CN116711730A - 一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体及其制备方法和应用 - Google Patents
一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体及其制备方法和应用。所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体利用超重力技术制得，且以重量百分含量计，其组成中包含如下组分：甲氨基阿维菌素苯甲酸盐30wt％‑65wt％；表面活性剂35wt％‑70wt％。该技术方案很好的克服了甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水基制剂的稳定性差、药物分散浓度低、难以连续生产等问题。
Description
技术领域
本发明涉及农药技术领域。更具体地，涉及一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体及其制备方法和应用。
背景技术
我国是农业大国，我国农业生物灾害发生的十分频繁，常年发生的重大病虫害有100余种。对粮食安全和人民财产安全构成了重大威胁。自波尔多液问世以来，农药便成为抵御病虫害的重要方法。除此之外，农药也是我国农业发展的重要的物质基础。我国作为农业大国，每年使用的农药175.82万吨，农药产量为400万吨左右，是世界第一农药生产和使用大国。
随着农药的广泛使用，化学农药带来的弊端也逐渐显现出来，农药的带来的问题主要表现在不科学和过度使用农药，带来食品安全、生态安全问题。农药在控制农业有害生物的同时，也对人类、家畜、禽、蜜蜂、家蚕、鸟类、有害生物的天敌生物、土壤中的有益微生物群落等有益生物造成毒害；农药残留进入水体，会对水生生物和地下水造成污染。所以新型农药和新型农药制剂的研发是解决农药弊端的重要一环。
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，简称为甲维盐，是从发酵产品阿维菌素开始合成的一种新型高效半合成抗生素。甲维盐原药为白色或类白色结晶粉末，在水中的溶解度为0.3g/L，属于难溶性农药，不溶于己烷，溶于甲醇和二氯甲烷等有机溶剂，在紫外光下易分解。
甲维盐具有生物活性好，易降解，无公害等优点，目前被用于蔬菜、粮食害虫的防治，能有效防治鱗翅目、同翅目、鞘翅目等害虫及多种蔬菜根结线虫。但由于其水溶性的低下，在制剂的过程中需用到大量的有机溶剂或者表面活性剂，这无疑增加了成本和污染的可能。甲维盐新型功能性制剂的研发和制备已经作为甲维盐农药使用研究中一项重要的课题。
传统农药制剂的一些缺点导致农药使用可能对人类健康和环境造成多种危害，因此农药制剂学家们一直致力于更安全和更环保剂型的研究和开发。将纳米技术应用于农药制剂，能开发出克服传统制剂缺点的新剂型，这是制剂发展中具有突破意义的一步。具有小尺寸、高溶解度、高分散性的农药制剂的出现无疑为农药剂型的发展打开了一个全新的领域，高效、低毒、杀虫谱广，延缓抗药性，减少环境污染，对于一些难溶于水的农药，利用特殊方法，对于其溶解性、渗透性和叶片保留度都有着较大的提升。这些特点满足了当下对环境保护的需求，对能源消耗的控制。
因为甲氨基阿维菌素苯甲酸盐作为一种难溶于水的药物，为了提升其分散性和溶解度以达到减施增效的效果，研究人员制备出新型的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的剂型。然而，这些制剂方法尽管解决了一些分散性上的问题，也还具有其制剂或方法上不可避免的问题。例如，水基制剂的稳定性差、含量低、难以连续生产等问题。
发明内容
基于以上事实，本发明的一个目的在于提供一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体及其制备方法和应用，以克服甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水基制剂的稳定性差、药物分散浓度低、难以连续生产等问题。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一方面，本发明提供一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体利用超重力技术制得，且
以重量百分含量计，其组成中包含如下组分：
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐 30wt％-65wt％；
表面活性剂 35wt％-70wt％。
作为一种固体制剂，相比于液体制剂，该甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体受外界影响较少，稳定性较好，大大提升了活性成分的分散性，增加药物在叶面的粘附性和渗透性，从而提高其生物利用度，起到减施增效的作用。
所述的表面活性剂应该理解为能够明显改善甲氨基阿维菌素苯甲酸盐固体颗粒和水的界面现象，其机理包括形成纳米胶束粒以及包合作用的一种或多种。表面活性剂多为具有两亲性的物质，一端为憎水基团，一端为亲水基团，从而达到改善界面效果的作用。
进一步地，所述表面活性剂选自阴离子表面活性剂和/或非离子表面活性剂。
进一步地，所述阴离子表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、苯甲酸钠和马来酸酐-丙烯酸酯盐中的一种或几种。
进一步地，所述非离子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、多芳基酚聚醚、聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物、α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物、羟甲基纤维素、泊洛沙姆、β-乳糖和β-环糊精中的一种或几种。
进一步地，所述非离子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮；或
聚乙烯吡咯烷酮和选自泊洛沙姆、β-乳糖和β-环糊精中的一种或几种的混合。本技术方案中研究发现，当表面活性剂选自前述非离子表面活性剂时，制备得到的粉体分散在水中形成的分散体的稳定性好，且药物分散浓度高。
更进一步地，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP K30和/或PVP K88。优选为PVP K30，此时制备得到的粉体分散在水中形成的分散体的药物分散浓度更高。
进一步地，所述聚乙烯吡咯烷酮和选自泊洛沙姆、β-乳糖和β-环糊精中的一种或几种的混合的质量比为1:0.2-0.4，优选为1:0.25。此时，制备得到的粉体分散在水中形成的分散体的药物分散浓度更高。
进一步地，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐与表面活性剂的质量比为1:0.5-1:2。示例性的，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐与表面活性剂的质量比包括但不限于为1:0.5-1:1.8、1:0.5-1:1.5、1:0.7-1:1.8、1:0.7-1:1.5、1:1、1:1.7-1:1.8等。此条件下有助于进一步改善水基制剂的稳定性、药物分散浓度等。
进一步地，所述组成中还包含余量的崩解剂和/或稳定剂。
所述的崩解剂应该理解帮助粉末更快的崩解进入水中。崩解剂多为极易溶于水的物质，且对药物性质和分散后的稳定性，粘度等无明显影响的物质。
所述稳定剂应该理解为减少甲氨基阿维菌素苯甲酸盐分解和氧化的物质。
进一步地，所述组成中，包含0-10wt％的崩解剂和/或0-10wt％的稳定剂。
示例性的崩解剂包括但不限于选自氯化钠、尿素和水溶性淀粉的一种或多种。崩解剂的添加量包括但不限于为0、0.1-20wt％、4-20wt％、4-10wt％、9-20wt％等。
示例性的稳定剂选自抗光解剂，例如2,2',4,4'-四羟基二苯甲酮(BP-2)等。稳定剂的添加量包括但不限于为0、0.01-10wt％、0.01-1wt％等。
进一步地，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的粒径为0.3μm-3μm。
又一方面，本发明提供如上所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的制备方法，包括如下步骤：
将甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶解到有机溶剂中，得到溶解完全的透明黄色的溶液A；
将包含表面活性剂的助剂溶解到去离子水中，充分溶解得到透明溶液B；
将溶液A和溶液B以两股进入旋转填充床中进行混合，从而形成含有甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的分散体C；
将分散体C进行喷雾干燥，得到所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
可以理解，上述制备方法中，当还存在崩解剂和/或稳定剂时，其与表面活性剂一同溶解到去离子水中，进而得到透明溶液B。
进一步地，所述溶液A中，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐与有机溶剂的比例为(1-5)g：10ml，优选为(2-4)g：10ml。示例性的，两者的比例包括但不限于为(2-3)g：10ml、(3-4)g：10ml、2g：10ml、3g：10ml、4g：10ml等。此条件下，有助于进一步改善水基制剂的稳定性、药物分散浓度等。
进一步地，所述溶液B中，表面活性剂与去离子水的比例为(0.5-10)g：100ml，优选为(1-8)g：100ml，更优选为(1-6)g：100ml。进一步示例性的两者的比例包括但不限于为(1.5-4.5)g：100ml、(1.5-3)g：100ml、(3-6)g：100ml、(3-4.5)g：100ml、(4.5-6)g：100ml、(2-6)g：100ml、(2-4.5)g：100ml、(2-3)g：100ml等。此条件下，有助于进一步改善水基制剂的稳定性、药物分散浓度等。
进一步地，所述溶液A和溶液B在旋转填充床的相同时间下的进料体积比为1：(5-20)。示例性的，两者的进料体积比为1：(5-10)、1：(10-20)、1：(5-15)、1:10等。此时，能保证得到的粉体结构稳定、尺寸均匀，同时促进分散体的稳定性和提高药物分散浓度。
进一步地，所述旋转填充床的转速为500-5000rpm。溶液A和溶液B在旋转填充床中进行剧烈碰撞、混合和剪切，从而制备得到粒径小且颗粒均匀的分散体C。示例性的旋转填充床的转速包括但不限于为1000-5000rpm、1000-4000rpm、1000-3000rpm、1000-2000rpm、1500-2000rpm、1650rpm等。此时得到的粉体制备得到的分散体分散稳定性和药物分散浓度更高。
进一步地，所述有机溶剂选自甲醇。
进一步地，所述喷雾干燥温度为110-160℃。
进一步地，所述喷雾干燥进料速率为2.1-7.5ml/min。
本技术方案中利用超重力技术进行甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的制备，两液相由液体进口管引入转子内腔，在转子内填料的作用下，周向速度增加，所产生的离心力将其推向转子外缘。在此过程中，液体被填料分散、破碎形成极大的、不断更新的微元，曲折的流道进一步加剧了界面的更新。液体在高分散、高湍动、强混合以及界面急速更新的情况下与气体以极大的相对速度逆向接触，极大地强化了传质过程。从而使药物和表面活性剂的结合更加充分，在过饱和溶剂度的推动力下形成纳米粒子。而后利用喷雾干燥技术固化纳米颗粒，形成粒径在0.3μm-3μm的小颗粒，从而得到具有高水分散性的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐固体颗粒。
此外，目前农药干粉剂型的制备主要通过研磨，剪切和挤压等机械方法进行尺寸的缩小。这种方法简单，但是其能耗大，产品粒径不均，还面临着由于研磨损耗造成的产品杂质过多的问题。本发明的制备方法，流程简单，便于添加其它功能性物质，便于工业化，产品稳定性高。既提高了生产效率和农药利用率，又节约了生产成本。
该制备方法中，利用表面活性剂和其它辅料的作用，结合超重力方法大大增强了微观混合和传质效果，利用喷雾干燥的干燥方法进行造粒，生成微米级的固体颗粒。
又一方面，本发明提供一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐分散体，包含水，以及分散在水中的如上所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
进一步地，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐分散体中，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的最大药物分散量为50-150mg/ml，优选为100mg/ml。
本发明的有益效果如下：
本发明中提供的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体中，通过对原料及制备方法的选择，使得该粉体具有高水分散性，叶面亲和性高的特点，能更好的用于实际生产中。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1制备得到的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的外观形貌及SEM图。
图2示出实施例3及对比例3中制备得到的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的水分散体的外观形貌。
图3示出实施例4中制备得到的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的水分散体的外观形貌。
图4示出实施例5中不同药物浓度的水分散体的分散外观形貌。
图5示出实施例8中固体粉体水分散后的粒径变化。
图6示出实施例8中分散体分散液的稳定性。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例和对比例中所示药物分散浓度表示粉体在水中分散后甲氨基阿维菌素苯甲酸盐可达到的最大药物分散浓度。
实施例1
制备50％(w％)的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
该实施例的实施步骤如下：
1)将6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶于20ml甲醇中得到黄色溶液A；
2)将6g聚乙烯吡咯烷酮溶于200ml水中得到透明溶液B；
3)将溶液A以60ml/min，溶液B以600ml/min的流量分别从两进料口通入以1650rpm转速旋转的旋转填充床中，得到分散体C；
4)将分散体C进行喷雾干燥，喷雾干燥温度为160℃。进料流量为2.1ml/min。之后将附着于旋风分离器和收料仓的药粉刮下收集。得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
实施例1实施步骤中各溶液组成如下表1所示：
表1
| 溶液A | 溶液B | |
| 实施例1-1 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、200ml水 |
| 实施例1-2 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 聚乙烯吡咯烷酮(PVP K88)、200ml水 |
将上述实施例1-1和实施例1-2得到的粉体分散在水中，制备得到分散体，具体方法为：
称取固体粉分散在10ml水中，分散量折合药量为50mg/ml。获得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水分散体。测量叶接触角和水分散后粒径。
粒径的测定方法为：
取出水分散体，用孔径为800nm的滤头过滤掉杂质后，利用激光粒度分析仪进行测定。
叶接触角的测定方法为：
将上述的水分散体用去离子水稀释一百倍(药含量为0.5mg/ml)后，利用接触角仪，将稀释后分散体滴在新鲜甘蓝叶片上，接触瞬间同时计时，在30s后利用接触角仪拍照，量取分散液与叶片的接触角。
换叶片不同位置重复五次试验，算取平均数。
最大药物含量的测定方法为：
将在10ml水中加入3g粉体后利用摇床在180rpm的摇动频率下摇动24h后，取出1ml分散液的清液，利用孔径为220nm的滤头进行过滤，利用紫外分光光度法测定滤液中的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的含量。
3h后，以以上步骤再次进行含量测定，若两次变化小于3％，则认为分散完全。否则而后每3h取样，直到与变化上一次变化小于3％。
测定上述水分散体的最大分散量、叶接触角。结果如下表2所示：
表2
| 最大药物分散量(mg/ml) | 叶接触角/° | 水分散后粒径/nm | |
| 实施例1-1 | 97.8 | 62 | 103.2 |
| 实施例1-2 | 32.6 | 64 | 65.4 |
实施例1-1样品的外观形貌如图1中左侧所示；SEM如图1中右侧所示。
实施例2
制备50％(w％)的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
该实施例的实施步骤如下：
1)将6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶于20ml甲醇中得到黄色溶液A；
2)将4.8g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30和1.2g其他类型活性剂溶于200ml水中得到透明溶液B；
3)将A以60ml/min，B以600ml/min的流量分别从两进料口通入以1650rpm转速旋转的旋转填充床中，得到分散体C；
4)将分散体C进行喷雾干燥，喷雾干燥温度为160℃。进料流量为2.1ml/min。之后将附着于旋风分离器和收料仓的药粉刮下收集。得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
实施例2实施步骤1)、2)中各溶液组成如下表3所示：
表3
将上述实施例2-1～实施例2-3得到的粉体按实施例1的方法分散在水中，制备得到分散体。
测定水分散体的最大药物分散量、叶接触角，结果如下表4所示。
表4
| 最大药物分散量(mg/ml) | 叶接触角/° | 水分散后粒径/nm | |
| 实施例2-1 | 70.7 | 63.4 | 118.2 |
| 实施例2-2 | 41.2 | 64.6 | 99.6 |
| 实施例2-3 | 97.5 | 66 | 7.8 |
实施例3
制备36％(w％)的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
该实施例的实施步骤如下：
1)将4g、6g、8g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶于20ml甲醇中得到黄色溶液A；
2)将6g、9g、12g(与甲氨基阿维菌素苯甲酸盐质量比为1：1.5)聚乙烯吡咯烷酮PVPK30溶于200ml水中得到透明溶液B；
3)将A以60ml/min，B以600ml/min的流量分别从两进料口通入以1650rpm转速旋转的旋转填充床中，得到分散体C；
4)将分散体C进行喷雾干燥，喷雾干燥温度为160℃。进料流量为2.1ml/min。之后将附着于旋风分离器和收料仓的药粉刮下收集。得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
实施例3实施步骤1)、2)中各溶液组成如下表5所示：
表5
| A | B | |
| 实施例3-1 | 4g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 6g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
| 实施例3-2 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 9g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
| 实施例3-3 | 8g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 12g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
将上述实施例3-1～实施例3-3得到的粉体按实施例1的方法分散在水中，制备得到分散体。
测定上述水分散体的最大药物分散量、叶接触角，结果如下表6所示：
表6
| 最大药物分散量(mg/ml) | 叶接触角/° | 水分散后粒径/nm | |
| 实施例3-1 | 58.4 | 60.8 | 160.5 |
| 实施例3-2 | 54.5 | 64.2 | 22.5 |
| 实施例3-3 | 53.1 | 60.2 | 21.3 |
药物分散现象见图2。可知，实施例3-1～3-3的药物水分散体分散效果好。
实施例4
制备36％-58％(w％)甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
该实施例的实施步骤如下：
(1)将6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶于20ml甲醇中得到黄色溶液A；
(2)将3g、4.5g、6g、7.5g、9g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30溶于200ml水中得到透明溶液B；
(3)将A以60ml/min，B以600ml/min的流量分别从两进料口通入以1650rpm转速旋转的旋转填充床中，得到分散体C；
(4)将分散体C进行喷雾干燥，喷雾干燥温度为110℃。进料流量为7.5ml/min。之后将附着于旋风分离器和收料仓的药粉刮下收集。得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
实施例4中实施步骤中各溶液组成如下表7所示：
表7
| A | B | |
| 实施例4-1 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 3g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
| 实施例4-2 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 4.5g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
| 实施例4-3 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 6g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
| 实施例4-4 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 7.5g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
| 实施例4-5 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 9g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
将上述实施例4-1～实施例4-5得到的粉体按实施例1的方法分散在水中，制备得到分散体。
测定上述水分散体的最大药物分散量、叶接触角，结果如下表8所示：
表8
分散现象见图3。
实施例5
该实施例的实施步骤如下：
(1)将6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶于20ml甲醇中得到黄色溶液A；
(2)将6g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30溶于200ml水中得到透明溶液B；
(3)将A以60ml/min，B以600ml/min的流量分别从两进料口通入以不同转速旋转的旋转填充床中，得到分散体C；
(4)将分散体C进行喷雾干燥，喷雾干燥温度为110℃。进料流量为7.5ml/min。之后将附着于旋风分离器和收料仓的药粉刮下收集。得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
将上述得到的粉体分散在水中，制备得到分散体。
测定实施例5产品水分散后最大药物分散量、叶接触角数据如下表9所示：
表9
| 旋转填充床转速/rpm | 最大药物分散量(mg/ml) | 叶接触角/° | 水分散后粒径/nm | |
| 实施例5-1 | 280 | 143.8 | 69.2 | 15.4 |
| 实施例5-2 | 1650 | 147.5 | 66 | 13.6 |
| 实施例5-3 | 2800 | 141.2 | 63.4 | 12.8 |
本实施例中，实施例5-2中不同药物浓度的水分散体的分散现象如图4所示。
实施例6
该实施例的实施步骤如下：
(1)将6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶于20ml甲醇中得到黄色溶液A；
(2)将6g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30和不同含量的不同崩解剂溶于200ml水中得到透明溶液B；
(3)将A以60ml/min，B以600ml/min的流量分别从两进料口通入以1650rpm转速旋转的旋转填充床中，得到分散体C；
(4)将分散体C进行喷雾干燥，喷雾干燥温度为110℃。进料流量为7.5ml/min。之后将附着于旋风分离器和收料仓的药粉刮下收集。得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
具体配方如下表10所示。
表10
测定实施例6中崩解速度如下表11所示：
崩解速度的测量方法为：
取100ml烧杯中加入20ml水，而后加入50mg产品，同时计时，直到药物没有可见的大块颗粒则认为崩解结束，同时停止计时，得到崩解时间。
表11
| 药物含量(w％) | 崩解速率/s | 药物含量(w％) | 崩解速率/s | ||
| 实施例6-1 | 39.3 | 101 | 实施例6-4 | 39.4 | 85 |
| 实施例6-2 | 44.2 | 118 | 实施例6-5 | 44.0 | 94 |
| 实施例6-3 | 47.0 | 140 | 实施例6-6 | 46.5 | 103 |
实施例7
相对实施例5-2而言，在其B溶液中加入相对甲氨基阿维菌素苯甲酸盐质量含量0.1wt％或0.5wt％2,2',4,4'-四羟基二苯甲酮(BP-2)作为抗光解剂，其他不变。
得到固体粉剂后，用水分散至有效成分1mg/ml，模拟紫外光照4小时后，检测照射前后的有效成分含量，有效成分变化如下表12所示：
表12
| 0.1％BP-2 | 0.5％BP-2 | 1％BP-2 | |
| 光照前甲维盐含量 | 0.983mg/ml | 0.893mg/ml | 1.088mg/ml |
| 光照后甲维盐含量 | 0.950mg/ml | 0.872mg/ml | 1.085mg/ml |
实验说明，BP-2的加入对于甲氨基阿维菌素苯甲酸盐制剂的抗光解性具有提升。
实施例8
测定实施例5-2的固体粉体稳定性和水分散液稳定性。
测试方法：
固体粉体分散性：取实施例5-2的产品平铺于9cm培养皿中，在稳定箱中以54℃、25℃、4℃的环境下进行稳定性测试，于3d、7d、10d、14d取样，以50mg/ml药含量分散在水中，测量水分散体的粒径。从而测定固体粉体在54℃、25℃、4℃环境下稳定性。
水分散液稳定性：称取实施例5-2中1g产品在10ml水中，获得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐水分散体。将该分散体分别放置在稳定箱中以54℃、25℃、4℃的环境下进行稳定性测试，于3d、7d、10d、14d取样，测量水分散体的粒径。从而测定分散体在54℃、25℃、4℃环境下稳定性。其中，固体粉体水分散后的粒径变化如图5所示；分散体分散液的稳定性如图6所示。
对比例1
重复实施例1，区别仅在于：
步骤2)中使用表面活性剂种类发生变化，对比例1实施步骤2)中各溶液组成如下表13所示：
表13
| 对比例 | A | B |
| 对比例1-1 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 十二烷基硫酸钠、200ml水 |
| 对比例1-2 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 十二烷基苯磺酸钠、200ml水 |
| 对比例1-3 | 6g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 羟丙基甲基纤维素、200ml水 |
对比例1实施步骤中工艺流程和工艺参数与实施例1相同。
将上述对比例得到的粉体分散在水中，制备得到分散体。
测定上述水分散体的最大药物分散量、叶接触角，结果如下表14所示：
表14
| 最大药物分散量(mg/ml) | 叶接触角/° | 水分散后粒径/nm | |
| 对比例1-1 | 6.5 | 76 | 210.5 |
| 对比例1-2 | 9.7 | 73 | 302.7 |
| 对比例1-3 | 23.7 | 71 | 203.8 |
对比例2
重复实施例2，区别仅在于：
步骤2)中使用表面活性剂种类发生变化，对比例2实施步骤2)中各溶液组成如下表15所示。
表15
对比例2中其它实施步骤中工艺流程和工艺参数与实施例2相同。
将上述对比例得到的粉体分散在水中，制备得到分散体。
测定上述水分散体的最大药物分散量、叶接触角，结果如下表16所示：
表16
对比例3
重复实施例3，区别仅在于：
步骤1)、2)中使用表面活性剂和药物浓度发生变化，但活性剂与药物浓度比不发生变化。对比例3中实施步骤1)、2)中各溶液组成如下表17所示：
表17
| A | B | |
| 对比例3-1 | 1g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 1.5g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
| 对比例3-2 | 2g甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、20ml甲醇 | 3g聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、200ml水 |
对比例3中其它实施步骤中工艺流程和工艺参数与实施例3相同。
将上述对比例得到的粉体分散在水中，制备得到分散体。
测定上述水分散体的最大药物分散量、叶接触角，结果如下表18所示：
表18
| 最大药物分散量(mg/ml) | 叶接触角/° | 水分散后粒径/nm | |
| 对比例3-1 | 0.838 | 73 | -- |
| 对比例3-2 | 13.16 | 69.2 | 210.3 |
分散现象见图2。
对比例4
重复实施例4-3，区别仅在于：
步骤3)中，旋转填充床的转速为0，即为A、B两溶液简单混合。
对比例4其它实施步骤中工艺流程和工艺参数与实施例1相同。
所得产品的水分散后最大药物分散量为89.6mg/ml，叶接触角为69°，水分散后粒径为67.5nm。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体，其特征在于，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体利用超重力技术制得，且
以重量百分含量计，其组成中包含如下组分：
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐 30wt％-65wt％；
表面活性剂 35wt％-70wt％。
2.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体，其特征在于，所述表面活性剂选自阴离子表面活性剂和/或非离子表面活性剂；
优选地，所述阴离子表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、苯甲酸钠和马来酸酐-丙烯酸酯盐中的一种或几种；
优选地，所述非离子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮、多芳基酚聚醚、聚氧丙烯聚氧乙烯共聚物、α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物、羟甲基纤维素、泊洛沙姆、β-乳糖和β-环糊精中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮；或
聚乙烯吡咯烷酮和选自泊洛沙姆、β-乳糖和β-环糊精中的一种或几种的混合；
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP K30和/或PVP K88；
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮和选自泊洛沙姆、β-乳糖和β-环糊精中的一种或几种的混合的质量比为1:0.2-0.4，更优选为1:0.25。
4.根据权利要求1-3任一项所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体，其特征在于，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐与表面活性剂的质量比为1:0.5-1:2。
5.根据权利要求1-3任一项所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体，其特征在于，所述组成中还包含余量的崩解剂和/或稳定剂；
优选地，所述组成中，包含0-10wt％的崩解剂和/或0-10wt％的稳定剂。
6.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体，其特征在于，所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的粒径为0.3μm-3μm。
7.如权利要求1-6任一项所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将甲氨基阿维菌素苯甲酸盐溶解到有机溶剂中，得到溶解完全的透明黄色的溶液A；
将包含表面活性剂的助剂溶解到去离子水中，充分溶解得到透明溶液B；
将溶液A和溶液B以两股进入旋转填充床中进行混合，从而形成含有甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的分散体C；
将分散体C进行喷雾干燥，得到所述甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶液A中，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐与有机溶剂的比例为(1-5)g：10ml，优选为(2-4)g：10ml；和/或
所述溶液B中，表面活性剂与去离子水的比例为(0.5-10)g：100ml，优选为(1-8)g：100ml，更优选为(1.5-4.5)g：100ml。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶液A和溶液B在旋转填充床的相同时间下的进料体积比为1：(5-20)；
优选地，所述旋转填充床的转速为500-5000rpm。
10.一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐分散体，其特征在于，包含水，以及分散在水中的如权利要求1-6任一项所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粉体。
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