CN116693522A - Cdk4/6抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种化合物作为CDK4/6抑制剂，其为化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。

Description

CDK4/6抑制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类CDK4/6抑制剂。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过与细胞周期蛋白（Cyclin）相互作用被激活，从而在细胞周期调控、基因转录调控、神经细胞分化等生理过程发挥重要作用。目前发现的CDK大概有20种亚型，分别与相同或不同的Cyclin蛋白形成复合物调控各个生理功能。例如，CDK2可以与细胞周期蛋白D或E形成复合物以调节细胞周期的G1阶段,与细胞周期蛋白A或E形成复合物以调节S阶段,也可以与细胞周期蛋白A形成复合物以调节G2阶段。CDK9则与Cyclin T作用，促进RNA聚合酶II的磷酸化，促进基因转录过程。
在众多亚型中，高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6是非常具有代表性的且经过临床验证的靶点，可以与细胞周期蛋白D1、D2和D3形成复合物，促进视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化，使Rb失活，从而触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变。作为调节G1期到S期限制点的主要机制，CDK4/6及其相关的Cyclin蛋白在多种肿瘤中发生异常激活，与诸如乳腺癌、非小细胞肺癌、脂肪瘤、卵巢癌、前列腺癌等的发生发展密切相关。目前已经上市了多款选择性的CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法一线用于HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌治疗，包括帕博西尼（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、瑞博西尼（Ribociclib）、达尔西利（Dalpiciclib），还有多款药物处于晚期临床研究阶段。尽管如此，目前使用CDK4/6抑制剂的治疗可能产生较多剂量限制的毒副作用，例如与胃肠道和/或血液学毒性，并且不可避免地会产生获得性耐药性。因此，仍然需要通过研发新型的CDK4/6抑制剂为患者提供改善的安全性谱和增强的总体效力。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
(I)
其中，
X、Y和Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN；
R3和R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NH2；
R5选自NH2、NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的疾病。
在具体实施方案中，本发明治疗的疾病包括选自以下的癌症：乳腺癌、非小细胞肺癌、脂肪瘤、卵巢癌。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-4烷基和C1-2烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1-4亚烷基、C2-4亚烷基和C1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C1-6卤代烷基”是指上述“C1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C4-10环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基和C3-5环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3-10元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-9元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的4至9元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基（thiorenyl）。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基（oxasulfuranyl）、二硫杂环戊烷基（disulfuranyl）和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基（triazinanyl）。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基（在本文中也称作5,6-双环杂环基）包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基（本文还指的是6,6-双环杂环基）包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-9元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-9元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
本文定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb或=NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2, 、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成=O或=S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)2(C1-6烷基)、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成=O或=S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方式
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括子通式，例如式 (II)、(II)或(IV)等)、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物或同位素变体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
(I)
其中，
X、Y和Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN；
R3和R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NH2；
R5选自NH2、NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
(II)
其中，
R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN；
R3和R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NH2；
R5选自NH2、NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：
R1选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基；
R2选自H、卤素、OH；
R3和R4选自H、卤素、C1-6烷基；
R5选自NH2、NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
在另一个更具体的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中：
R1选自H、C1-6烷基；
R2选自H、卤素、OH；
R3和R4选自H、卤素；
R5选自NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明涉化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物选自：
、/>、/>、、/>、/>、、/>。
实施例1 关键中间体的制备
常用缩略词注释：PE=石油醚；EA=乙酸乙酯；MeOH=甲醇；DCM=二氯甲烷；DCE=二氯乙烷；CH3CN=乙腈；1,4-dioxane=1,4-二氧六环；DMSO=二甲基亚砜；HFIP=六氟异丙醇；DMF=N,N-二甲基甲酰胺；Hex=正己烷；IPA=异丙醇；NMP=N-甲基吡咯烷酮；NMO= N-甲基吗啉-N-氧化物；TEA=三乙胺；DIEA=二异丙基乙基胺；CuI=碘化亚铜；CuCN=氰化亚铜；triphosgene=三光气；p-TsOH=对甲苯磺酸；T3P= 1-丙基磷酸环酐；TsN3=对甲苯磺酰基叠氮；PPA=多聚磷酸；SEM-Cl= 2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯；Selectfluor=1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环；Xantphos=4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；p-Anisaldehyde=4-甲氧基苯甲醛；Trifluoromethanesulfonic=三氟甲磺酸；Toluene=甲苯；Boc2O=二碳酸二叔丁酯；DIPEA=二异丙基乙胺；iPrOBpin =频那醇硼烷；THF=四氢呋喃；Brettphos=2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯；TfOH=三氟甲磺酸；TFA=三氟乙酸。
中间体int 1的合成
第一步：室温下，向溶有int 1-1 (10 g, 110.93 mmol) 和吡啶 (10.53 g,133.12 mmol )的甲醇溶液 (100 mL )中加入原料int 1-2 (14.93 g, 110.93 mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，LC-MS检测反应完全。将反应液浓缩除去甲醇，剩余固体加饱和碳酸氢钠水溶液 (100 mL)，搅拌后过滤，滤饼干燥得到目标产物白色固体int 1-3 ( 17 g,99.86 mmol )，收率：90%，LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ = 171。
第二步：室温下，将int 1-3 (5 g, 29.37 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (17.50 g, 146.85 mmol )，混合液在105 ℃下搅拌过夜，LC-MS检测反应完毕，停止反应。将反应液旋干，固体加入甲醇，加热搅拌后冷却过滤，甲醇洗涤，滤饼旋干得到黄色固体int 1-4 (5 g, 22.19 mmol)，收率：68%，LC-MS: ESI–MS (m/z): [M+H]+ = 226。
第三步：冰浴下，向溶有int 1-4 ( 4 g, 17.75 mmol)的甲醇 (15 mL )，CH3CN(15 mL ) 和DCM (15 mL ) 混合溶液中加入选择性氟试剂 -1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环(7.55 g, 21.3 mmol )，反应液在冰浴下搅拌1小时。随后加入氨甲醇溶液 (1.24 g,35.5 mmol )，恢复至室温搅拌过夜，LC-MS检测反应完全，停止反应。反应液旋干后加入蒸馏水打浆过滤得到粗品。粗品通过快速柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）纯化得到黄色固体int 1-5 (1.4 g, 5.75 mmol)。收率：30%，LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =244。
第四步：室温下，向溶有int 1-5 (500 mg, 2.06 mmol )和碳酸钾 (854.14 mg,6.18 mmol ) 的DMF ( 5 mL )溶液中加入PMBCl (387.14 mg, 2.47 mmol) 。反应液在60℃下搅拌2小时，LC-MS检测反应完全，停止反应。将反应液倒入水中，经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过快速柱层析色谱分离(石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）分离得到黄色固体int 1-6（480 mg, 1.32 mmol）。收率：51%，LC-MS:ESI-MS (m/z): [M+H]+ = 364。
第五步：将int 1-6 (265.43 mg, 7.28 mmol)，int 1-7 (430 mg, 7.28 mmol)和氢氧化钠 (873.6 mg, 21.84 mmol) 中加入DME (5 mL ) ，反应体系搅拌回流2小时，LC-MS检测反应完全，停止反应。直接将反应液旋干，粗品通过快速柱层析色谱分离 (石油醚：乙酸乙酯 = 3: 2）分离得到黄色固体int 1（400 mg, 1.11 mmol）。收率：75%，LC-MS:ESI-MS (m/z): [M+H]+ = 360。
中间体int 2的合成
第一步：将化合物int 2-1（5.11 g, 23.8 mmol）溶于100 mL二氯甲烷中，氮气保护下加入二甲胺的四氢呋喃溶液（2M, 23.2 mL, 46.2 mmol）和乙酸（3.14 g, 52.3mmol），加完后于室温下搅拌反应2 h，再加入醋酸硼氢化钠（7.55 g, 35.6 mmol）继续搅拌20 h，LC-MS检测原料反应完全。加入饱和碳酸钠溶液淬灭，用10%甲醇/二氯甲烷混合溶液萃取三次，合并有机相，浓缩，粗品经柱层析纯化（0-10%甲醇/二氯甲烷）得2.92 g中间体int 2-2，LCMS: ESI-MS (m/z): [M+H]+= 245。
第二步：将二甲亚砜（2.05 g, 26.2 mmol）溶于30 mL二氯甲烷中，氮气保护下，冷却至-78℃，缓慢滴加2 mol/L草酰氯的二氯甲烷溶液（8.37mL, 16.7 mmol），加完后搅拌5分钟，再将化合物int 2-2（2.92 g, 12.0 mmol）溶于30 mL二氯甲烷中，滴入反应体系中，加完后继续搅拌15分钟再加入三乙胺（6.03 g, 59.7 mmol）,加完后升至室温下搅拌反应1h，LC-MS检测原料反应完全。加入水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相浓缩，粗品经柱层析纯化（0-5%甲醇/二氯甲烷）得1.79 g化合物int 2-3，LC-MS: ESI-MS (m/z):[M+H]+ =243。
第三步：将甲基三苯基溴化磷（2.89 g, 0.81 mmol）溶于20 mL无水四氢呋喃中，氮气保护，0℃下，加入叔丁醇钾（0.91 g，0.81 mmol）搅拌1 h后，将化合物int 2-3（1.78g, 0.74 mmol）溶于10 mL四氢呋喃中加入体系中，加完后继续搅拌3 h，LC-MS检测原料反应完全。加入水淬灭用二氯甲烷萃取三次，合并有机相浓缩，得3.8 g粗品化合物int 2-4，LCMS: ESI-MS (m/z): [M+H]+=241。
第四步：将3.8 g化合物int 2-4粗品溶于15 mL 4 mol/L氯化氢的二氧六环溶液中，于室温下搅拌1 h，LCMS检测原料反应完全。将反应液直接浓缩，残余物加入水溶解，用乙酸乙酯洗涤两次，取水相浓缩干得1.67 g化合物int 2-5，LCMS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =141。
第五步：将化合物int 2-5（498.3 mg, 2.34 mmol），化合物int 2-6（300.0 mg,1.56mmol）, 三(二亚苄基丙酮)二钯(142.8 mg, 0.16 mmol)，4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽（180.4 mg, 0.31 mmol）, 叔丁醇钠（749.1 mg, 7.80 mmol）溶于10 mL甲苯中，氮气保护下升温至100 ℃反应，4 h后LCMS检测原料转化完全，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相浓缩，所得粗品经柱层析纯化（0-3% 甲醇/二氯甲烷）得228mg化合物int 2 ，LCMS: ESI-MS (m/z): [M+H]+= 252。
参照化合物int 2的合成方法，采用类似的原料合成如下中间体int 3，int 4,int 5:
中间体 int 6的合成
第一步：将化合物int 6-1（5.0 g, 17.8mmol）溶于溶剂THF（50 mL）中，向反应体系中加入MeSNa（1.26 g，17.98mmol），加完后在室温反应12h。LC-MS监控反应完全，向反应体系中加入水（20 mL），乙酸乙酯（30 mL *3）萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到中间体int 6-2（3.2 g，13.06 mmol），收率：73%，LC-MS：ESI-MS (m/z):[M+H]+ =246。
第二步：将中间体int 6-2（3.2 g, 13.06mmol）,二甲胺THF溶液 （2M，13.06 mL，26.12 mmol），醋酸（1.56 g, 26.12 mmol）溶于DCM（45 mL）中，加完后室温反应0.5 h，然后加入醋酸硼氢化钠（5.36 g, 26.12 mmol），30 ℃反应12 h。LC-MS监控反应完毕，向反应体系中加入水（30 mL），乙酸乙酯（50 ml *3）萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得到int 6-3（619 mg，2.25 mmol），收率：17%，LC-MS：ESI-MS (m/z):[M+H]+ =275。
第三步：将化合物int 6-3（619 mg，2.25 mmol）溶于甲醇（10 mL）中，然后向反应体系中加入盐酸二氧六环（2.25 mL，4.5 mmol）,加完后室温下反应2 h。LC-MS监控反应完全，反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，DCM萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥浓缩后，柱层析纯化得到化合物int 6-4（365 mg，2.08 mmol），收率：92%。LC-MS：ESI-MS (m/z): [M+H]+ =176。
第四步：将中间体int 6-4（200 mg, 1.14 mmol），int 2-6（329 mg, 1.7 mmol）,叔丁醇钠（549 mg, 6.498 mmol），Pd2(dba)3（100 mg, 0.114 mmol），Xantphos（66.1 mg,0.114 mmol）溶于溶剂甲苯（10 mL）中，加完后在100 ℃反应12 h。LC-MS监控反应完毕，向反应体系中加入水（20 mL），乙酸乙酯（30 mL *3）萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析得到化合物int 6（126 mg，0.44 mmol），收率：39%，LC-MS：ESI-MS (m/z):[M+H]+ =286。
中间体int 7 的合成
第一步：将原料int 7-1（5 g，19.43 mmol），二氯甲烷（100 mL）和二甲胺四氢呋喃溶液（38.8 mL, 38.7 mmol）, 醋酸（2.45 g, 40.8 mmol）在0-5 ℃下加入至反应瓶中并搅拌30分钟。随后加入醋酸硼氢化钠（6.18 g, 29.15 mmol）并于35℃下搅拌16 h。LC-MS检测反应完毕，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤1次。减压浓缩，柱层析纯化，得到中间体int 7-2（4.5 g，15.71 mmol），收率91.64%。LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =287。
第二步：将中间体int 7-2（1 g，3.49 mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶,加入三氟乙酸（10 mL）并于20-25 ℃搅拌2 h。LC-MS检测反应进行完毕，停止反应，减压浓缩得到粗品int 7-3（3 g，10.55 mmol）,不经纯化直接用于下一步反应。LC-MS: ESI-MS (m/z):[M+H]+ =187。
第三步：将中间体int-7-3（3 g, 10.55 mmol），二氯甲烷（60 mL），三乙胺（5.34g, 52.7 mmol）和对甲氧基苯甲醛（2.16 g, 15.8 mmol）在0-5 ℃下加入至反应瓶并搅拌30分钟。加入醋酸硼氢化钠（3.35 g, 15.8 mmol）并于30-35 ℃下搅拌16 h，LC-MS检测反应完全，停止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤。减压浓缩，柱层析纯化得到中间体int 7-4（1 g, 3.26 mmol）。LC-MS: ESI-MS (m/z):[M+H]+ =307。
第四步：将中间体int 7-4（1 g, 3.26 mmol）和四氢呋喃（10 mL）加入至反应瓶。在0-5 ℃下加入四氢铝锂（123.8 mg, 3.26 mmol）并搅拌1小时。LC-MS检测反应完全，停止反应，加入水淬灭反应。经过硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，减压浓缩至干得到粗品int 7-5（700 mg, 2.51 mmol），收率77.04%。LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =279。
第五步：将int 7-5（700 mg, 2.51 mmol），int 7-6（582 mg, 2.77 mmol）和四氢呋喃（10 mL）加入至反应瓶。0-5 ℃下加入氢化钠（201 mg, 5.03 mmol）并在20-25 ℃下搅拌16小时, LC-MS检测反应完全，停止反应。加入饱和食盐水淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化，得到中间体int 7-7（700 mg, 1.49 mmol）。收率59.38%。LC-MS: ESI–MS (m/z): [M+H]+ =468/470。
第六步：将中间体int 7-7（700 mg, 1.49 mmol）和三氟乙酸（5 mL）加入至反应瓶。加入三氟甲磺酸（1 mL）并于80 ℃下搅拌16小时。LC-MS检测反应完全，停止反应。减压浓缩，除去三氟乙酸。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液调节至pH =8，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，减压浓缩至，柱层析纯化得到中间体int 7-8（380 mg, 1.09 mmol），收率72.99%。LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+=348/350。
第七步：将中间体int 7-8（380 mg, 1.09 mmol），Pd2(dba)3（199.6 mg, 0.22mmol）, Xantphos（252.2 mg, 0.43 mmol）, 叔丁醇钠（209.5 mg, 2.18 mmol）和甲苯（5mL）加入至反应瓶中，氮气置换3次。在100 ℃下搅拌5小时，LC-MS检测反应完全，停止反应，加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化得到中间体int 7（130 mg, 0.48 mmol），收率44.55%。LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =268。
参照化合物int 7的合成方法，将int 7-6替换为int 8-1合成得到中间体int 8:
中间体 int 9的合成
第一步：将化合物int 9-1（1.50 g, 7.2 mmol）溶于15 mL二氧六环中，加入(Boc)2O（4.74 g, 21.7 mmol）和DIPEA（2.81 g, 21.7 mmol）,加完后升温至100 ℃反应，8小时后，LC-MS检测原料反应完全。冷却至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相浓缩，粗品经柱层析纯化（0-5%乙酸乙酯/石油醚）得1.55 g化合物int 9-2， LCMS:ESI-MS (m/z): [M+H]+ =307/309。
第二步：将化合物int 9-2（1.55 g, 5.05 mmol）,异丙基硼酸频哪醇酯(1.03 g,5.54 mmol)溶于15 mL无水四氢呋喃中,氮气保护下，-78 ℃下滴入正丁基锂的四氢呋喃溶液（2.5M，2.22 mL, 5.55 mmol），加完后移至室温下搅拌1 h，LC-MS检测原料转化完全。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得1.75 g粗品int 9-3，LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =355。
第三步：将化合物int 9-3（271.0 mg, 0.77 mmol）,化合物int 9-4（200.0 mg,0.59 mmol）, 1,1-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(95.5 mg, 0.118mmol),碳酸钾（203.2 mg, 1.47 mmol）溶于4 mL二氧六环和0.8 mL水的混合溶剂中，氮气保护下加热至90 ℃反应4 h，LC-MS检测反应完全。冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩，粗品经柱层析纯化（0-10%乙酸乙酯/石油醚）得57 mg化合物int9，LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =488。
实施例2
第一步：将化合物int 4（42.4 mg, 0.18 mmol）,化合物int 1（50 mg,0.14mmol）, 三(二亚苄基丙酮)二钯(12.7 mg, 0.014 mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯（14.9 mg, 0.028 mmol）, 碳酸铯（90.7 mg, 0.28 mmol）溶于2 mL无水二氧六环中，氮气保护下升温至110 ℃反应4 h，LC-MS检测原料反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩，粗品经柱层析纯化（0-10%甲醇/二氯甲烷）得50 mg化合物P 1-1，LCMS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =577。
第二步：将化合物P 1-1（46 mg, 0.08 mmol）溶于2 mL三氟乙酸中，加入0.1 mL三氟甲磺酸后于室温下搅拌反应，0.5 h后LC-MS检测原料反应完全。将反应液直接浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相浓缩，粗品经制备板分离纯化（5%甲醇/二氯甲烷）得9 mg目标产物P1, LC-MS: ESI-MS (m/z): [M+H]+ =457。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H),8.20 - 8.17(m, , 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz,1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.59- 2.53 (m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H).
参照化合物P1的合成路线，采用类似的中间体结构，合成如下目标分子:
目标分子 中间体 1H NMR LC-MS[M+H]+
P2 int 1 + int 3 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.42(s, 1H), 8.41(d, J = 3.6 Hz,1H), 8.13 - 8.10(m, 1H), 7.96(d, J = 2.8 Hz,1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H),7.38 (dd, J =9.2, 3.2 Hz,1H), 3.47 - 3.43(m, 2H), 3.08(t, J = 6.8 Hz,4H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H),2.76 - 2.68 (m,2H), 2.47 (d, J= 2.0 Hz, 3H),2.10 - 1.99 (m,1H), 1.99 - 1.94(m, 1H), 1.93 -1.88 (m, 2H),1.71 - 1.67 (m,2H), 1.48 - 1.43(m, 1H). 455
P3 int 1 + int 2 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.43(s, 1H), 8.42(t, J = 3.6 Hz,1H), 8.13 - 8.10(m, 1H), 8.00(d, J = 3.2 Hz,1H), 7.92 (d, J= 9.2 Hz, 1H),7.41 (dd, J =9.2, 2.8 Hz,1H), 5.09 (s,1H), 4.99 (s,1H), 3.77 (d, J= 12.4 Hz, 1H),3.62 (d, J =12.4 Hz, 1H),3.30 - 3.25 (m,2H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 4H),2.68 - 2.65(m,1H), 2.48 (d, J= 2.0 Hz, 3H),2.39 - 2.35 (m,1H), 2.22 - 2.15(m, 5H), 2.10 -2.00 (m, 1H). 455
P4 int 1 + int 6 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.44(s, 1H), 8.42(d, J = 3.6 Hz,1H), 8.13 - 8.09(m, 1H), 7.97 -7.92 (m, 2H),7.39 (dd, J =9.2, 2.8 Hz,1H), 3.84 - 3.78(m, 1H), 3.66 –3.62 (m, 1H),2.90 - 2.84 (m,4H), 2.63 – 2.60(m, 1H), 2.51 -2.47 (m, 1H),2.48 (d, J = 2.4Hz, 3H), 2.38 –2.27 (m, 6H),2.12 (s, 3H),2.03 - 1.98 (m,1H), 1.92 – 1.81(m, 1H), 1.79 -1.68 (m, 1H). 489
P5 int 1 + int 7 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.89(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.41(d, J = 3.6 Hz,1H), 8.11 (q, J= 4.8 Hz, 1H),7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.8 Hz,1H), 4.37 (dd, J= 11.2, 2.4 Hz,1H), 4.12 - 4.05(m, 1H), 3.99 -3.95 (m, 1H),3.14 – 2.96 (m,1H), 2.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H),2.79 (s, 6H),2.63 - 2.55 (m,1H), 2.48 (d, J= 2.0 Hz, 3H),2.14 - 2.07 (m,2H), 1.73 - 1.62(m, 1H), 1.37(q,J = 12.0 Hz,1H). 471
P6 int 1 + int 8 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.40(s, 1H), 8.42(d, J = 3.6 Hz,1H), 8.11 (q, J= 4.4 Hz, 1H),7.88 (s, 1H),7.58 (s, 1H),4.34 (dd, J =10.8, 2.4 Hz,1H), 4.19 – 3.88(m, 2H), 3.11(brs, 1H), 3.09- 2.97 (m, 1H),2.87 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.62(s, 6H), 2.58 -2.53 (m, 1H),2.47 (d, J = 2.0Hz, 3H), 2.04(t, J = 14.0 Hz,2H), 1.68 - 1.55(m, 1H), 1.32 -1.22 (m, 1H). 471
P7 int 9 + int 5 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 12.22(s, 1H), 9.24(s, 1H), 7.92(d, J = 3.2 Hz,1H), 7.74 - 7.70(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.61(d, J = 11.2 Hz,1H), 7.38 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz,1H), 3.58 (d, J= 12.4 Hz, 2H),2.83 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.67 -2.58 (m, 2H),2.43 (s, 3H),2.20 (s, 6H),1.83 (d, J =12.0 Hz, 2H),1.55 - 1.44 (m,2H). 441
目标分子结构
本发明利用Promega ADP-Glo Kinase Assay检测目标化合物对CDK4/Cyclin D1和CDK6/Cyclin D3的激酶抑制活性。
将化合物用DMSO溶解后采用激酶缓冲液按4倍梯度稀释，使用Echo将化合物稀释液转移到384孔板中，离心1分钟。然后在激酶缓冲溶液中配置含有靶蛋白CDK4/Cyclin D1和CDK6/Cyclin D3的溶液，向384孔分析板中加入2.5 μl的2倍靶蛋白缓冲溶液，离心30秒后，静置孵育10min；然后加入2.5μl 的2倍底物和ATP的混合物，离心30秒，静置孵育1 h,随后再加入4 μl ADP-Glo试剂，然后静置孵育40min，孵育完毕再加入8μl的激酶检测试剂，继续孵育40min，最后在酶标仪Envision 2104 plate reader上读取荧光信号值，计算抑制率并使用GraphPad Prism软件作抑制率曲线图并计算IC50值。
酶抑制率活性数据采用下列公式来处理：
% inhibition =100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100.
表1：代表化合物对于CDK4/Cyclin D1和CDK6/Cyclin D3激酶的抑制活性
化合物 CDK4/Cyclin D1/IC50/nM CDK6/Cyclin D3/IC50/nM
P1 11.29 35.28
P2 16.42 52.07
P3 62.39 152.70
P4 47.05 101.50
P5 15.04 27.38
P6 259.70 268.40
P7 3190 4455
帕博西尼（Palbociclib） 4.50 4.12
以上结果表明，本发明的分子对于CDK4/Cyclin D1和CDK6/Cyclin D3激酶具有良好的抑制作用，与帕博西尼（Palbociclib）相比，部分化合物表现出更好的CDK4选择性。

Claims (9)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
(I)
其中，
X、Y和Z选自CH或N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN；
R3和R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NH2；
R5选自NH2、NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为如下结构：
(II)
其中，
R1选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基或3-7元杂环基；
R2选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN；
R3和R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、CN、NH2；
R5选自NH2、NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基；
R2选自H、卤素、OH；
R3和R4选自H、卤素、C1-6烷基；
R5选自NH2、NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：
其中，
R1选自H、C1-6烷基；
R2选自H、卤素、OH；
R3和R4选自H、卤素；
R5选自NH-C1-3烷基、N-(C1-3烷基)2、3-7元杂环基、C1-6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1-6烷基或卤素进一步取代；
或者R5可以和R3或R4一起形成5-8元杂环基，所述杂环基可继续被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、=O进一步取代；
n选自0、1、2或3。
5.化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
、/>、/>、、/>、/>、、/>。
6.药物组合物，其含有权利要求1-5中所述的任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
8.权利要求1-5中所述的任一项的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物在制备用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其中所述CDK4/6激酶介导的疾病为癌症，所述癌症选自：乳腺癌、非小细胞肺癌、脂肪瘤、卵巢癌、前列腺癌。
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