CN116730848A - 一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法 - Google Patents
一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供一种1,3‑双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法，涉及有机化合物合成的技术领域。该制备方法包括：将包括氨丁三醇和丙二醛在内的原料进行缩合反应；对所述缩合反应的产物进行催化加氢，得到所述1,3‑双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。本申请通过选用合适的原料和工艺步骤，提高了产物的摩尔收率和纯度，且制备方法简单，大大降低了成本。进一步地，本申请的制备方法还可用于进行连续化、规模化生产，制备得到产物适合于在缓冲剂领域中的应用。
Description
技术领域
本申请涉及有机化合物合成技术领域，尤其涉及一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法。
背景技术
1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷(简称BIS-TRIS丙烷，或者BTP)是一种两性离子缓冲剂，具有很强的缓冲能力，因此常被作为生物缓冲剂，用在生化诊断试剂盒、DNA/RNA提取试剂盒或者PCR诊断试剂盒中。此外，1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷在药物化学和材料化学领域也有着广泛的应用前景，但其在制备工艺上还存在诸多问题，如收率低，纯度低等问题。
在1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法中，专利CN200810200543.2公开了使用三羟甲基氨基甲烷和1,3-二溴丙烷为原料的相关合成、纯化工序，其中产物收率最高为80％。专利CN202210106789公开了一种新的制备方法，但是在制备过程中会产生大量副产物，且需要对副产物进行相关处理，这就增加了制备成本。因此，需要找到一种新的合成制备方法来提高收率。
发明内容
本申请的目的在于提供一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法。通过使用常用原料以及温和的反应条件，使得最终制得的产物产率高，后处理简单，可进行连续化、规模化生产。
为实现以上目的，本申请的技术方案如下：
本申请提供的1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法，包括：
将包括氨丁三醇和丙二醛在内的原料进行缩合反应；
对所述缩合反应的产物进行催化加氢，得到所述1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
优选地，所述制备方法满足以下条件中的至少一个：
a.所述进行缩合反应的原料还包括有机溶剂；
b.所述缩合反应在惰性气体的氛围中进行；
c.所述氨丁三醇与所述丙二醛的摩尔比为2：(1-1.05)；
d.所述缩合反应的温度为70℃-90℃，时间为4h-6h。
进一步优选地，还满足以下条件中的至少一个：
e.所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种；
f.所述惰性气体包括氮气、氩气、氦气中的至少一种；
g.所述氨丁三醇在所述有机溶剂中的摩尔浓度为2mmol/mL-3mmol/mL。
优选地，所述加氢之前，包括：
对所述缩合反应的产物进行成分检测，若残余的所述氨丁三醇的质量占比小于0.3％时，将所述缩合反应的产物降至室温后，加入催化剂。
进一步优选地，所述催化剂包括铂碳催化剂、钯碳催化剂、钌碳催化剂、雷尼镍催化剂中的任意一种；
所述催化剂的质量为所述氨丁三醇质量的0.01倍-0.1倍。
进一步优选地，所述催化剂为含钯量5wt％-10wt％的钯碳催化剂。
优选地，所述制备方法还满足以下条件中的至少一个：
h.所述催化加氢的气压为1MPa-3MPa；
i.所述催化加氢的温度为40℃-60℃，时间为5h-8h。
优选地，所述缩合反应和所述催化加氢在同一反应釜中连续进行；
或者，将所述缩合反应的产物加入固定床反应器中进行所述催化加氢。
进一步优选地，所述固定床反应器中加入的所述缩合反应的产物流速为0.1mL/min-0.5mL/min。
优选地，所述催化加氢结束后还包括：
对所述催化加氢反应后的产物进行常压蒸馏、抽滤、烘干，得到所述1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
本申请的有益效果：
本申请提供的1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法，通过选用合适的原料和工艺步骤，提高了产物的收率和纯度，且方法简单，大大降低了制备成本，可用于进行连续化生产。经过提纯后的1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的纯度高，适合于在生物缓冲剂等领域中的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
图1为实施例1制备的1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷在DMSO-d6中的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
本申请提供一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法，包括：
S1、将包括氨丁三醇和丙二醛在内的原料进行缩合反应；
S2、对所述缩合反应的产物进行催化加氢，得到所述1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
需要说明的是，本申请的制备方法中使用了缩合反应和氢化反应来进行合成，具体的反应方程式如下：
在一种优选的实施方案中，S1中在进行缩合反应时，所需的原料中还包括有机溶剂。具体的，可以在氨丁三醇和丙二醛的混合物中加入有机溶剂。
进一步优选地，加入的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种，更优选为甲醇。
在一种优选的实施方案中，S1中在进行缩合反应时，是在含有惰性气体的氛围中进行。
进一步优选地，通入的惰性气体包括氮气、氩气、氦气中的至少一种。
进一步优选地，氨丁三醇在有机溶剂中的摩尔浓度为2mmol/mL-3mmol/mL，例如可以是1mmol/mL、1.1mmol/mL、1.25mmol/mL、1.4mmol/mL、1.5mmol/mL或者是1mmol/mL-1.5mmol/mL之间的任意值。
在一种优选的实施方案中，S1中的氨丁三醇与丙二醛的摩尔比为2：(1-1.05)，例如可以是2：1、2：1.01、2：1.02、2：1.03、2：1.04、2：1.05或者是2：(1-1.05)之间的任意值。
在一种优选的实施方案中，S1中的缩合反应的温度为70℃-90℃，例如可以是70℃、80℃、90℃或者70℃-90℃之间的任意值；时间为4h-6h，例如可以是4h、5h、6h或者是4h-5h之间的任意值。更优选地，在80℃反应5小时来进行缩合反应。
在一种优选的实施方案中，S2中在加氢之前，包括：对缩合反应的产物进行成分检测，若残余的氨丁三醇的质量占比小于0.3％时，将缩合反应的产物降至室温后，加入催化剂。
具体的，在进行缩合反应的末期，通过对产物中的残余原料占比进行检测，如果氨丁三醇在进行缩合反应之后的混合产物中的质量占比小于0.3％时，这就表明氨丁三醇几乎已经全部与丙二醛进行了缩合反应，此时就可将缩合反应的产物温度降低至室温，之后再加入催化剂，用于促进产物与氢气进行反应。
在一种更优选的实施方案中，催化加氢的催化剂包括铂碳催化剂、钯碳催化剂、钌碳催化剂、雷尼镍催化剂中的任意一种。其中，铂碳、钯碳、钌碳中的贵金属含量为5wt％-10wt％。
进一步优选地，所述催化剂选用含钯量5wt％-10wt％的钯碳催化剂。
进一步优选地，加入的催化剂的质量是S1中氨丁三醇质量的0.01倍-0.1倍，例如可以是0.01倍、0.03倍、0.05倍、0.07倍、0.08倍、0.09倍、0.1倍或者是0.01倍-0.1倍之间的任意值。
在一种优选的实施方案中，S2中催化加氢后的气压为1MPa-3MPa，更优选为2MPa。
在一种优选的实施方案中，S2中的催化加氢后的温度为40℃-60℃，例如可以是40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或者40℃-60℃之间的任意值；时间为5h-8h，例如可以是5h、6h、7h、8h或者是5h-8h之间的任意值。更优选地，在45℃反应6小时来进行氢化反应。
在一种优选的实施方案中，在进行所述缩合反应和进行所述催化加氢时，可以在同一反应釜中连续进行。例如，可以在一个不锈钢加氢釜中，在加入氨丁三醇、丙二醛和有机溶剂后，将加氢釜密封好，通入惰性气体来置换釜内的空气，再加热进行缩合反应，在反应结束冷却之后，在负压的条件下，将催化剂加入反应釜中，再通入氢气进行氢化反应。
需要说明的是，在同一各反应釜中连续进行缩合反应和催化加氢时，尤其是向反应釜中加入催化剂时，可将催化剂与一定量的有机溶剂混合之后，再加入反应釜中。
在一种优选的实施方案中，缩合反应可以在反应釜中进行之后，而催化加氢在固定床反应器中进行。具体的，可以先向固定床反应器内填充催化剂，然后再将在反应釜中制得的缩合反应的产物加入到固定床反应器中，设定好催化加氢所需的温度、原料产物的流速以及通入氢气的压强，这样就能实现连续化生产，并不断地收集固定床反应器中进行氢化反应之后的产物。
进一步优选地，所述固定床反应器中加入的所述缩合反应的产物流速为0.1mL/min-0.5mL/min，例如可以是0.1mL/min、0.2mL/min、0.3mL/min、0.4mL/min、0.5mL/min或者是0.1mL/min-0.5mL/min之间的任意值，更优选为0.4mL/min。
在一种优选的实施方案中，S2中催化加氢结束后还包括：对所述催化加氢反应后的产物进行常压蒸馏、抽滤、烘干，得到所述1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
其中，在将催化加氢产物中的催化剂回收之后，对剩余的液体产物进行常压蒸馏，待液体产物中的2/3有机溶剂蒸发之后，停止进行蒸馏，再将剩余的产物降温至0℃-5℃，有固体产物析出。对降温后的剩余产物进行抽滤、干燥，即可得到1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
下面将结合具体实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法，具体包括：
(1)在1L的不锈钢加氢釜内加入121g的氨丁三醇(分子量121，1.0mol)，400mL的甲醇，36.7g的丙二醛(分子量72，0.51mol)，将加氢釜封好后，通入氮气置换，之后加热至80℃进行缩合反应5小时；
(2)取样检测确认步骤(1)缩合反应后的产物中残留的氨丁三醇的质量占比小于0.3％后，将加氢釜降至室温，再将5g含钯量为5％的钯碳催化剂加入50mL的甲醇中，在负压下抽入加氢釜内，通入氢气置换出其中的氮气，至釜内的气压达到2.0MPa，加热加氢釜至45℃，进行氢化反应6小时；
(3)在步骤(2)的氢化反应完毕后，将加氢釜降至室温，释放氢气，并将产物中的催化剂过滤掉，对剩余的液体进行常压蒸馏，待蒸出2/3甲醇时停止常压蒸馏，将剩余的蒸馏产物降温至0-5℃之间，抽滤，烘干，得到1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷固体产物。
图1中给出了制备得到的固体产物在DMSO-d6中的核磁共振氢谱图(1H-HMR，400MHz)，从图中可以看到有4个很明显的吸收峰，其中在δ4.25ppm处对应的吸收峰是羟基-OH上的氢；δ3.25ppm处对应的吸收峰是与羟基相连的亚甲基-CH2-上的氢；δ2.6ppm处对应的吸收峰是与氮相连的亚甲基-CH2-上的氢；δ1.4ppm处对应的吸收峰是位于最中间的、且与左右两个亚甲基相连接的亚甲基-CH2-上的氢；这四种氢原子的个数比依次为6：12：4：2，与这四个吸收峰强度的比值基本接近。
实施例2
同实施例1，所不同的是步骤(2)中的催化剂替换为含钯量为10％的钯碳催化剂。
实施例3
同实施例1，所不同的是步骤(2)中的催化剂替换为含铂量为5％的铂碳催化剂。
实施例4
同实施例1，所不同的是步骤(2)中的催化剂替换为含铂量为10％的铂碳催化剂。
实施例5
同实施例1，所不同的是步骤(2)中的催化剂替换为含钌量为5％的钌碳催化剂。
实施例6
同实施例1，所不同的是步骤(2)中的催化剂替换为含钌量为10％的钌碳催化剂。
实施例7
同实施例1，所不同的是步骤(2)中的催化剂替换为雷尼镍催化剂。
实施例8
同实施例1，所不同的是步骤(1)和步骤(2)中的甲醇替换为乙醇。
实施例9
同实施例3，所不同的是步骤(1)和步骤(2)中的甲醇替换为乙醇。
实施例10
同实施例5，所不同的是步骤(1)和步骤(2)中的甲醇替换为乙醇。
实施例11
同实施例7，所不同的是步骤(1)和步骤(2)中的甲醇替换为乙醇。
实施例12
本实施例提供一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法，具体包括：
(1)在1L的不锈钢加氢釜内加入121g的氨丁三醇，400mL的甲醇，36.7g的丙二醛，将加氢釜封好后，通入氮气置换，之后加热至80℃进行缩合反应5小时；
(2)取样检测确认步骤(1)缩合反应后的产物中残留的氨丁三醇的质量占比小于0.3％后，将加氢釜降至室温，同时向固定床反应器内填充5g的固定床钯碳催化剂(该催化剂是迅凯化学，型号为PMCAT-110的固定床催化剂)。设定固定床反应器温度45℃，缩合反应的液体产物流速为0.3mL/min，用背压阀调节通入氢气的背压2.0MPa，之后收集液体产物；
(3)对步骤(2)收集的液体产物进行常压蒸馏，待蒸出2/3的甲醇溶剂时，停止进行常压蒸馏，将剩余产物降温至0-5℃之间，抽滤，烘干，得到1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷固体产物。
对比例1
本对比例中使用专利CN101376635A中公开的制备方法，制备得到1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
按照该专利中的实施例4进行实验，反应原理如下：
在1500mL乙醇溶液中加入摩尔比为6：1的氨丁三醇和1,3-二溴丙烷，回流条件下反应12小时，深冷结晶2小时，抽滤，继续补加HBr酸化，结晶，得到1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的氢溴酸盐，抽滤，产物氢溴酸盐加乙醇，用NaOH碱化，再结晶，干燥，得到1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷粗品，将粗品再用乙醇结晶，得到纯品，产率79％，纯度96％。
对比可以发现，该对比例所用原料氨丁三醇的量远大于本申请制备方法中氨丁三醇所需的量。
对比例2
使用专利CN114591187A中公开的制备方法，制备得到1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
其中，该专利实施例1的反应原理如下：
化合物2需自制，且化合物2与氨丁三醇的摩尔比需达到1：3，粗品产物收率为68％，比本申请制备方法中所用氨丁三醇的摩尔比高，且比本申请制备得到的产物收率低。
而该专利实施例7的反应原理如下：
显然，在该反应的第二步反应过程中不可避免地会生成产物亚硫酸盐，因此粗品收率只有51％，远低于本申请实施例1。
对上述实施例1-12以及对比例1-2中不同条件下制备得到的1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷产物进行产物摩尔收率和纯度的测试统计，其结果如表1所示。
表1
通过表1，可以分析得到：在实施例1-12中以甲醇作为有机溶剂最终得到的产物摩尔收率都比在乙醇中制备得到的产物摩尔收率要更高。这是因为在进行常压蒸馏之后，在剩余的1/3溶剂中析出时，1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷产物在甲醇中的溶解度要比在乙醇中的差，因此，在相同条件下，使用甲醇作为有机溶剂制备得到的产物摩尔收率略高于使用乙醇作为有机溶剂制备得到的产物摩尔收率，但是这并不影响产物进行提纯后的纯度。对于催化剂的影响，最佳的是使用钯碳催化剂，其次是雷尼镍催化剂、钌碳催化剂、铂碳催化剂。因含钯量5％的钯碳催化剂和10％钯碳催化剂的收率接近，出于成本考虑，在进行大批量生产制备的过程中，使用含钯量5％的钯碳催化剂更合理。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本申请的范围之内并且形成不同的实施例。例如，上述所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本申请的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
Claims (10)
1.一种1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷的制备方法，其特征在于，包括：
将包括氨丁三醇和丙二醛在内的原料进行缩合反应；
对所述缩合反应的产物进行催化加氢，得到所述1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，满足以下条件中的至少一个：
a.所述进行缩合反应的原料还包括有机溶剂；
b.所述缩合反应在惰性气体的氛围中进行；
c.所述氨丁三醇与所述丙二醛的摩尔比为2：(1-1.05)；
d.所述缩合反应的温度为70℃-90℃，时间为4h-6h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还满足以下条件中的至少一个：
e.所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；
f.所述惰性气体包括氮气、氩气、氦气中的至少一种；
g.所述氨丁三醇在所述有机溶剂中的摩尔浓度为2mmol/mL-3mmol/mL。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢之前，包括：
对所述缩合反应的产物进行成分检测，若残余的所述氨丁三醇的质量占比小于0.3％时，将所述缩合反应的产物降至室温后，加入催化剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括铂碳催化剂、钯碳催化剂、钌碳催化剂、雷尼镍催化剂中的任意一种；
所述催化剂的质量为所述氨丁三醇质量的0.01倍-0.1倍。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为含钯量5wt％-10wt％的钯碳催化剂。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，满足以下条件中的至少一个：
h.所述催化加氢的气压为1MPa-3MPa；
i.所述催化加氢的温度为40℃-60℃，时间为5h-8h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应和所述催化加氢在同一反应釜中连续进行；
或者，将所述缩合反应的产物加入固定床反应器中进行所述催化加氢。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述固定床反应器中加入的所述缩合反应的产物流速为0.1mL/min-0.5mL/min。
10.如权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述催化加氢结束后还包括：
对所述催化加氢反应后的产物进行常压蒸馏、抽滤、烘干，得到所述1,3-双[(三羟甲基)甲基氨基]丙烷。
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