CN116685339A - 包括噬菌体的用于减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体的方法、以及噬菌体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供包含至少一种肠和/或胃肠细菌物种的细菌的生物样品，其中所述肠和/或胃肠细菌物种直接或间接影响宿主生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的障碍和/或破坏；以及b)提供至少一种噬菌体物种的噬菌体，所述噬菌体对所述肠和/或胃肠细菌物种具有特异性，并且包含至少一种与启动子和/或调节元件功能性连接的核酸；以及c)使所述生物样品与所述噬菌体接触并对其进行孵育，其中进行所述孵育直至实现所述肠和/或胃肠细菌物种的群体减少至少70％。
Description
根据独立权利要求的前序部分，本发明涉及用于减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体的方法，并涉及噬菌体及其用途。
已充分了解的是，微生物组，即存在于胃肠道的所有微生物的整体，不仅在消化和免疫系统形成中发挥作用，而且在多种其他代谢过程中发挥作用。这种情况的一个原因是，人和/或动物血液中约三分之一的代谢产物来源于体内的微生物。因此，并不意外的是，越来越多的研究证明微生物组可对远超肠和/或胃肠问题的不同疾病产生影响。例如，研究能够显示出肠微生物区系可影响生物体的思维、感觉、情绪和/或心智，而这种所谓的肠-脑轴的精确相关性尚不清楚。因此，最新的研究表明，通过肠-脑轴的交流甚至是双向的，这意味着生物体的精神状况也对其肠功能有影响，然而反之亦然，肠黏膜的状况或肠微生物区系的组成可影响精神健康。
用于影响肠微生物区系并且特别是微生物组的肠和/或胃肠细菌的不同选择是从现有技术中已知的。例如，已知施加益生菌治疗以改变和/或影响生物体中细菌的类型和/或组成。此外，已知抗生素被用作化学物质，其目前被认为是用于人和动物以对抗和/或改变细菌定植的常规治疗。这种类型物质的特征在于广泛的作用谱，因为它们靶向存在于多种细菌物种中的细菌的分子结构或分子。因此，抗生素的使用天然地减少和/或消除了宽范围的细菌。其缺点是，其还影响对人或动物有益的细菌，即与人或动物共生生活的细菌，这可导致对人、动物和/或环境的间接损害。可考虑到，这可导致微生物组的平衡偏移至有利于病原微生物(例如细菌和/或真菌)，其可导致持续数月或数年的病症，并且有时会进一步导致严重后果。例如，已知用作抗生素的化学物质可与生理代谢过程相互作用，并且例如可导致针对化学物质的变态反应的发生、并产生变态反应甚至变应性休克综合征的后果和/或多种不耐受的发生。此外，在抗生素治疗失败的情况下，不能再次使用相同的药剂，这意味着治疗通常被转换至另一组抗生素药剂，其具有甚至更宽的作用谱，并因此引起对微生物组平衡的甚至更显著的干扰，包括多抗性细菌的发生。因此，建议在抗生素治疗之间坚持一定的延迟期。此外，已知进行粪便移植，进而将健康人或动物粪便中的细菌混合物转移至另外的生物体中。粪便移植为大部分经治疗生物体提供了问题的实际改善，并且还适合于治疗危险的多抗性病原体，这些病原体大多数不易受抗生素治疗的影响。
然而，上述治疗选项的不利之处在于，它们或者伴随着显著的缺点，或者仅引起通常无法持续长时间的情况改善。此外，从现有技术中已知的治疗不允许特异性地针对一种或更多种细菌物种。
因此，存在大且持续增长的需求，以简单、有效、耐受性良好、对健康无害、副作用低、有成本效益、靶向性和特异性的方式来解决、对抗、减少和/或部分或完全消除肠和/或胃肠细菌物种。同时，需要长期治疗的成功。因此，本发明的目的是提供噬菌体以及用于减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体的方法以避免上述现有技术的缺点，并且其特征在于高效、特异性、耐受性和/或可靠性以及简单、低误差、有时间和成本效益的应用。
该目的通过根据独立权利要求所教导的方法和噬菌体，以出乎意料地简单但有效的方式实现。
根据本发明，提出了用于减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供包含至少一种肠和/或胃肠细菌物种的细菌的生物样品，所述肠和/或胃肠细菌物种直接或间接影响宿主生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍；以及
b)提供至少一种噬菌体物种的噬菌体，所述噬菌体对所述肠和/或胃肠细菌物种具有特异性，并且包含至少一种与启动子和/或调节元件功能性缔合的核酸，所述核酸选自包含以下的组：
i.编码至少一种抗细菌核酸分子的核酸序列；和
ii.编码与来自i)的核酸序列所编码核酸分子具有至少50％同一性的核酸分子的核酸序列；和
iii.编码至少一种抗细菌多肽的核酸序列；和
iv.编码与来自iii)的核酸序列所编码多肽具有至少50％同一性的多肽的核酸序列；和
v.来自i)、ii)、iii)或iv)的核酸片段的核酸序列，所述片段编码核酸分子或多肽；以及
c)使所述生物样品与所述噬菌体接触并一起孵育，该孵育持续直至所述肠和/或胃肠细菌物种的群体已减少至少70％。
根据本发明的方法是基于这样的想法：对至少一种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性的噬菌体的使用允许使得该至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体以可靠、快速、简单、特异和永久的方式减少。已发现，同时的宿主依赖性意味着另一些生物体(例如真菌、细菌、病毒等)、和/或多细胞组织和/或生物体的细胞有利地保持不受伤害，这意味着它们未被破坏、受损和/或干扰。噬菌体的宿主依赖性允许根据本发明的方法在任何时间重复而不出现任何抗性。如本领域技术人员已知的，如果在生物样品中不存在所讨论的肠和/或胃肠细菌物种的情况下，生物样品中存在的并且噬菌体对其无特异性的其他细菌物种没有减少，则发生同时的宿主依赖性。这也适用于宿主生物体，即人和/或动物生物体的器官和/或组织。
在本发明的范围内，已发现，为了减少至少一种细菌物种的群体，进行以下操作是足够的：提供包含至少一种肠和/或胃肠细菌物种的细菌的生物样品，并将其与施用的至少一种噬菌体物种的噬菌体一起孵育，所述噬菌体对所述至少一种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性。
术语“群体”是本领域技术人员已知的，并且通常是指存在于环境中某一区域中的同一物种的所有个体的整体。在本发明的范围内，群体是指至少一种肠和/或胃肠细菌物种的细菌的整体。术语“细菌(bacterium)”和“细菌(bacteria)”是本领域技术人员已知的可替换的同义词，并且是指一种或更多种细菌物种的代表。
术语“肠和/或胃肠细菌物种”是本领域技术人员已知的，并且是指至少一种细菌物种，优选2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种或更多种细菌物种，其可出现于和/或存在于人和/或动物生物体的胃肠道中，例如胃和/或肠中。因为肠和/或胃肠细菌物种的生物学例如其分子代谢和/或其与其他细菌、真菌和/或细胞物种的相互作用，肠和/或胃肠细菌物种以引发、促进、表现和/或加剧心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍这样的方式直接或间接影响宿主生物体。本领域技术人员已知对宿主生物体的直接或间接影响。例如，它们可通过破坏宿主生物体的组织或至少释放递质物质来直接影响宿主生物体。此外，它们可例如通过影响宿主生物体的代谢、其他微生物或其他过程和/或通过改变肠微生物区系的组成来间接影响宿主生物体。此外，本领域技术人员理解，虽然所述细菌物种在该上下文中不需要对生物体本身具有直接作用，但其可与起相反作用的细菌物种的生长、生物学和/或存活相冲突，并因此对宿主生物体具有间接作用。
肠和/或胃肠细菌物种非排他性地选自：不动杆菌(Acinetobacter)、放线菌(Actinobacterium)、放线菌属(Actinomyces)、放线菌亚目(Actinomycineae)、另枝菌(Alistipes)、氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)、芽孢杆菌(Bacillus)、拟杆菌(Bacteroides)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、巴尔通体(Bartonella)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、劳特氏菌(Blautia)、鲍特菌(Bordetella)、疏螺旋体(Borrelii)、布鲁氏菌(Brucella)、布雷德菌(Bulleidia)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、弯曲杆菌(Campylobacter)、衣原体(Chlamydia)、克里斯滕森菌(Christensenellaceae)、梭菌(Clostridium)、粪球菌(Coprococcus)、棒状杆菌(Corynebacteria)、红蝽杆菌(Coriobacterium)、δ变形菌纲(Deltaproteobacteria)、脱硫弧菌(Desulfovibrio)、小杆菌(Dialister)、埃立克体(Ehrlichia)、肠杆菌(Enterobacter)、肠杆菌(Enterobacterium)、肠球菌(Enterococcus)、丹毒丝菌(Erysipelotrichia)、欧文氏菌(Erwinia)、埃希氏菌(Escherichia)、真杆菌(Eubacterium)、粪杆菌(Faecalibacterium)、厚壁菌(Firmicutes)、黄杆菌(Flavonifractor)、弗朗西斯菌(Francisella)、梭杆菌(Fusobacterium)、螺杆菌(Helicobacter)、嗜血杆菌(Hemophilus)、克雷伯菌(Klebsiella)、乳杆菌(Lactobacillus)、乳球菌(Lactococcus)、毛螺菌(Lachnospiraceae)、军团菌(Legionella)、钩端螺旋体(Leptospira)、李斯特菌(Listeria)、甲烷短杆菌(Methanobrevibacter)、莫拉菌(Moraxella)、分枝杆菌(Mycobacterium)、支原体(Mycoplasmi)、奈瑟菌(Neisseria)、诺卡氏菌(Noecardia)、Oribacterium、颤杆菌(Oscillobacter)、颤螺菌(Oscillospira)、绿脓杆菌(Paeruginosa)、帕拉普氏菌(Paraprevotella)、考拉杆菌(Phascolarctobacterium)、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、普雷沃氏菌(Prevotella)、丙酸杆菌(Propionibacterium)、变形杆菌(Proteus)、变形菌(Proteobacterium)、假单胞菌(Pseudomonas)、立克次体(Rickettsia)、理研菌科(Rikenellacea)、罗氏菌(Roseburia)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺菌(Shigella)、Spirrillum、螺旋体(Spirochetes)、葡萄球菌(Staphylococcus)、寡养单胞菌(Stenotrophomonas)、链杆菌(Streptobacillus)、链霉菌(Streptomyces)、链球菌(Streptococcus)、琥珀酸弧菌(Succinivibrio)、萨特菌科(Sutterellaceae)、嗜热厌氧菌(Thermoanaerobacteria)、密螺旋体(Treponema)、韦荣球菌(Veillonella)、弧菌(Vibrio)和/或耶尔森菌(Yersenia)。
此外，肠和/或胃肠细菌物种非排他性地选自：鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、粪肠拟杆菌(Bacteroides faecichinchillae)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、普通拟杆菌(Bacteriodes vulgatus)、汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、Blautiahydrogenotorophica、Blautia wexlerae、百日咳鲍特菌(Bordetella pertussis)、回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)、赫姆斯疏螺旋体(Borrelia hermsii)、特里蜱疏螺旋体(Borrelia turicatue)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter fruendii)、啮齿枸橼酸杆菌(Citrobacter rodentium)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、鲍氏梭菌(Clostridium bolteae)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、诺维氏梭菌(Clostridium novyi)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、多枝梭菌(Clostridium ramosum)、腐败梭菌(Clostridium septicum)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、Coprococcus catus、白喉棒状杆菌(Corynebacteriadiptheriae)、脱硫脱硫弧菌(Desulfovibrio desulfuricans)、Desulfovibriofairfielddensis、Desulfovibrio piger、查菲埃立克体(Ehrlichia chaffeensis)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)(例如EHEC、EIEC、ETEC)、凸腹真杆菌(Eubacterium ventriosum)、猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrixrhusiopathiae)、普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、厚壁菌门(Firmicutesphyla)、Flavonifractor plautii、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Hemophilus parainfluenzae)、埃及嗜血杆菌(Hemophilus aegyptus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、Leptospirex hemoragia、黄痕出血钩端螺旋体(Leptospiraicterohemorrhagiae)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、鸟-胞内分枝杆菌(Mycobacterium avium-intracellulars)、Myobacterium johnei、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhea)、多杀性巴杆菌(Pasteurellamultocida)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、Rickettsia prowozekii、立氏立克次体(Rickettsiarickettsii)、Rickettsia akari、Ruminococcus bromii、卵形瘤胃球菌(Ruminococcusobeum)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、Salmonella schottmulleri、Salmonellahirshieldii、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、Spirrillum minus、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、念珠状链杆菌(Streptobacillusmoniliformis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、变形链球菌(Streptococcusmutans)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、副血链球菌(Streptococcusparasanguis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、草绿色链球菌(Streptococcusviridans)、Streptococcus coelicolor、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、Treponema pertainue、品他密螺旋体(Treponema carateum)、霍乱弧菌(Vibrio cholera)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、鼠疫耶尔森菌(Yersenia pestis)和/或小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)。
在根据本发明的方法的第一步中，需要提供包含至少一种肠和/或胃肠细菌物种的细菌的生物样品。术语“生物样品”是指人和/或动物生物体的物质、和/或与人和/或动物生物体至少短暂接触过的物质。已发现生物样品必须包含至少一种肠和/或胃肠细菌物种的细菌，优选2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种或更多种细菌物种的细菌。这种类型的样品，例如包含细胞和细胞核(DNA和/或RNA)的样品，例如唾液、尿、血液、粪便、汗液、细胞组织、器官穿刺、器官、器官的一部分、整个生物体(也包括死亡的)、土壤样品、水样品或类似样品是本领域技术人员已知的。
在根据本发明的方法的下一步中，需要提供对至少一种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性的至少一种噬菌体物种的噬菌体。术语“噬菌体”或“噬菌体物种”是本领域技术人员已知的，并且是指在细胞外部传播并可在细胞内繁殖的感染生物体结构。该细胞充当宿主并且在噬菌体的情况下本质上是细菌。噬菌体具有明显的宿主特异性；即，换言之，它们对至少一种细菌物种具有特异性并且仅使用那些它们对其具有特异性的细菌来增殖和繁殖。
一个重要方面是，用于根据本发明方法的噬菌体包含至少一种与启动子和/或调节元件功能性缔合的核酸，或者具有与核酸组合的启动子和/或调节元件，所述核酸编码抗细菌核酸分子、细菌多肽和/或其片段。优选地，噬菌体包含具有至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多启动子和/或调节元件的核酸。编码启动子或调节序列的核酸序列是本领域技术人员充分了解的。
本领域技术人员理解，术语“核酸”、“基因”、“DNA”、“RNA”、“mRNA”、“cRNA”、“miRNA”和复合物“核酸序列”和“核酸分子”被用作彼此可互换的同义词来描述单链或双链的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。
术语“启动子”和“调节序列”或“调节元件”也是本领域技术人员已知的，并且是指能够实现和/或增强基因表达即转录成mRNA的DNA的核酸序列。在这种情况下，调节元件可以是增强子元件，例如，即生长因子、激素、癌基因等的结合位点。
本领域技术人员还理解，术语“多肽”、“肽”、“氨基酸”和“蛋白质”被用作彼此可互换的同义词，以描述氨基酸残基的聚合物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸和可随后被修饰的氨基酸。多肽可作为储备物质、作为转运和/或信号分子、作为结构分子、作为保护和/或防御分子、和/或作为代谢活性分子存在，并且可在细胞内和/或细胞外或在生物体中实现不同的功能。例如，由于多肽的特性或功能，多肽可具有抗细菌作用并因此抵消细菌的生物学。
在根据本发明的方法的范围内，提供了至少一种抗细菌核酸分子、抗细菌多肽和/或其片段；优选地，噬菌体也可编码2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种或更多种抗细菌核酸分子、抗细菌多肽和/或其片段。抗细菌核酸分子可来源于RNA物种的领域，并且可以是例如功能性mRNA或miRNA。多肽可作为简单的线性多肽或作为折叠的结构蛋白存在。充当毒素、生长抑制物质、和抑制有丝分裂的酶或分子的分子是可能的蛋白质。在细菌内抑制代谢过程、干扰有丝分裂或促进生物过程功能障碍的核酸分子(例如RNA分子)是可能的核酸分子。
在根据本发明的方法的范围内，编码与所述抗细菌核酸序列或抗细菌多肽具有至少50％同一性的核酸分子、多肽和/或其片段的核酸序列是可考虑到的。优选地，与所述抗细菌核酸序列或抗细菌多肽具有至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的核酸序列也是可考虑到的。核酸序列是天然存在的核酸序列或非天然存在的核酸序列，其已存在于噬菌体中或者已通过例如分子生物学过程被引入到所讨论的噬菌体中。例如，这些分子生物学过程可包括体内和/或体外重组、基因转移、CRISPR/Cas、TALEN等。
噬菌体可属于以下目：有尾噬菌体目(Caudovirales)、线状病毒目(Ligamenvirales)等。优选地，噬菌体属于以下科：Ackermanviridae、瓶状病毒科(Ampullaviridae)、双尾病毒科(Bicaudaviridae)、Clavaviridae、覆盖噬菌体科(Corticoviridae)、微小纺锤形噬菌体科(Fuselloviridae)、球状病毒科(Globuloviridae)、微滴形噬菌体科(Guttaviridae)、脂毛噬菌体科(Lipothrixviridae)、肌尾噬菌体科(Myoviridae)、芽生噬菌体科(Plasmaviridae)、短尾噬菌体科(Podoviridae)、Portogloboviridae、古噬菌体科(Rudiviridae)、盐末端蛋白噬菌体属(Salterprovirus)、球脂状病毒科(Sphaerolipoviridae)、长尾噬菌体科(Siphoviridae)、复层噬菌体科(Tectiviridae)、Tristomaviridae、Turriviridae、丝状噬菌体科(Inoviridae)、微小噬菌体科(Microviridae)、Spiraviridae、Pleolipoviridae、囊状噬菌体科(Cystoviridae)或光滑噬菌体科(Leviviridae)。在本发明的范围内，可考虑提供至少一种噬菌体物种，优选2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种或更多种噬菌体物种的噬菌体。此外，可考虑噬菌体物种的噬菌体对至少一种并且优选对2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种或更多种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性。针对相应细菌物种的合适噬菌体的特异性选择是本领域技术人员已知的，并且可容易地从例如数据库中选择。
在根据本发明的方法的下一步中，生物样品需要与噬菌体接触并孵育。接触可以通过逐滴施加、注射、放置和/或本领域技术人员已知的使噬菌体与生物样品接触的其他方法来进行。
在根据本发明的方法的上下文中，术语“孵育”是指其中将生物样品与噬菌体一起孵育一段时间的方法步骤，在此期间在包含对噬菌体具有特异性的至少一种细菌物种的细菌的生物样品内出现噬菌体的繁殖周期，优选地在适当的条件下进行，这是本领域技术人员已知的。该方法步骤不仅包括将生物样品与噬菌体一起孵育，还包括监测孵育直至至少一种细菌物种的群体减少至少70％。监测程序对本领域技术人员而言是充分了解的，并且可基于所设置的时间长度或基于本领域技术人员的经验例如通过观察样品来进行。或者，可提供颜色指示或另外的光学可见指示，来指示细菌物种的群体减少至少70％已经实现。这可通过达到预期的细菌密度或通过化学和/或生物化学指示剂(例如通过染色、染色的颜色变化或颜色的消失)来进行。孵育和监测的步骤可交替进行直至细菌物种减少至少70％。
在本发明的范围内，已证明将细菌物种的群体减少至少70％是有利的。优选地，群体的减少也可以大于70％，例如，至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少95.5％、至少96％、至少96.5％、至少97％、至少97.5％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％、至少99.95％、至少99.99％或100％，细菌物种的群体减少至少70％被认为是明显的，并且细菌物种的群体减少至少95％被认为是显著的。本领域技术人员已知减少很少是100％；然而，如果在合适的生物样品中使用合适的噬菌体，则可非常良好地实现100％。
此外，本领域技术人员认识到所述方法成功地将细菌物种的群体减少了70％至100％，这建立了足够的抗细菌作用并因此充分减少了生物样品中的肠和/或胃肠细菌物种。在这种情况下，细菌物种群体的减少可用作基于使用所讨论噬菌体之治疗的有效性或成功的量度。或者，可旨在减少与有益于治疗的期望细菌物种的生命或生物学相反的细菌物种。因此，这种细菌物种的存活或生长可通过减少抵抗它但对噬菌体具有特异性的细菌物种来实现。这是基于这样的假设：有益于治疗的期望细菌物种群体的生长最终可对生物体产生与对噬菌体具有特异性的细菌物种群体的减少相同的作用。
因此，通过根据本发明的方法，可特异性地、有效地、几乎没有副作用地、以良好耐受的方式、对健康没有危害地、在生物样品中永久且长期地减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体，而不损害和/或影响同一生物样品中噬菌体对其没有特异性的细菌或其他细胞组织和/或生物体。与使用来自现有技术的已知手段相反，以这种方式完全避免了对人和/或动物生物体中的其他细菌物种和真菌、组织和/或器官的损害。因此，根据本发明的方法不仅可以可靠且有成本效益地进行，而且可快速且简单地进行，甚至更因此数个方法步骤可以以标准化方式执行，并且通过细菌物种的明显(多于70％的减少)或显著(多于95％的减少)减少实现了高成功率。此外，所述方法可通过简单的手段来执行，并且本领域技术人员仅需要已知的装置以用于提供生物样品和噬菌体、用于使它们接触并孵育它们、以及用于评价群体内所讨论细菌物种的减少。
在从属权利要求中指出了本发明的一些有利实施方案，这些实施方案可单独或组合实现。
在本发明的一个实施方案中，步骤c)之后可以是对肠和/或胃肠细菌物种群体的减少进行评价。术语“评价”是本领域技术人员所理解的，并且是指步骤c)的分析、解释和/或评估。由于先前已监测到细菌物种的群体减少了至少70％，因此所述方法步骤特别地用于验证所实现的减少，并且任选地用于通过产生书面文件、照片和胶片(film)记录、收集和文件化(documenting)关于计数、密度测量、生长确定或类似方法的数据来记录结果，并且可参考关于重复执行根据本发明的方法的统计。此外，在该步骤中可确定生物样品中剩余的没有被噬菌体杀伤或没有被噬菌体充分杀伤的细菌的活力(vitality)或生存力。另外，可确定所讨论噬菌体对其没有特异性的细菌的活力。针对该目的的常用方法也是本领域技术人员已知的。
此外，在步骤b)中，核酸可具有两个或更多个启动子和/或调节元件，和/或核酸可编码两种或更多种核酸分子、多肽和/或其片段的核酸序列。优选地，核酸具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个启动子和/或调节元件。另外优选地，核酸编码2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种核酸分子、多肽和/或其片段。这些核酸分子、多肽和/或其片段可对一种或更多种细菌物种具有抗细菌作用；在该上下文中，优选的是，具有这样的核酸的噬菌体能够感染多种细菌物种。此外，核酸序列可特异性地杀伤一种细菌物种。一个重要方面是，可实现核酸表达的特别强的激活，并因此实现抗细菌核酸、抗细菌核酸分子、抗细菌多肽和/或其片段的特别增加和有效产生。具有这样的核酸的噬菌体可特别有效地有助于减少细菌物种的群体，并且可例如显著加速或显著缩短根据本发明的方法的步骤c)(孵育)。这导致所述方法的效率提高，并导致进行所述方法的持续时间和/或成本降低。
在所述方法的一个实施方案中，肠和/或胃肠细菌物种可以是厌氧和/或好氧的，并且细菌物种可属于氨基酸球菌科、放线菌属、放线菌亚目、另枝菌属、拟杆菌、拟杆菌门、双歧杆菌、梭菌、粪球菌、红蝽杆菌属、脱硫弧菌属、肠杆菌属、肠球菌、埃希氏菌属、丹毒丝菌纲、厚壁菌、梭杆菌、乳杆菌、毛螺菌科、帕拉普氏菌属、紫单胞菌科、普雷沃氏菌、丙酸杆菌属、变形菌、理研菌科、瘤胃球菌、链球菌、嗜热厌氧菌或韦荣球菌。
术语“好氧”和“厌氧”是本领域技术人员充分了解的，并且描述了所讨论生物体的优选生物学。“好氧”生物学意指生物体需要大气氧或依赖来自空气的氧用于生存。另一方面，“厌氧”意指不需要氧的生物学；即，所讨论生物体可在没有氧的情况下维持其分子代谢。在“专性”、“耐受”和“兼性”好氧或厌氧生物体之间有所差异，本领域技术人员理解“专性”意指除了其他氧情况之外的专门的好氧或厌氧生物学。另一方面，“耐受”意指生物体好氧或厌氧地生存但在相反的氧条件下耐受至少一段时间。最后，术语“兼性”意指例如厌氧生物体原则上进行相应的代谢但在存在氧的情况下可转换至好氧代谢，并且反之亦然。因此，细菌物种可具有专门的好氧或专门的厌氧生物学或其组合。
在所述方法的一个实施方案中，心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍可以是：情感障碍，例如躁狂、轻躁狂、抑郁，例如疲劳综合征、慢性疲劳综合征、自我价值降低和/或较少被环境理解的感觉；抑郁症，例如复发性抑郁症；双相障碍和/或持续性情感障碍，例如环性心境(cyclothymia)和/或心境恶劣(dysthymia)；人格障碍，例如多重、偏执型、分裂样、社交紊乱型、情绪不稳型、表演型、强迫型(强迫)、焦虑型(回避型)、依赖型(衰弱型)和/或其他人格障碍，例如古怪、不安全、自恋、被动攻击、心理神经性和/或不成熟；幻觉；遗忘症；行为障碍；药物滥用，例如滥用、成瘾、依赖性、戒断综合征和/或戒断症状；荨麻疹；发育障碍，例如言语困难、言语障碍(表达性和/或接受性)、阅读障碍、孤立性拼写障碍、计算困难、运动障碍和/或混合性学业技能障碍；社交障碍，例如分离焦虑、社交恐惧症、同胞竞争、依恋障碍、缄默症(选择性(elective)、选择性(selective)、完全性(total)和/或无动性)、非器质性遗尿症、非器质性遗粪症、进食障碍(feeding disorder)、异食癖、刻板性运动障碍、口吃、言语急促杂乱、和/或其他儿童期和青春期特定发作的行为和/或情绪障碍，例如挖鼻孔、咬指甲和/或吮吸拇指；情绪障碍；应激障碍，例如创伤后应激障碍；分离障碍，例如神游症、荡游症(poriomania)、漫游症、转换性癔症、甘瑟综合征(Ganser syndrome)、假性虚弱(pseudo debility)、强迫和/或转化；躯体形式障碍，例如躯体形式疼痛障碍、Briquet障碍和/或心因性障碍，例如吞咽困难、瘙痒、磨齿和/或换气过度；神经症性障碍，例如神经衰弱、人格解体、现实解体、书写痉挛(writer’s cramp)、Dhat综合征、精神衰弱和/或心因性晕厥；躯体变形障碍；恐惧症，例如社交恐惧症；恐惧障碍；焦虑障碍，例如广泛性焦虑症、广场恐惧症、社交恐惧症、恐高症和/或特定的其他恐惧症；惊恐症；强迫症，例如强迫动作和/或强迫思维；精神分裂症；分裂型障碍；分裂情感障碍；妄想性障碍；精神病；精神病性障碍，例如短暂性或非器质性精神病性障碍；进食障碍(eatingdisorder)，例如神经性厌食(Anorexia nervosa)、贪食、暴食和/或异食癖；睡眠障碍，例如睡眠异态、原发性失眠、梦游和/或Pavo nocturnus；性功能障碍，例如缺乏或丧失性欲、性欲亢进、慕雄狂、求雌癖和/或心因性性功能障碍，例如阴道痉挛、性快感缺失、hyporgasmia、阳痿和/或性交疼痛；性别认同障碍，例如易性症和/或双重角色异装症；性偏好障碍，例如恋物症、恋物性异装症、露阴症、窥阴症、恋童症、施虐受虐症、多重性偏好障碍和/或其他性偏好障碍，例如摩擦症和/或恋尸癖；产后抑郁；抽动障碍；阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)；注意缺陷多动障碍；酒精成瘾；孤独症，例如儿童孤独症或非典型孤独症；帕金森病(Parkinson disease)；阿尔茨海默病(Alzheimer disease)；痴呆；运动神经元病，例如肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化、痉挛性截瘫、进行性肌萎缩、脊髓性肌萎缩、进行性延髓麻痹和/或假性延髓麻痹；(神经)退行性小脑障碍，例如遗传性共济失调；癫痫；多发性硬化；肠易激综合征；局部疼痛或全身疼痛，例如头痛和/或肢体疼痛和/或偏头痛；神经损伤；肿瘤，局部、转移性或全身性肿瘤，优选在脑、脊髓和/或外周神经中的肿瘤；血管疾病，例如缺血性脑梗死、脑内出血、心肌梗死、高血压、血管疾病，例如雷诺综合征(Raynaud syndrome)和/或局部功能性血管障碍、炎性器质性血管疾病，例如闭塞性血管内膜炎(Endangiitis obliterans)和/或Periateriitis nodosa，和/或退行性血管疾病，例如动脉硬化性血管疾病、动脉瘤、血栓形成、栓塞和/或静脉炎；卒中；和/或其混合。本领域技术人员意识到，所述心理的、神经退行性的和/或神性的经疾病和/或障碍可单独发生，或者与上述已知或未知的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍直接或间接相关地发生。
除非另有说明，否则认为上述术语的定义和/或解释适用于本说明书中下文所述的所有方面。
根据本发明，还提出了用于实施根据本发明的方法的药盒，所述药盒包含：
a)含有至少一种噬菌体物种的噬菌体的容器，所述噬菌体对至少一种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性，并且包含至少一种与启动子和/或调节元件功能性缔合的核酸，所述肠和/或胃肠细菌物种直接或间接影响宿主生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍；以及
b)用于实施所述方法的说明。
本文中使用的术语“药盒”是指上述组分的集合(成套药盒)，其优选地单独提供或在单一容器内提供。
表达“用于实施所述方法的说明”是指描述的数字、书面和/或图形表示，通过该描述，根据本发明的方法目的的实施变得容易。它们可优选地是手册的形式，或者可由计算机程序(例如应用程序)提供。此外，计算机程序可具有能够进行本发明方法中所参考的确定、比较和/或其结果的实施算法。可在数据存储介质或装置例如光学存储介质(例如光盘)上，或者直接在计算机或数据处理装置上提供计算机程序。此外，说明可优选地包含本领域技术人员已知的数量标准。另外，说明包含对容器和生物样品的储存和处置的要求。此外，用于实施所述方法的说明可包含本领域技术人员已知的关于细菌物种和噬菌体物种的表、登记簿、数据库或其摘录，其中可指示噬菌体物种的特异性和/或效率。
此外，本发明提出了噬菌体，其包含至少一种与启动子和/或与调节元件功能性缔合的核酸，所述噬菌体对至少一种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性，所述肠和/或胃肠细菌物种直接或间接影响宿主生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍，并且其中所述核酸选自包含以下的组：
a)编码至少一种抗细菌核酸分子的核酸序列；和
b)编码与来自a)的核酸序列所编码核酸分子具有至少50％同一性的核酸分子的核酸序列；和
c)编码至少一种抗细菌多肽的核酸序列；和
d)编码与来自c)的核酸序列所编码多肽具有至少50％同一性的多肽的核酸序列；和
e)来自a)、b)、c)或d)的核酸片段的核酸序列，所述片段编码核酸分子或多肽。
上文已详细描述了根据本发明的噬菌体。核酸序列是天然存在的核酸序列或非天然存在的核酸序列，其已存在于噬菌体中或者已通过例如分子生物学过程被引入到噬菌体中。例如，这些分子生物学过程可以指体内和/或体外重组、基因转移、CRISPR/Cas、TALEN等，如本领域技术人员已知的。
在一个实施方案中，可考虑核酸具有两个或更多个启动子和/或调节元件，和/或核酸编码两种或更多种核酸分子、多肽和/或其片段的核酸序列。一个重要方面是，实现了核酸表达的特别强的激活，并因此实现了抗细菌核酸、抗细菌核酸分子、抗细菌多肽和/或其片段的特别增加和有效产生。具有这样的核酸的噬菌体可特别有效地有助于减少肠和/或胃肠细菌物种的群体，或者有助于减少与这种细菌物种的生物学相反的细菌物种。此外，可考虑具有这样的核酸的噬菌体能够感染多种细菌物种。
在又一个实施方案中，可考虑肠和/或胃肠细菌物种是厌氧和/或好氧的。上文已详细描述了细菌物种的分类。
上文已详细描述了根据本发明的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍。
此外，本发明提出了噬菌体、和/或包含噬菌体和至少一种其他成分的药物组合物，其用作用于改变肠微生物区系的组成的药物，用作用于预防心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生和/或减缓心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的进展的药物，和/或用作用于治疗心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍、细菌感染、代谢疾病、代谢综合征和/或癌症的药物。
本文中使用的表达“药物组合物”是指上文已详细定义的噬菌体和至少一种其他成分的混合物。优选地，这种类型的其他成分可以是稳定剂、润湿剂、药物载体、可药用载体、稀释剂、可药用稀释剂、另外的药剂、分离剂等。优选的稀释剂包含水、醇、生理盐水溶液、缓冲剂例如磷酸缓冲盐水溶液、糖浆剂、油、水、乳液剂、不同类型的润湿剂等。载体在其与组合物的其他成分相容并且其对宿主生物体无害的意义上必须是可接受的。所使用的药物载体可包含固体、凝胶或液体。固体载体的一些实例是乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似地，载体或稀释剂可包含本领域公知的延时材料，例如单独的或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。这些合适的载体包括上述载体和专业领域例如Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania,European Pharmacopoeia,HomeopathicPharmacopoeia of the USA or HAB已知的其他载体。以不损害组合的生物活性的这样的方式选择可药用稀释剂。这样的稀释剂的一些实例是蒸馏水、生理盐水溶液、林格溶液、右旋糖溶液和Hank溶液。此外，药物组合物还可包含其他载体、辅料或无毒的非治疗性非免疫原性稳定剂等。
噬菌体和/或药物组合物待适用于所讨论的用途。因此，根据预期的施用方法，假定噬菌物和/或药物组合物被配制成用于全身或表面施用。优选地，噬菌体和/或药物组合物待被配制成用于全身或局部施用。优选地，预期经口施用(例如以片剂、溶液剂和/或可饮用安瓿的形式)、或以凝胶形式表面施用或通过注射施用(例如作为主动或被动疫苗)。然而，噬菌体和/或药物组合物也可以以其他方式，包括经皮肤、肌内、皮下、经口、经直肠、逆行和/或静脉内施用来施用，这取决于作用的类型和方式。单独推荐的确切剂量可基本上取决于本领域技术人员公知的其他参数。例如，儿童可接受与成人相比不同的剂量。在多种已知的计算工具的帮助下，本领域技术人员可容易地确定是否必须调整剂量。
表达“改变肠微生物区系的组成”描述了本领域技术人员公知的过程，并且其中使用本领域技术人员已知的方法和如上文详细描述的方法以另外的方式来直接或间接增加、减少、消除、抑制和/或影响为宿主生物体的肠微生物区系之一部分的肠和/或胃肠细菌物种的至少一个群体。这本身可通过确定所讨论细菌的数目来测量，或者相对于肠微生物区系内的其他细菌物种来确定。用于该目的的合适方法是本领域技术人员已知的。
表达“预防心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生”也被本领域技术人员理解，并且是指部分、完全、短期、永久和/或长期地避免疾病和/或障碍的发作和/或其防止/预防。优选地，这可通过减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种来实现。
表达“减缓心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的进展”也被本领域技术人员理解，并且是指部分、完全、短期、永久和/或长期地维持所实现的状态，并改善伴随心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的症状。优选地，这可通过减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种来实现。
噬菌体和/或药物组合物可用作药物，其用于治疗心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍以及以下医学领域中的疾病：肿瘤学、免疫学、感染性疾病学、牙科、口腔和正畸医学、耳鼻喉科学、眼科学、神经病学、妇科学、胃肠病学、内分泌学、精神病学、心身医学、矫形外科、儿科、外科、泌尿学等。除了所提及的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍之外，可表明噬菌体和/或药物组合物的使用的可能诊断包括代谢综合征、2型糖尿病、胆囊疾病、胃肠道慢性疾病、慢性肠炎症、胆固醇水平升高、胃酸过多、高血压、血脂异常、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、冠心病、关节病、痛风、癌症(例如子宫癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、淋巴癌、皮肤癌、血癌、肠癌、前列腺癌和/或胆囊癌)、性激素紊乱、性欲降低、疼痛、血栓形成和栓塞的风险提高、和/或手术和麻醉期间的风险提高。优选地，在每种情况下的目的是减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种，并且因此改变肠微生物区系的组成，并预防和/或减缓心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生和/或进展作为主要或次要的成功，以便因此获得良好的、优选改善的预后以用于治疗所讨论疾病和/或所讨论病痛或者甚至治愈所讨论疾病和/或所讨论病痛。无论实际疾病如何，均可使用噬菌体和/或药物组合物。单独地在减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种、和/或预防心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生、和/或减缓心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的进展方面看到了成功。
术语“治疗”是指与未经治疗的人和/或动物生物体相比，人和/或动物生物体发生的任何改善，这种改善优选地基于减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种、改变肠微生物区系的组成、和/或预防人和/或动物生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生和/或减缓其进展。还可考虑将其治愈。假设治疗可能不在所有待治疗的人和/或动物生物体中成功。然而，该术语预先假定了治疗对于对象的统计学显著部分(例如，组群研究中的组群)是成功的。在多种已知的统计学评价仪器(例如确定置信区间、p值确定、student’s t检验、Mann-Whitney检验等)的帮助下，本领域技术人员可容易地确定一部分是否具有统计学显著性。优选的置信区间是至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。p值优选为0.05、0.01、0.005或0.0001。
术语“药物”是指治疗有效剂量的噬菌体和/或药物组合物，如上文中详细描述的。药物组合物优选地包含噬菌体、至少一种可药用载体和/或稀释剂。药物可被配制成不同的施用途径，其已在上文中详细描述。治疗有效剂量是指改变肠微生物区系的组成、减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种、预防上述疾病的发生和/或减缓上述疾病的进展和/或治疗上述疾病所需的量。治疗效力和毒性可在细胞培养物或实验室动物中使用药学标准程序例如ED50(针对50％治疗有效的剂量)和LD50(针对50％致死的剂量)来确定。治疗作用与毒性作用之间的剂量比是治疗指数，其可表示为LD50/ED50的比值。剂量方案由治疗医师和其他临床因素来确定。如医学中已知的，合适的剂量取决于许多因素，包括体型大小、体表、年龄、待施用的物质、性别、施用时间和途径、一般健康和同时施用的其他药物，这些都是本领域技术人员已知的。可通过定期评估来监测进展。
此外，本发明提出了噬菌体、和/或包含噬菌体和至少一种其他成分的药物组合物，其用于治疗代谢障碍、心血管障碍、细菌感染、代谢疾病、代谢综合征和/或癌症。
此外，本发明提出了噬菌体、和/或包含噬菌体和至少一种其他成分的药物组合物，其用于改变肠微生物区系的组成的治疗性方法或非治疗性方法，用于预防心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生和/或减缓心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的进展的治疗性方法或非治疗性方法，和/或用于治疗代谢障碍、心血管障碍、细菌感染、代谢疾病、代谢综合征和/或癌症的治疗性方法或非治疗性方法。
上文已详细描述了心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍。在本发明的一个实施方案中，细菌感染可以是呼吸道、牙齿、口、颌、眼、肌肉骨骼系统、血液、胃肠道的细菌感染，优选结肠、小肠、十二指肠、胃、肝、胆囊和/或胰腺、皮肤、心血管系统、激素平衡、脑(the mind)、免疫系统、神经系统、代谢、创伤和/或泌尿生殖道的细菌感染。
术语“胃肠道”是本领域技术人员理解的，并且是指人和/或动物生物体的用于消耗、分解、运输和/或加工营养物并且目的是使营养物可被人和/或动物生物体消化的器官，肠特别地通过肠微生物区系对其调节起重要作用。
本文中所述的特征可单独或以彼此的任何组合实现。本发明不限于所举例说明的实例。
Claims (15)
1.用于减少至少一种肠和/或胃肠细菌物种的群体的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供含有至少一种肠和/或胃肠细菌物种的细菌的生物样品，所述肠和/或胃肠细菌物种直接或间接影响宿主生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍；以及
b)提供至少一种噬菌体物种的噬菌体，所述噬菌体对所述肠和/或胃肠细菌物种具有特异性，并且包含至少一种与启动子和/或调节元件功能性缔合的核酸，所述核酸选自包含以下的组：
i.编码至少一种抗细菌核酸分子的核酸序列；和
ii.编码与来自i)的核酸序列所编码核酸分子具有至少50％同一性的核酸分子的核酸序列；和
iii.编码至少一种抗细菌多肽的核酸序列；和
iv.编码与来自iii)的核酸序列所编码多肽具有至少50％同一性的多肽的核酸序列；和
v.来自i)、ii)、iii)或iv)的核酸的片段的核酸序列，所述片段编码核酸分子或多肽；以及
c)使所述生物样品与所述噬菌体接触并孵育，所述孵育持续直至所述肠和/或胃肠细菌物种的群体已减少至少70％。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)之后是对所述肠和/或胃肠细菌物种的群体的减少进行评价。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述核酸具有两个或更多个启动子和/或调节元件，和/或其中所述核酸编码两种或更多种核酸分子、多肽和/或其片段的核酸序列。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述肠和/或胃肠细菌物种是厌氧和/或好氧的，并且其中所述细菌物种属于氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)、放线菌门(Actinobacteria)、放线菌亚目(Actinomycineae)、另枝菌(Alistipes)、拟杆菌(Bacteroides)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、梭菌(Clostridium)、粪球菌(Coprococcus)、红蝽杆菌(Coriobacterium)、脱硫弧菌(Desulfovibrio)、肠杆菌(Enterobacterium)、肠球(Enterococcus)、埃希氏菌(Escherichia)、丹毒丝菌(Erysipelotrichia)、厚壁菌(Firmicutes)、梭杆菌(Fusobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、毛螺菌(Lachnospiracea)、帕拉普氏菌(Paraprevotella)、紫单胞菌(Porphyromonadaceae)、普雷沃氏菌(Prevotella)、丙酸杆菌(Propionibacterium)、变形菌(Proteobacteria)、理研菌(Rikenellacea)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、链球菌(Streptococcus)、嗜热厌氧菌(Thermoanaerobacteria)或韦荣球菌(Veillonella)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍为情感障碍、人格障碍、幻觉、遗忘症、行为障碍、药物滥用、荨麻疹、发育障碍、社交障碍、情绪障碍、应激障碍、分离障碍、躯体形式障碍、神经症性障碍、躯体变形障碍、恐惧症、恐惧障碍、焦虑障碍、惊恐症、强迫症、精神分裂症、分裂型障碍、分裂情感障碍、妄想性障碍、精神病、精神病性障碍、进食障碍、睡眠障碍、性功能障碍、性别认同障碍、性偏好障碍、产后抑郁、抽动障碍、阿斯伯格综合征、注意缺陷多动障碍、酒精成瘾、孤独症、帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、运动神经元病、退行性小脑障碍、癫痫、多发性硬化、肠易激综合征、疼痛、神经损伤、肿瘤、血管疾病、卒中和/或其混合。
6.用于实施根据前述权利要求中任一项所述的方法的药盒，所述药盒包含：
a)含有至少一种噬菌体物种的噬菌体的容器，所述噬菌体对至少一种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性，并且包含至少一种与启动子和/或调节元件功能性缔合的核酸，所述肠和/或胃肠细菌物种直接或间接影响宿主生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍；以及
b)用于实施所述方法的说明。
7.噬菌体，其包含至少一种与启动子和/或调节元件功能性缔合的核酸，所述噬菌体对至少一种肠和/或胃肠细菌物种具有特异性，所述肠和/或胃肠细菌物种直接或间接影响宿主生物体的心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍，并且所述核酸选自包含以下的组：
a)编码至少一种抗细菌核酸分子的核酸序列；和
b)编码与来自a)的核酸序列所编码核酸分子具有至少50％同一性的核酸分子的核酸序列；和
c)编码至少一种抗细菌多肽的核酸序列；和
d)编码与来自c)的核酸序列所编码多肽具有至少50％同一性的多肽的核酸序列；和
e)来自a)、b)、c)或d)的核酸的片段的核酸序列，所述片段编码核酸分子或多肽。
8.根据权利要求7所述的噬菌体，其中所述核酸具有两个或更多个启动子和/或调节元件，和/或其中所述核酸编码两种或更多种核酸分子、多肽和/或其片段的核酸序列。
9.根据权利要求7或8所述的噬菌体，其中所述肠和/或胃肠细菌物种是厌氧和/或好氧的，并且其中所述细菌物种属于氨基酸球菌科、放线菌门、放线菌亚目、另枝菌、拟杆菌、拟杆菌门、双歧杆菌、梭菌、粪球菌、红蝽杆菌、脱硫弧菌、肠杆菌、肠球菌、埃希氏菌、丹毒丝菌、厚壁菌、梭杆菌、乳杆菌、毛螺菌、帕拉普氏菌、紫单胞菌、普雷沃氏菌、丙酸杆菌、变形菌、理研菌、瘤胃球菌、链球菌、嗜热厌氧菌或韦荣球菌。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的噬菌体，其中所述心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍为情感障碍、人格障碍、幻觉、遗忘症、行为障碍、药物滥用、荨麻疹、发育障碍、社交障碍、情绪障碍、应激障碍、分离障碍、躯体形式障碍、神经症性障碍、躯体变形障碍、恐惧症、恐惧障碍、焦虑障碍、惊恐症、强迫症、精神分裂症、分裂型障碍、分裂情感障碍、妄想性障碍、精神病、精神病性障碍、进食障碍、睡眠障碍、性功能障碍、性别认同障碍、性偏好障碍、产后抑郁、抽动障碍、阿斯伯格综合征、注意缺陷多动障碍、酒精成瘾、孤独症、帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、运动神经元病、退行性小脑障碍、癫痫、多发性硬化、肠易激综合征、疼痛、神经损伤、肿瘤、血管疾病、卒中和/或其混合。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的噬菌体、和/或包含根据权利要求7至10中任一项所述的噬菌体和至少一种其他成分的药物组合物，其用作用于改变肠微生物区系的组成的药物，用作用于预防心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生和/或减缓心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的进展的药物，和/或用作用于治疗心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍、细菌感染、代谢疾病、代谢综合征和/或癌症的药物。
12.根据权利要求7至10中任一项所述的噬菌体、和/或包含根据权利要求7至10中任一项所述的噬菌体和至少一种其他成分的药物组合物，其用于治疗心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍、细菌感染、代谢疾病、代谢综合征和/或癌症。
13.根据权利要求7至10中任一项所述的噬菌体、和/或包含根据权利要求7至10中任一项所述的噬菌体和至少一种其他成分的药物组合物，其用于改变肠微生物区系的组成的治疗性方法或非治疗性方法，用于预防心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的发生和/或减缓心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍的进展的治疗性方法或非治疗性方法，和/或用于治疗心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍、细菌感染、代谢疾病、代谢综合征和/或癌症的治疗性方法或非治疗性方法。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的噬菌体和/或药物组合物，其中所述心理的、神经退行性的和/或神经性的疾病和/或障碍为情感障碍、人格障碍、幻觉、遗忘症、行为障碍、药物滥用、荨麻疹、发育障碍、社交障碍、情绪障碍、应激障碍、分离障碍、躯体形式障碍、神经症性障碍、躯体变形障碍、恐惧症、恐惧障碍、焦虑障碍、惊恐症、强迫症、精神分裂症、分裂型障碍、分裂情感障碍、妄想性障碍、精神病、精神病性障碍、进食障碍、睡眠障碍、性功能障碍、性别认同障碍、性偏好障碍、产后抑郁、抽动障碍、阿斯伯格综合征、注意缺陷多动障碍、酒精成瘾、孤独症、帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、运动神经元病、退行性小脑障碍、癫痫、多发性硬化、肠易激综合征、疼痛、神经损伤、肿瘤、血管疾病、卒中和/或其混合。
15.根据权利要求11至13中任一项所述的噬菌体和/或药物组合物，其中所述细菌感染是气道、牙齿、口、颌、眼、肌肉骨骼系统、血液、胃肠道、皮肤、心血管系统、激素平衡、脑、免疫系统、神经系统、代谢、创伤和/或泌尿生殖道的细菌感染。
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