CN116724237A - 血液样本的炎症指标参数的测量方法和测量装置 - Google Patents

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Abstract

一种血液样本的炎症指标参数的测量方法，包括：从所述血液样本测量红细胞沉降率(ESR)；从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。

Description

血液样本的炎症指标参数的测量方法和测量装置
技术领域
本发明涉及血液样本的炎症指标参数的测量方法和测量装置。本申请要求于2021年1月26日提交的日本专利申请2021-010423的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
红细胞沉降率(在下文中也被称为ESR)是非特异性炎症标记物，其也被称为红细胞沉降或血液沉降。尽管基于简单的测试，但它经常反映炎症、组织分解和血浆蛋白异常等，并且由于其对初步诊断和慢性疾病的随访非常有用，因此长期以来被广泛地用于炎症疾病的筛查。通过测量在添加了抗凝剂的血液中红细胞沉降的速度(每小时的值)作为血浆层的长度来测量ESR值。
ESR的测量结果受血浆蛋白成分(诸如球蛋白和纤维蛋白原等)、红细胞形态和体积、以及红细胞膜的带电状态的影响。血液中的红细胞膜的表面主要被唾液酸带负电，并且被带正电的电解质包围以形成双电层。伴随着红细胞的移动的带电状态的指标被称为ζ电位，并且通常通过ζ电位的排斥来抑制红细胞凝集。这里，在带正电的γ球蛋白或纤维蛋白原在血浆中增加并结合到带负电的红细胞膜的表面时，由于ζ电位引起的红细胞之间的排斥减少，这导致了ESR的增加。另一方面，在带负电的白蛋白在血浆中增加时，红细胞聚集受到抑制，这导致了ESR的减少。
另外，存在C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)作为与ESR不同的非特异性炎症标记物，并且血浆CRP水平的测量已在临床上用于感染性疾病的诊断和管理以及一系列非感染性炎症疾病的监测。由于该CRP与ESR相比反应更快并且消失得更快，因此CRP是在急性炎症的情况下用于确定炎症的强度和长度的最灵敏指标，并且现在在急性炎症的诊断中是ESR的替代物。另一方面，即使在炎症症状减轻并且CRP浓度降低之后，由于残余纤维蛋白原的影响，ESR也会长时间升高。这是因为在急性炎症性疾病期间，蛋白质合成的调节导致了纤维蛋白原的增加和白蛋白的减少，并且这些趋势即使在CRP正常化后也持续。因此，ESR可用于急性炎症的随访。此外，在诸如类风湿炎症等的慢性炎症疾病中，即使诸如CRP等的急性期蛋白的产生量低并且通常在参考范围内，ESR也明显升高。因此，ESR用作用于监测类风湿炎症等的活动的指标，并且用于确定其缓解等。因而，ESR和CRP具有以下共同点：它们是非特异性炎症标记物，但具有不同的临床应用价值，并且因此在诸如急性期和慢性期等的不同情形下，仅作为炎症标记物发挥各自的作用。因此，目前这些不能一起用于确定炎症指标或者与炎症相关联的病理改变的风险因素的存在与否。
在用于测量ESR或CRP的血液测试中，自动血液学分析器通常用于同时测量各种血液学参数。自动血液学分析器被配置成使得能够仅通过抽吸一次血液来获得外周血中的红细胞、白血细胞和血小板的数量以及红细胞压积值和血红蛋白浓度测量值。现代仪器不仅能够测量血细胞计数、红细胞压积值、血红蛋白浓度、MCV(平均红细胞体积)、MCH(平均红细胞血红蛋白量)和MCHC(平均红细胞血红蛋白浓度)，而且能够将白细胞分类为五个类别。另外，开发了能够测量红细胞和血小板的大小(以及甚至幼红细胞的大小)的仪器，并且因为其高速、高准确度和精密特性而在临床实践中成为必不可少的设备。
此外，还将用于使用基于测光流变学的透射光强度-时间曲线(syllectogram)来估计ESR的凝集测量功能、以及用于对血细胞数量进行计数的血细胞测量功能集成到单个仪器中(例如参见专利文献1)。
引文列表
专利文献
专利文献1：国际公布WO 2005/022125
发明内容
发明要解决的问题
专利文献1中所描述的技术使得能够在ESR测量装置和具有细胞计数器功能的测量配件之间共享用于使血液样本循环的流动路径，从而许可装置对相同血液样本顺次进行它们各自的测量。然而，专利文献1中所描述的技术模拟了独立参考各个装置的测量结果。因此，该技术的效果局限于装置的小型化。该技术仅起到使装置更小的作用，并且没有假设来自各个装置的测量结果一起用于确定各种炎症疾病的病理过程的进展程度。
因此，本发明的目的是提供能够基于从血液样本获得的炎症标记物的测量结果来确定各种炎症疾病的病理过程的进展程度的手段。
用于解决问题的方案
根据本发明的一个方面，提供了一种血液样本的炎症指标参数的测量方法。所述测量方法包括：从所述血液样本测量红细胞沉降率(ESR)；从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的上述方面的用于测量炎症指标参数的装置。所述装置用于测量血液样本的炎症指标参数，其包含：红细胞沉降率(ESR)测量部，用于从所述血液样本测量ESR；炎症标记物测量部，用于从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及炎症指标参数测量部，用于基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。
此外，根据本发明的又一方面，提供了一种程序和记录有该程序的计算机可读记录介质，所述程序用于在计算机上执行根据本发明的一个方面的用于测量炎症指标参数的上述方法的各个步骤。
附图说明
图1是示意性示出炎症指标参数测量装置的框图。
图2是示出示例性透射光强度-时间曲线的图。
图3是示出作为炎症指标参数测量装置的组件的控制单元的配置的框图。
图4是示出炎症指标参数的测量方法的步骤的流程图。
图5是对根据来自冠状病毒疾病2019(COVID-19)的患者的ESR和CRP测量数据所计算出的CRP/ESR值进行绘图的曲线图。
图6是对根据来自与图5所示相同的人群的患者的ESR和NLR测量数据所计算出的ESR/NLR值进行绘图的曲线图。
具体实施方式
在下文中，将参考附图详细描述本发明的实施例。
本发明的一个方面是一种血液样本的炎症指标参数的测量方法，包括：从所述血液样本测量红细胞沉降率即ESR；从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。另外，本发明的另一方面是一种血液样本的炎症指标参数的测量装置，包括：红细胞沉降率测量部即ESR测量部，用于从所述血液样本测量ESR；炎症标记物测量部，用于从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及炎症指标参数测量部，用于基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。这里，本文的“炎症指标参数”是指作为各种炎症疾病中的炎症状态的指标的参数。然后，通过本方面的用于测量炎症指标参数的方法和装置所测量的炎症指标参数可以用作各种炎症疾病的用于确定病理过程的进展程度的炎症状态的指标(诸如严重度的预测、缓解后的治疗终止的可能性的确定、以及预后管理等)。
因而，根据本发明，可以提供可用于基于血液样本的测量结果来确定各种炎症疾病的病理过程的进展程度的炎症指标参数。
在下文中，将参考附图具体描述根据本方面的用于执行炎症指标参数的测量方法的优选实施例。本发明的技术范围应当基于权利要求书中的描述来确定，并且不限于以下具体实施例。
图1是示意性示出炎症指标参数测量装置的框图。
本方面的炎症指标参数的测量方法基本上包括从血液样本测量红细胞沉降率(ESR)以及从血液样本测量与ESR不同的炎症标记物。这里，“与ESR不同的炎症标记物”可以是从由C-反应蛋白(CRP)、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、降钙素原(PCT)、D-二聚体(D-dimer，DD)、纤维蛋白原(Fib)、中性粒细胞计数(Neu)、淋巴细胞计数(Ly)和平均血小板体积(MPV)组成的组中选择的一个或两个或多于两个。在该实施例中，采用“C-反应蛋白(CRP)”作为与ESR不同的炎症标记物。
炎症指标参数测量装置10包括血液采样单元100、血细胞计数测量单元110、透射光强度-时间曲线测量单元120、CRP反应单元130、血液排出单元140、操作输入单元150、数据输出单元160、电源单元170和控制单元180。控制单元180连接到血液采样单元100、血细胞计数测量单元110、透射光强度-时间曲线测量单元120、CRP反应单元130、血液排出单元140、操作输入单元150、数据输出单元160和电源单元170中的每一个，并且对它们进行控制。透射光强度-时间曲线测量单元120和控制单元180构成ESR测量部，并且C-反应蛋白反应单元130和控制单元180构成作为炎症标记物测量部的CRP测量部。
血液采样单元100通过医疗保健工作者等从设置在炎症指标参数测量装置的入口(未示出)中的采血管获取血液样本，然后将所获得的血液样本分配到血细胞计数测量单元110、透射光强度-时间曲线测量单元120和CRP反应单元130。血液采样单元100包括分发部、配管、抽吸泵、电磁阀和喷嘴等，并且不特别限于具体配置。配管的一端可以设置有供给端口，该供给端口用于通过喷嘴供给用于稀释血液样本的稀释溶液。
预先从患者采集血液样本，并且将该血液样本容纳在采血管中。可以将诸如EDTA(乙二胺四乙酸)等的抗凝剂添加到采血管中。
血细胞计数测量单元110例如可以包括用于测量白血细胞计数等的第一测量单元和用于测量红血细胞计数等的第二测量单元。第一测量单元和第二测量单元分别具有腔室和检测单元。腔室保持通过喷嘴输注的血液样本。检测单元对血液样本中的血细胞进行计数。
首先将血液样本注入到第一测量单元的腔室中，用稀释剂稀释200倍，并用溶血剂进行溶血，然后经过检测单元以测量白血细胞计数等。此外，将血液样本注入到第二测量单元的腔室中，用稀释剂稀释40000倍，并且通过检测单元测量红血细胞计数等。各个腔室连接至血液排出单元140，使得使用过的血液样本能够排出至血液排出单元140。
血细胞计数测量单元110的测量项目的示例包括但不限于白血细胞计数(WBC)、红血细胞计数(RBC)、血红蛋白浓度(HGB)、红细胞压积值(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、淋巴细胞百分比(LY％)、单核细胞百分比(MO％)、粒细胞百分比(GR％)、中性粒细胞百分比(NE％)、嗜酸性粒细胞百分比(EO％)、嗜碱性粒细胞百分比(BA％)、未成熟粒细胞百分比(IG％)、中性粒细胞计数(NE)、淋巴细胞计数(LY)、单核细胞计数(MO)、嗜酸性粒细胞计数(EO)、嗜碱性粒细胞计数(BA)、未成熟粒细胞计数(IG)和粒细胞计数(GR)。在这些测量项目中，例如通过电阻法测量血细胞计数和血细胞大小。基于比色法的测量原理来测量HGB。通过累积脉冲高度法(通过RBC直方图计算)从血细胞脉冲测量HCT。由于已知用于这些血细胞计数测量的所有技术，因此将省略其说明。血细胞计数测量的数据被发送到控制单元180。
透射光强度-时间曲线测量单元120例如可以包括腔室、透明管、透射光检测单元、配管和抽吸泵等。透射光强度-时间曲线测量单元120测量血液样本的透射光强度-时间曲线。透射光强度-时间曲线是示出通过对流动通过透明管的血液样本施加剪切应力而引起的血液样本的流动停止前后的透射光强度转变的曲线图。可以将透射光强度-时间曲线测量单元120与血细胞计数测量单元110集成在单个测量装置中，或可以将这些单元设置在不同测量装置中。具有这些集成单元的市售装置例如是全自动血细胞计数/红细胞沉降率测量装置MEK-1305Celltacα+(由日本光电工业株式会社制造)。
腔室容纳通过喷嘴输注的血液样本。透明管例如是透明玻璃管，并且该透明玻璃管的下端与腔室连通。通过抽吸泵将腔室中的血液样本抽吸到透明管中，使得能够对血液样本施加恒定的剪切应力。通过对血液样本施加剪切应力，血液样本以恒定流速流动通过透明管。之后，通过停止抽吸泵或者切换或关闭安装在透射光检测单元和抽吸泵之间的电磁阀，来停止血液样本的流动。
透射光检测单元包括光源和光电检测器。光源利用光照射透明管中的血液样本。光电检测器对照射到血液样本的照射光中的透射通过血液样本的透射光的强度(在下文中也被称为“透射光强度”)进行检测。光源例如可以由近红外发生器构成。光电检测器可以由光电二极管构成。透射光检测单元检测在流动通过透明管的血液样本的流动停止前后的透射光强度，并且将检测结果发送到控制单元180。换句话说，透射光检测单元测量透射光强度-时间曲线，并将其发送到控制单元180。通过加热器等加热稍后描述的透射光强度-时间曲线测量单元120和CRP反应单元130，并且以使测量时的血液样本的温度保持恒定的方式调整该透射光强度-时间曲线测量单元120和CRP反应单元130。
图2是示出透射光强度-时间曲线的示例的图。透射光强度-时间曲线的横坐标表示时间，并且纵坐标表示透射光强度。在图2所示的透射光强度-时间曲线的示例中，用作透射光检测单元的光电检测器的光电二极管的输出电压被示为透射光强度。在透射光强度-时间曲线中，在流动通过透明管的血液样本的流动停止的时间t0，透射光强度具有最小值Vmin。这是因为在流动停止的瞬间几乎不发生红细胞的聚集，这使得照射光被均匀分散在透明管中的红细胞反射和吸收，并且透射光强度变小。在透射光强度在时间t0具有最小值Vmin之后，该强度增加。这在流动停止以使红细胞开始聚集并使得照射光能够通过由于聚集而增加的红细胞之间的间隙时发生。这里，发生红细胞的聚集是因为带负电的红细胞之间的排斥被血液中因炎症而增加的带正电的蛋白质(诸如纤维蛋白原等)阻碍。
在本实施例中，基于如上所述获得的透射光强度-时间曲线来计算与红细胞聚集有关的参数(在下文中也被称为“聚集参数”)。聚集参数的示例包括与红细胞聚集相关联的各种参数。为了计算聚集参数，设置从时间t0起在给定时间段之后的时间tA。可以将预定时间设置为如下的任意时间，其中在该任意时间处，透射光强度的增加速度减少到一定程度并且在透射光强度-时间曲线中饱和。然后，将时间tA处的透射光强度设置为在聚集参数的计算中的聚集参数的最大值Vmax。在本实施例中，采用基于透射光强度-时间曲线如下计算出的参数AI作为聚集参数。在透射光强度-时间曲线中，参数AI被计算为区域B的面积与区域S的面积的比(B/S)，其中该区域S是如下矩形，该矩形具有由时间间隔tA-0定义的一边以及由透射光强度的最大值Vmax和最小值Vmin之间的差AMP定义的另一边，并且该区域B是区域S的在透射光强度-时间曲线的曲线下方的部分。区域S在图2中被示为阴影区。换句话说，在透射光强度-时间曲线中，在区域A是区域S的在透射光强度-时间曲线的曲线上方的部分时，参数AI被计算为区域B的面积与区域A的面积和区域B的面积之和的比(即，B/(A+B))。注意，作为聚集参数，除了参数AI之外，还可以采用区域B的面积、区域A的面积、AMP和时间t1/2中的任一个。另一方面，时间t1/2是透射光强度从时间t0处的透射光强度的最小值Vmin增加了AMP/2的时间。
CRP反应单元130例如可以包括腔室、试剂保持单元、透射光检测单元、配管和抽吸泵等。CRP反应单元130测量血液样本中的CRP的量(浓度)。在本实施例中，CRP反应单元130通过胶乳凝集免疫比浊法来测量血液样本中的CRP的量(浓度)。可以将CRP反应单元130与血细胞计数测量单元110和/或透射光强度-时间曲线测量单元120集成在单个测量装置中，或可以将这些单元设置在不同测量装置中。CRP反应单元130与血细胞计数测量单元110和透射光强度-时间曲线测量单元120分开安装的市售装置例如是临床化学分析器CHM-4100Celltac Chemi(由日本光电工业株式会社制造)。
试剂保持单元保持用于测量CRP的试剂。该试剂包含与CRP特异性结合的抗体(抗CRP抗体)。在本实施例中，该试剂是胶乳粒子与该抗体敏化(结合)的抗CRP抗体敏化胶乳(在下文中也被称为“敏化胶乳”)。腔室容纳通过喷嘴注入的血液样本以及通过喷嘴从试剂保持器注入的试剂。
透射光检测单元可以具有与针对上述透射光强度-时间曲线测量单元120所描述的配置类似的配置。在CRP测量时，胶乳试剂中的敏化胶乳和血液样本中的CRP抗原通过抗原-抗体反应而结合并聚集。该聚集随着时间而增加。在本实施例中，从聚集开始直到经过了三分钟为止，从构成透射光检测单元的光源朝向聚集物发射近红外线，并且将光电二极管所检测到的透射光强度(吸光度)的变化作为光电二极管的输出电压发送到控制单元180。这里，免疫比浊法所产生的抗原-抗体反应聚集物非常小，这使得难以在抗原量小的低浓度区域中以光学方式检测聚集的程度。关于这一点，在使用抗体与μm量级的相对大的胶乳粒子敏化(结合)的敏化胶乳的胶乳凝集免疫比浊法中，抗原-抗体反应以胶乳凝集的形式出现。因此，即使在低浓度范围中抗原的量小时，也可以测量抗原作为大聚集，并且具有能够以光学方式捕获聚集物的甚至轻微变化的优点。
血液排出单元140可以包括抽吸泵、排水箱和配管等。如上所述，抽吸泵还用作透射光强度-时间曲线测量单元120的组件。该抽吸泵从血细胞计数测量单元110、透射光强度-时间曲线测量单元120和CRP反应单元抽吸使用过的血液样本。排水箱储存抽吸泵所抽吸的使用过的血液样本。
操作输入单元150例如是触摸面板，并且接收医疗保健工作者等所输入的指示和数据。医疗保健工作者等的指示包括用于测量ESR和CRP的指示以及用于测量血细胞计数的指示。输入数据包括用于计算ESR的函数。如稍后将描述的，用于计算ESR的函数是用于基于凝集参数和与红细胞的密度相关的参数来计算ESR的非线性函数。红细胞的密度的参数例如可以是HCT、RBC、HGB和透射通过血液样本的透射光强度其中至少之一。
电源单元170供给血液采样单元100、血细胞计数测量单元110、透射光强度-时间曲线测量单元120、CRP反应单元130、血液排出单元140、操作输入单元150、数据输出单元160和控制单元180所需的电力。
控制单元180控制血液采样单元100、血细胞计数测量单元110、透射光强度-时间曲线测量单元120、CRP反应单元130、血液排出单元140、操作输入单元150、数据输出单元160和电源单元170，并且从这些单元中的各个单元接收所需的数据。
图3是示出作为炎症指标参数测量装置的组件的控制单元的配置的框图。如图3所示，控制单元180包括CPU(中央处理单元)181、一个或多于一个RAM(随机存取存储器)182、一个或多于一个ROM(只读存储器)183、以及一个或多于一个HDD(硬盘驱动器)184，这些组件通过总线185可通信地彼此连接。
CPU 181是根据程序对控制单元180的各个组件进行控制并进行各种操作的一个或多于一个处理器。CPU 181执行HDD 184中所存储的炎症指标参数测量程序P以测量ESR和作为与ESR不同的另一炎症标记物的CRP。具体地，CPU 181基于从如图2所示的透射光强度-时间曲线获得的凝集参数和与红细胞的密度相关的参数(例如HCT)来计算ESR。以这种方式计算ESR使得能够快速获得与通过作为参考方法的Westergren方法所测量的值具有小偏差的ESR的测量值。关于这样的用于测量ESR的方法的细节，可以适当参考日本特开2018-124264，其通过引用并入本文。
随后，CPU 181基于ESR的测量值和CRP(炎症标记物)的测量值来计算炎症指标参数。在该实施例中，炎症指标参数是CRP与ESR的比率(CRP/ESR)。如稍后将描述的，以这种方式计算出的炎症指标参数(CRP/ESR)可以用于确定各种炎症疾病的病理过程的进展程度。
RAM 182是易失性存储装置，并且暂时存储炎症指标参数测量程序P、测量数据、以及稍后将描述的用于计算ESR的函数和用于计算CRP的函数。
ROM 183是非易失性存储装置，并且存储包括在执行炎症指标参数测量程序P时使用的各种设置数据的各种数据。
HDD 184存储各种程序(其包括操作系统和炎症指标参数测量程序P)和各种数据(其包括测量数据、用于计算ESR的函数、用于计算CRP的函数和患者的基本信息)。该患者的基本信息包括患者的ID、姓名和年龄。将打印有患者的ID的标签附在采血管上，以使得采血管和测量数据能够由患者的ID来管理。
数据输出单元160输出血细胞计数和包括ESR和CRP的测量数据、各种设置菜单、各种操作菜单和消息。这里，输出例如包括作为数据信号的输出、打印有数据的纸张的输出、以及显示器的显示画面上的视图。数据输出单元160包括数据发送/接收连接器、打印机和显示器。
在该实施例中，响应于来自医疗保健工作者等的指示，数据输出单元160可以一起显示血细胞计数的测量结果、ESR和CRP的测量结果、以及炎症指标参数(ESR/CRP)的测量结果。
图4是示出炎症指标参数的测量方法的步骤的流程图。该流程图可以由控制单元180根据炎症指标参数测量程序P来执行。
控制单元180通过血液采样单元100从采血管获取血液样本，并且将这些样本供给到血细胞计数测量单元110、透射光强度-时间曲线测量单元120和CRP反应单元130(S101)。该步骤基于由医疗保健工作者等输入到操作输入单元150的指示而开始。在下文中，为了简单起见，医疗保健工作者等给出的指示将被描述为作为炎症指标参数的ESR/CRP的测量值。可以基于以下项来计算ESR的测量值：聚集参数；与红细胞的密度相关的参数；以及MCV、MCH、MCHC和HGB的测量值其中至少之一。因此，即使仅针对ESR/CRP的测量值提供医疗保健工作者等的测量指示，也应并行地测量全血细胞计数(CBC)。
控制单元180通过血细胞计数测量单元110来测量CBC，并且还通过透射光强度-时间曲线测量单元120来测量透射光强度-时间曲线以计算凝集参数(S102)。接下来，控制单元180通过HCT来校正在步骤S102中计算出的聚集参数(S103)。随后，控制单元180通过平均红细胞体积进一步校正在步骤S103中校正后的凝集参数(S104)。然后，控制单元180基于在步骤S104中校正后的聚集参数来计算ESR(S105)。步骤S103至S105的过程等同于基于凝集参数、与红细胞的密度相关的参数和所测量的平均红细胞体积来计算ESR的过程。换句话说，这等同于通过将聚集参数、与红细胞的密度相关的参数和平均红细胞体积代入用于计算ESR的函数的变量来计算ESR的过程。因此，可以大致同时进行步骤S103至S105的过程。
另一方面，在步骤S103至S105中，控制单元180与ESR的计算并行地计算CRP。CRP反应单元130使血液样本与试剂(敏化胶乳)反应，以接收与吸光度(透射光强度)的变化有关的数据(步骤S106)。随后，控制单元180参考用于计算CRP的函数，基于所接收的与吸光度的变化有关的数据来计算CRP(S107)。
然后，控制单元180采用在步骤S105中计算出的ESR值和在步骤S107中计算出的CRP值来计算比率(ESR/CRP)作为炎症指标参数。
在该实施例中所测量的比率(CRP/ESR)可以用作炎症指标参数。即，这可以用于确定各种炎症疾病的病理过程的进展程度(各种炎症疾病的严重度的预测、缓解后的治疗终止的可能性的确定、预后管理等)。在下文中，将参考附图来描述这一点。
图5是对根据与冠状病毒疾病2019(COVID-19)有关的两个论文(Tan C,Huang Y,Shi F,et al.,J.Med.Virol.,2020；17.；https://doi.org/10.1002/jmv.25871以及ChuanQin,Luoqi Zhou,Ziwei Hu,Shuoqi Zhang,Sheng Yang,Yu Tao MD,Cuihong Xie,Ke Ma,Ke Shang,Wei Wang,and Dai-Shi Tian,Clinical Infectious Diseases,2020；71(15):762-8)中发表的与冠状病毒疾病2019(COVID-19)的患者的ESR和CRP测量数据所计算出的CRP/ESR值进行绘图的曲线图。在创建图5所示的曲线图时，根据病理过程的进展将患者的CRP/ESR值分类为在就诊、进展、症状高峰、恢复和缓解时获得的CRP/ESR值，并且分成以轻度症状恢复的患者组(轻症组)的CRP/ESR值、以及在症状变严重后恢复或在未恢复的情况下死亡的患者组(重症组)的CRP/ESR值，然后对各个组的算术平均值进行绘图。注意，健康被检体的数据是从印刷书籍(Barbara Bain Imelda Bates Mike Laffan,Dacie andLewis Practical Haematology,12th Edition,ELSEVIER,26th Sep.2016)中收集的。这里，在健康被检体中，CRP值几乎等于零，并且此外，即使在缓解时，CRP值也几乎为零。因此，在图5所示的曲线图中，在轻症组和重症组这两者中，健康被检体的绘图和在缓解时的绘图几乎为零。
观察图5的曲线图中的“就诊”时的数据，在轻症组中CRP/ESR比率(平均值)约为50，但在重症组中CRP/ESR比率约为该值的1.5倍即75。这里，可以通过利用根据本发明的一个方面的炎症指标参数的测量方法测量CRP/ESR的值作为炎症指标参数，来预测新就诊的患者的炎症的严重度。例如，为了安全起见将重症化风险的下临界值设置为30，并且在“就诊”时测量的CRP/ESR值为30或更小的情况下，可以确定为患者不太可能变得严重。以这种方式，如果可以通过简单方法来识别看起来重症化风险不高的患者，则不会实现过度花费有价值的医疗资源，从而使得能够高效地使用医疗资源。另一方面，如果将重症化风险的上临界值设置为75，并且在“就诊”时测量的CRP/ESR值为75或更大，则可以确定为患者可能变严重。以这种方式，如果可以通过简单方法来识别被认为重症化风险高的患者，则可以避免因忽略重症化风险而导致的在症状的突然改变的情况下过晚开始治疗等的危险。
观察图5的曲线图中的“进展”时的数据，在轻症组中CRP/ESR比率(平均值)从就诊时的约50减少至约17，而在重症组中CRP/ESR比率从约75增加至约81。此外，在轻症组和重症组之间的比较中，重症组示出近5倍的值。这里，可以通过利用根据本发明的一个方面的炎症指标参数的测量方法测量CRP/ESR的值作为患者的炎症指标参数，来预测患者的炎症的严重度。例如，如果为了安全起见将重症化风险的下临界值设置为10，并且在“进展”时测量的CRP/ESR值为10或更小，则可以确定为患者不太可能变得严重。另一方面，如果将重症化风险的上临界值设置为80，并且在“进展”时测量的CRP/ESR值为80或更大，则可以确定为患者可能变得严重。从另一观点来看，计算在“就诊”时测量的CRP/ESR值与在“进展”时测量的CRP/ESR值的比率(进展/就诊)，然后如果该值小于1，则可以确定为患者不太可能变得严重，并且如果该值为1或更大，则可以确定为患者可能变得严重。
这里，在上述实施例中，采用“C-反应蛋白(CRP)”作为与ESR不同的炎症标记物。然而，如上所述，可以代替“C-反应蛋白(CRP)”，使用从由中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、降钙素原(PCT)、D-二聚体(DD)、纤维蛋白原(Fib)、中性粒细胞计数(Neu)、淋巴细胞计数(Ly)和MPV等组成的组中选择的一个或两个或多于两个来作为与ESR不同的炎症标记物。显然，可以使用除这些炎症标记物之外的炎症标记物。
在下文中，作为本发明的另一实施例，将描述采用“中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)”代替CRP作为“与ESR不同的炎症标记物”的情况。“中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)”的值可以由控制单元180基于血细胞计数器所测量的中性粒细胞计数(Neu)和淋巴细胞计数(Ly)的值来计算。
图6是对根据与图5所示相同的人群的患者的ESR和NLR测量数据而计算出的ESR/NLR值进行绘图的曲线图。在创建图5所示的曲线图时，根据病理过程的进展将患者的CRP/ESR值分类为在就诊、进展、症状高峰、恢复和缓解时获得的CRP/ESR值，并且将分成以轻度症状恢复的患者组(轻症组)的CRP/ESR值、以及在症状变严重后恢复或在未恢复的情况下死亡的患者组(重症组)的CRP/ESR值，然后对各个组的算术平均值进行绘图。
观察图6的曲线图中的“就诊”和“进展”时的数据，在轻症组中ESR/NLR比率(平均值)从约4到约22增加了5倍以上，但是在重症组中ESR/NLR比率从约12到约8减少了2/3倍。这里，可以通过利用根据本发明的一个方面的炎症指标参数的测量方法测量ESR/NLR的值作为炎症指标参数，来预测新就诊的患者的炎症的严重度。例如，计算在“进展”时测量的ESR/NLR值与在“就诊”时测量的ESR/NLR值的比率(进展/就诊)，然后如果该值是6或更大，则可以确定为患者不太可能变严重，并且如果该值小于1，则可以确定为患者可能变严重。
观察图6的曲线图中的“症状高峰”和“恢复”时的数据，在轻症组中ESR/NLR的比率(平均值)保持高为约22至25的值，而在重症组中保持低为约7至约12的值。这里，对于处于症状进展到恢复时的阶段的患者，通过根据本发明的一个方面的炎症指标参数的测量方法测量ESR/NLR值作为炎症指标参数，这使得能够确定患者是否已经变为严重或重度的情形并且预测患者的后遗症的发病风险。例如，如果为安全起见将后遗症的发病风险的上临界值设置为25，并且从“进展”到“恢复”测量的ESR/NLR值为25或更大，则可以确定为患者不严重并且不太可能患后遗症。另一方面，如果将后遗症的发病风险的上临界值设置为12，并且从“进展”到“恢复”测量的CRP/ESR值为12或更小，则可以确定为患者已经变严重并且可能患后遗症。注意，据报道称，COVID-19的许多患者示出诸如分叶过多中性粒细胞(hypersegmented neutrophils)等的血细胞的形态异常。据报道还称，这样的异常血细胞形态是中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)的发生的指标，其中该中性粒细胞胞外诱捕网是在细胞因子风暴之后发生的宿主免疫系统的失控反应(关于NETs，参见Lee KH,Cavanaugh L,Leung H,et al.,Int.J.Lab.Hematol.,2018；40:392-399；参见https://doi.org/10.1111/ijlh.12800)。因此，对于已经在以上参考图6描述的确定中被确定为严重的患者，可以通过使用流式细胞术(flow cytometry)从血液样本将血细胞进行分类以调查分叶过多中性粒细胞的有无(或分叶过多中性粒细胞的比率)，进一步确定患者是否具有伴随NETs的严重肺炎(或是否处于伴随NETs的严重肺炎的高风险)。类似地，据报道，未成熟粒细胞计数(IG)可用作败血症的病理标记物(Ayres LS,Sgnaolin V,Munhoz TP.,Int.J.Lab.Hematol.2019；41:392-396.；https://doi.org/10.1111/ijlh.12990)。因此，可以通过使用流式细胞术从血液样本将血细胞进行分类以调查未成熟粒细胞计数(IG)，进一步确定在以上参考图6描述的确定中已经被确定为严重的患者是否具有败血症(或是否处于败血症的高风险)。如上所述，在根据该方面的炎症指标参数的测量方法中，优选还包括测量从由白血细胞计数(WBC)、分叶过多中性粒细胞的比率、未成熟粒细胞计数(IG)、血小板计数(Plt)、血红蛋白A1c(HbA1c)、免疫球蛋白(Ig)和纤维蛋白降解产物(FDP)组成的组中选择的一个或两个或多于两个。这样的配置还可以有助于在基于通过上述测量方法获得的炎症指标参数来确定各种炎症疾病的病理过程的进展程度的前提下，细分确定结果并确定并发症和/或伴随的后遗症等或其风险的有无。
虽然以上描述了根据本发明的实施例的炎症指标参数测量方法、炎症指标参数测量装置、炎症指标参数测量程序和记录有程序的记录介质，但是本发明不限于上述实施例。例如，用于进行根据上述实施例的炎症指标参数测量装置10中的各种处理的部件和方法可以通过专用硬件电路或编程计算机来实现。该程序可以由诸如CD-ROM(紧凑盘只读存储器)等的计算机可读记录介质提供，或可以经由诸如因特网等的网络来在线提供。在这种情况下，记录在计算机可读记录介质上的程序通常被传送到诸如硬盘等的存储单元中并存储在该存储单元中。此外，上述程序可以作为单个应用软件来提供，或可以并入作为炎症指标参数测量装置10的功能之一的装置的软件中。

Claims (15)

1.一种血液样本的炎症指标参数的测量方法，包括：
从所述血液样本测量红细胞沉降率即ESR；
从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及
基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。
2.根据权利要求1所述的测量方法，其中，所述炎症标记物是从由C-反应蛋白即CRP、中性粒细胞/淋巴细胞比率即NLR、降钙素原即PCT、D-二聚体即DD、纤维蛋白原即Fib、中性粒细胞计数即Neu、淋巴细胞计数即Ly和平均血小板体积即MPV组成的组中选择的一个或两个或多于两个。
3.根据权利要求2所述的测量方法，其中，所述炎症指标参数是所述CRP与所述ESR的比率即CRP/ESR、或所述ESR与所述NLR的比率即ESR/NLR。
4.根据权利要求3所述的测量方法，还包括：基于所述比率的值来预测炎症的严重度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的测量方法，还包括：从所述血液样本测量从由白血细胞计数即WBC、分叶过多中性粒细胞比率、未成熟粒细胞计数即IG、血小板计数即Plt、血红蛋白A1c即HbA1c、免疫球蛋白即Ig和纤维蛋白降解产物即FDP组成的组中选择的一个或两个或多于两个。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的测量方法，其中，测量所述ESR包括：基于透射光强度-时间曲线来测量所述ESR。
7.根据权利要求6所述的测量方法，其中，测量所述ESR包括：使用非线性函数计算所述ESR，所述非线性函数具有基于所述透射光强度-时间曲线所计算出的与红细胞聚集相关的参数以及从所述血液样本测量的与红细胞的密度相关的参数作为变量。
8.一种血液样本的炎症指标参数的测量装置，包括：
红细胞沉降率测量部即ESR测量部，用于从所述血液样本测量ESR；
炎症标记物测量部，用于从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及
炎症指标参数测量部，用于基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。
9.根据权利要求8所述的测量装置，其中，所述炎症标记物是从由C-反应蛋白即CRP、中性粒细胞/淋巴细胞比率即NLR、降钙素原即PCT、D-二聚体即DD、纤维蛋白原即Fib、中性粒细胞计数即Neu、淋巴细胞计数即Ly和平均血小板体积即MPV组成的组中选择的一个或两个或多于两个。
10.根据权利要求9所述的测量装置，其中，所述炎症指标参数是所述CRP与所述ESR的比率即CRP/ESR、或所述ESR与所述NLR的比率即ESR/NLR。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的测量装置，其中，所述炎症标记物测量部还从所述血液样本测量从由白血细胞计数即WBC、分叶过多中性粒细胞比率、未成熟粒细胞计数即IG、血小板计数即Plt、血红蛋白A1c即HbA1c、免疫球蛋白即Ig和纤维蛋白降解产物即FDP组成的组中选择的一个或两个或多于两个。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的测量装置，其中，所述ESR测量部基于透射光强度-时间曲线来测量所述ESR。
13.根据权利要求12所述的测量装置，其中，所述ESR测量部使用非线性函数计算所述ESR，所述非线性函数具有基于所述透射光强度-时间曲线所计算出的与红细胞聚集相关的参数以及从所述血液样本测量的与红细胞的密度相关的参数作为变量。
14.一种程序，用于指示计算机执行以下过程：
从血液样本测量红细胞沉降率即ESR；
从所述血液样本测量与所述ESR不同的炎症标记物；以及
基于所述ESR的测量值和所述炎症标记物的测量值来计算用作炎症指标的炎症指标参数。
15.一种计算机可读记录介质，其上记录有根据权利要求14所述的程序。
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