CN116724030A - 用于生产中间体的方法 - Google Patents

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CN116724030A CN202280009970.0A CN202280009970A CN116724030A CN 116724030 A CN116724030 A CN 116724030A CN 202280009970 A CN202280009970 A CN 202280009970A CN 116724030 A CN116724030 A CN 116724030A
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维尔纳·邦拉蒂
乔纳森·艾伦·米德洛克
马克-安德烈·米勒
贝蒂娜·乌斯特伯格
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms

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Abstract

本发明涉及生产特定中间体的新方法，所述中间体优选用于生产维生素A、维生素A乙酸酯或β‑胡萝卜素及其衍生物，例如角黄素、虾青素或玉米黄质。

Description

用于生产中间体的方法
本发明涉及生产特定中间体(结构单元)的新方法，其优选地用于生产维生素A、维生素A乙酸酯或β-胡萝卜素及其衍生物，例如角黄素、虾青素或玉米黄质。
维生素A或其衍生物，例如维生素乙酸酯
是许多应用的重要成分。维生素A在整个身体的各种功能中发挥作用，例如视觉过程、基因转录、免疫功能、骨骼代谢、造血作用、皮肤和细胞健康以及抗氧化功能。
由于维生素A(及其衍生物)的重要性及其合成的复杂性，始终需要改进的生产方法。
本发明的目的是找到易于获得的化合物，这样的化合物然后可用于维生素A或其衍生物或β-胡萝卜素的改进合成中，优选维生素A(乙酸酯)的改进合成中。该目的通过如下公开和描述的合成得以实现。
通过根据本发明的方法生产的中间体是式(I)的化合物
其中
R是C1-C4-烷基、C3–C20-亚烷基或下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)，
R1是H、CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C18-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)。
为了获得式(I)的化合物，式(II)的化合物与SO2在作为溶剂的至少一种醇中反应，
其中R和R1具有与对式(I)的化合物的定义相同的含义。
本发明的方法在没有(不存在)任何芳族溶剂和/或氯化溶剂的情况下进行。这是一个很大的优点，因为这类溶剂具有生态缺点。
因此，本发明涉及用于生产式(I)的化合物的方法(P)
其中
R是C1-C4-烷基、C3–C20-亚烷基或下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)，
R1是H、CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C18-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)，
其特征在于，式(II)的化合物与SO2在作为溶剂的至少一种醇中反应，
其中R和R1具有与上述定义相同的含义。
如上所述，根据本发明的反应在没有(在不存在)任何芳族溶剂和/或氯化溶剂的情况下进行。这样的溶剂相对于反应物是过量使用的。
因此，本发明涉及方法(P’)，即方法(P)，其中所述方法在不存在任何芳族溶剂和/或氯化溶剂的情况下进行。
如何获得式(II)的化合物是从现有技术中已知的(例如从Z.Wu等人，J.Am.Chem.Soc.，2005，17433)。
以下方案说明了如何从式(I)的化合物开始获得维生素A乙酸酯：
在一个优选的实施方式中，产生式(I)的化合物，
其中
R是C1-C2-烷基、C3–C16-亚烷基或
(*表示所述片段连接的位置)，
R1是H、CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C16-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)。
在一个更优选的实施方式中，产生了式(I’)的化合物
其中R是CH3、C10–C16-亚烷基或
(*表示所述片段连接的位置)。
在另一个更优选的实施方式中，产生了式(I”)的化合物
其中R1是CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C16-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)。
根据本发明的方法生产的最优选的化合物是下列化合物：
因此，本发明涉及方法(P”)，其为方法(P)或(P’)，其中
R为C1-C2-烷基、C3–C16亚烷基或
(*表示所述片段连接的位置)，
R1是H、CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C16-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)。
因此，本发明涉及方法(P”’)，其为方法(P)或(P’)，其中产生式(I’)的化合物，
其中R是CH3、C10–C16-亚烷基或
(*表示所述片段连接的位置)。
因此，本发明涉及方法(P””)，其为方法(P)或(P’)，其中产生式(I”)的化合物，
其中R1是CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C16-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)。
因此，本发明涉及方法(P””’)，其为方法(P)或(P’)，其中产生下列化合物：
根据本发明的方法在惰性溶剂中进行，该惰性溶剂是醇。优选地，醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇和乙二醇。
因此，本发明涉及方法(P1)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、(P””)或(P””’)，其中醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇和乙二醇。
根据本发明的方法通常在升高的温度下进行。通常，温度范围为20℃至125℃，优选地温度范围为25℃至110℃。
因此，本发明涉及方法(P2)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、(P””)、(P””’)或(P1)，其中所述方法在20℃至125℃范围的温度下进行。
因此，本发明涉及方法(P2’)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、(P””)、(P””’)或(P1)，其中所述方法在25℃至110℃范围的温度下进行。
SO2可以以气态形式加入到反应混合物中。其可以是纯SO2气体，也可以是包含SO2气体的合适混合物。也可以在要么降低的温度要么升高的压强下将SO2作为液体添加到反应混合物中。所期望的反应与SO2如何引入反应混合物中无关。
该反应可以在环境压强下或在升高的压强下进行。可以将SO2气体连续地加入到反应混合物中，或者通过一次(或分成若干部分)在任何时间将所期望量的SO2加入到反应混合液中来实施本发明。
优选地，在开始时将SO2给料到反应混合物，并且反应在升高的压强下进行。
当使用升高的压强(或高压)时，压强为0.5–5barg，优选为0.5–3barg。barg被称为表压，它被定义为绝对压强(Pabs)和主要大气压强(Pamb，prevailing atmosphericpressure)之间的差。
因此，本发明涉及方法(P3)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、(P””)、(P””’)、(P1)、(P2)或(P2’)，其中所述方法在升高的压强下进行。
因此，本发明涉及方法(P3’)，其为方法(P3)，其中表压为0.5–5barg。
因此，本发明涉及方法(P3”)，其为方法(P3)，其中表压为0.5–3barg。
起始材料(其为式(I)化合物和SO2)可以以等摩尔量使用。但是也可以使用过量的其中一种起始材料。通常添加过量的SO2。
因此，本发明涉及方法(P4)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、(P””)、(P””’)、(P1)、(P2)、(P2’)、(P3)、(P3’)或(P3”)，其中式(I)化合物和SO2以等摩尔量使用。
因此，本发明涉及方法(P4’)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、(P””)、(P””’)、(P1)、(P2)、(P2’)、(P3)、(P3’)或(P3”)，其中相对于式(I)的化合物，使用过量的SO2。
此外，根据本发明的方法也可以在至少一种稳定剂的存在下进行。这种稳定剂是众所周知的。合适的稳定剂是丁基化羟基甲苯(BHT)、吩噻嗪、4-叔丁基儿茶酚和生育酚。这些化合物是少量添加的。
因此，本发明涉及方法(P5)，其为方法(P)、(P’)、(P”)、(P”’)、(P””)、(P””’)、(P1)、(P2)、(P2’)、(P3)、(P3’)、(P3”)、(P4)或(P4’)，其中所述方法是在至少一种稳定剂的存在下进行的。
因此，本发明涉及方法(P5’)，其为方法(P5)，其中所述至少一种稳定剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、吩噻嗪、4-叔丁基儿茶酚和生育酚。
根据本发明的方法得到的产物(这些是式(I)的化合物)是理想的中间体。特别是在维生素A及其衍生物的生产中。所获得的式(I)的化合物中的一些是新的。
因此，本发明涉及下列化合物：
/>
或者，也可以通过使用式(Ia)的化合物作为起始材料，然后用合适的试剂(例如，但不限于，酰氯或酸酐)转化为式(I”’)化合物，来制备式(I”’)的化合物，
其中R4为C1-C18烷基。
如上所述，式(I)化合物是有机合成中的合适中间体，特别是用于合成维生素A、维生素A乙酸酯或β-胡萝卜素及其衍生物，例如角黄素、虾青素或玉米黄质。
下列实施例用于说明本发明。温度以℃为单位，所有百分比均与重量有关。
实施例
实施例1
将(E)-1,3,3-三甲基-2-(3-甲基五-2,4-二烯-1-基)环己-1-烯(7.5g，0.03mol)、BHT(125mg，0.0005mol)和甲醇(40ml，1.0mol)放入125ml哈氏合金(Hastelloy)反应器中。从圆筒引入用氮气和二氧化硫气体吹扫的反应混合物，直到内部压强约为1.5barg。将反应混合物在70℃下加热14小时，并冷却至室温。释放压强，用氮气吹扫反应器，并在减压下蒸发所有挥发性物质，得到深色固体粗产物(9.6g)。
通过从甲醇/正己烷中结晶来纯化粗产物，得到7.1g浅灰色固体(Ii)(纯度95.6％[w％]，产率84％)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.03(s,3H),1.10(s,3H),1.43-1.49(m,2H),1.59(s,3H),1.60-1.68(m,2H),1.83-1.89(m,3H),1.90-1.99(m,2H),2.50-2.61(m,1H),2.66-2.76(m,1H),3.60-3.79(m,2H),3.65-3.69(m,1H),5.70(dt,J＝3.6,1.6Hz,1H)。
13C NMR(75MHz,CHLOROFORM-d)δppm 19.2(s),20.1(s),20.9(s),28.1(s),28.8(s),29.8(s),33.0(s),35.0(s),40.0(s),54.2(s),65.9(s),117.8(s),131.8(s),131.8(s),141.7(s)。
实施例2
将(E)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-醇(10g，0.1mol)、BHT(250mg，0.001mol)和甲醇(40ml，1.0mol)置于125ml哈氏合金反应器中。从圆筒引入用氮气和二氧化硫气体吹扫的反应混合物，直到内部压强约为1.5barg。将反应混合物在70℃下加热14小时，并冷却至室温。释放压强，用氮气吹扫反应器，并在减压下蒸发所有挥发性物质，得到非常暗色的油状产物(15.2g)。
将暗色油状物(15.2g)溶于二氯甲烷(20ml)中，并通过硅胶垫(50g，d＝4.0cm)过滤，用庚烷/乙酸乙酯洗涤。将产物滤液在40℃(5mbar)下蒸发，得到棕色油状粗产物(12.9g)。
通过在甲苯中结晶来纯化粗产物，得到9.1g浅灰色固体(1a)(56％)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.90(m,J＝2.1,0.9Hz,3H),2.86(br.s.,1H),3.63(m,1H),3.76(m,2H),3.95(dd,J＝12.7,5.7Hz,1H),4.17(d,J＝11.5Hz,1H),5.79(m,J＝2.9,1.4Hz,1H)。
13C NMR(75MHz,CHLOROFORM-d)δppm 17.9(s),56.4(s),58.5(s),69.2(s),118.9(s),135.6(s)。
实施例3
将(E)-3-甲基戊-2,4-二烯-1-基乙酸酯(10g，0.07mol)、BHT(250mg，0.001mol)和甲醇(40ml，1.0mol)放入125ml哈氏合金反应器中。从圆筒中引入用氮气和二氧化硫气体吹扫的反应混合物，直到内部压强约为1.5barg。将反应混合物在70℃下加热14小时，并冷却至室温。释放压强，用氮气吹扫反应器，并在减压下蒸发所有挥发性物质，得到呈非常暗色的油状物的产物(Ii)(12.5g)。
通过柱色谱法纯化粗产物，以获得呈微黄色油状物的产物(6.15g，43％)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.88-1.92(m,3H),2.09(s,3H),3.66-3.82(m,3H),4.44-4.57(m,2H),5.81(m,1H)。
13C NMR(75MHz,CHLOROFORM-d)δppm 18.1(s),20.7(s),56.2(s),59.6(s),66.09(s),119.5(s),135.3(s),170.3(s)。
实施例4
在氩气气氛下，将2-(羟甲基)-3-甲基-2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(Ia)(3.96g，24.4mmol，1.0eq)、乙酸酐(3.50mL，36.6mmol，1.5eq，d＝1.081g/mL)和吡啶(39μl，0.49mmol，0.02eq，d＝0.978g/mL)放入带有磁力搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。
向反应混合物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50ml)并搅拌30分钟。分离出水层，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用水(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(35mL)洗涤有机层。然后，将合并的有机层在脱脂棉上过滤，并在45℃(2mbar)下蒸发，得到黄色油状物(Ii)，其缓慢结晶(4.19g)。产率：84％。

Claims (12)

1.生产式(I)的化合物的方法
其中
R是C1-C4-烷基、C3–C20-亚烷基或下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)，
R1是H、CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C18-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)，
其特征在于，式(II)的化合物与SO2反应，
其中R和R1具有与上述定义相同的含义，
其中所述方法在至少一种溶剂中进行，其中所述溶剂是至少一种醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是C1-C2-烷基、C3–C16-亚烷基或
(*表示所述片段连接的位置)，
R1是H、CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C16-烷基，或者R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中产生式(I’)的化合物，
其中R是CH3、C10–C16-亚烷基或
(*表示所述片段连接的位置)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中产生式(I”)的化合物，
其中R1是CH2OR2，其中
R2是H或-(CO)R3，其中R3是C1-C16-烷基，或者
R1是下式的片段
(*表示所述片段连接的位置)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中产生下列化合物：
6.根据前面权利要求中任一项所述的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇和乙二醇。
7.根据前面权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法是在20℃至125℃范围的温度下进行的。
8.根据前面权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法是在增加的压强下进行的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中表压在0.5至5barg之间。
10.根据前面权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法是至少一种稳定剂的存在下进行的。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述至少一种稳定剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、吩噻嗪、4-叔丁基儿茶酚和生育酚。
12.化合物
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