CN116601152A - 吡咯并吡啶-苯胺类化合物治疗认知功能障碍 - Google Patents

Abstract

本文提供了包括式(I)的化合物的鼻喷雾制剂和使用这些鼻喷雾制剂治疗患有神经纤维瘤病的受试者中的ADHD或认知功能障碍疾病或病症的方法。在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病是1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病。式(I)的化合物由(I)表示，其中R¹、R²、R^2a、R³、R^3a和R^3b如本文所定义和描述。

Description

吡咯并吡啶-苯胺类化合物治疗认知功能障碍

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年9月24日提交的美国临时申请号63/082,595的优先权，该申请出于所有目的全部并入本文。

发明背景

1型神经纤维瘤病(NF1)发生在约1:3500新生儿中，是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。在临床上，NF1疾病的特点是存在良性的周围神经肿瘤，称为神经纤维瘤，涉及NF1基因双等位基因突变的许旺细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤的表现。参见Jousma等人，儿科学(Pediatr)，血癌(Blood Cancer)，62:1709-1716,2015。NF1与多种皮肤疾病有关，包括真皮神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；咖啡色斑；以及腋窝和腹股沟雀斑。超过95％的NF1患者出现真皮神经纤维瘤，并可能出现在身体的任何地方，引起瘙痒，刺激，感染，身体疼痛和毁容。此外，真皮神经纤维瘤与社会隔离和焦虑有关。

血管、角质细胞和黑素细胞区室的良性皮肤肿瘤通常在出生时或儿童时期发生。在本申请中被称为“胎记”的这些病变可引起美容困扰、毁容和社交焦虑。在某些情况下，这些病变可能使个人容易出现功能障碍或将来患上恶性肿瘤。这些胎记可能是偶发的，也可能是潜在的神经皮肤综合症的一部分。

血管胎记包括，例如葡萄酒色斑/毛细血管畸形、血管瘤、小叶毛细血管瘤、动脉血管畸形、淋巴管畸形、血管畸形、血管瘤和其他血管瘤。角质细胞性痣是指角质细胞性表皮痣和皮脂腺痣。黑素细胞痣(通常称为痣)包括例如先天性痣、多发性色素斑(可能发生在诸如LEOPARD之类的综合症中)、嗜黑斑(雀斑)和斑痣。

除了胎记形成之外，NF1患者还可以表现出ADHD或认知功能障碍疾病或病症(例如，ADHD，学习障碍和焦虑)。

NF1是由NF1中的一个或多个种系突变引起的，NF1是使RAS通路失活的基因。因为NF1基因编码Ras-GAP蛋白，NF1丢失导致高Ras-GTP。因此，NF1研究集中在Ras信号通路中的抑制剂测试，包括Ras-MAPK级联反应。参见Jousma等人，儿科学，血癌，62:1709-1716,2015。四个不同的MAPK级联已被确定，并根据其MAPK模块命名。参见Akinleye等人，血液学与肿瘤学杂志，6:27，2013。MEK蛋白属于一个酶家族，在四种MAP激酶信号通路中的每一种中都位于其特定MAPK靶点的上游。其中两种MEK蛋白MEK1和MEK2密切相关，并参与该信号通路级联。MEK1和MEK2抑制剂已被证明能有效地抑制Ras下游的MEK信号传导，从而为在NF1的治疗中靶向MEK提供了强有力的理论依据(Rice等人，药物化学通讯杂志，3:416-421，2012)，因此提供了在胎记治疗中靶向MEK的原理。

尽管已经开发了MEK抑制剂以靶向患有1型神经纤维瘤病的受试者的胎记，但这些治疗和给药途径并未解决也与该病症相关的认知功能障碍(例如，ADHD，学习障碍和焦虑)。

除了1型神经纤维瘤病(NF1)外，还有另外两种已知的神经纤维瘤病疾病:2型神经纤维瘤病(NF2)和神经鞘瘤病。神经鞘瘤病是这三种疾病中最近发现的，被认为每四万人中就有一人受到影响，而NF2被认为影响了大约二万五千人中的一人。与NF1一样，具有NF2和神经鞘瘤病的个体也可以表现出ADHD或认知功能障碍疾病或病症(例如，ADHD，学习障碍和焦虑)。

因此，本领域仍然需要开发有效的疗法，其可以解决与患有1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病的受试者相关的认知功能障碍。本发明解决了这一需求，并提供了相关的优势。

发明概述

在第一方面，本发明提供了一种治疗患有神经纤维瘤病的患者的认知功能障碍的方法，该方法通过向受试者施用由式(I)表示的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐的鼻制剂，

其中R¹、R²、R^2a、R³、R^3a和R^3b如本文所定义和描述。

在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病选自1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病。

在第二方面，本发明提供了用于治疗包括ADHD的认知障碍的鼻喷雾制剂。鼻喷雾制剂包括:

式(I)表示的化合物:

或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R^2a、R³、R^3a和R^3b如本文所定义和描述；

和合适的载体，其取决于为液体鼻喷雾剂或粉末状鼻喷雾剂的制剂。

本发明涉及用于治疗ADHD或认知功能障碍疾病或病症的鼻内组合物，所述认知功能障碍疾病或病症包括例如神经变性疾病或病症和神经发育障碍，例如ADHA、痴呆、学习障碍、癫痫等。本发明的组合物和方法被配制用于鼻内递送。特别地，根据本发明的式(I)化合物的鼻给药提供了许多优点，包括但不限于快速吸收、快速起效、避免肝脏首过代谢以及易于给药。

更具体地，本文提供的组合物和方法可以有利地减轻或缓解特定神经发育障碍的一个或多个核心症状，例如ADHA或学习障碍。在一些方面，本文提供的组合物和方法可以有利地使式(I)的化合物能够以持续的方式吸收，从而在较低剂量和/或较长作用持续时间下提供改善的生物利用度。在一些实施方式中，当与当前的治疗和/或递送方法相比时，本文提供的制剂和方法可提供降低的副作用发生率。

优选地，该人需要这种治疗，并且已经被诊断患有神经纤维瘤病，尽管式(I)的化合物可以在预防的意义上施用。在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病选自1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病。

附图简要说明

图1A和图1B显示了单次鼻内施用50μL实施例1的鼻腔制剂示例A后，在雌性小鼠中化合物1.003的血浆和脑浓度。图1A：线性尺度；图1B：对数尺度。

本发明的详细描述

I.一般原则

尽管先前已经描述了式(I)化合物(MEK抑制剂)可用于减少1型神经纤维瘤病(NF1)中持续发展的皮肤神经纤维瘤(cNF)的肿瘤负荷，但本发明人惊讶地发现，当经鼻给药时，式(I)化合物，可用于治疗患有神经纤维瘤病的受试者的认知功能障碍疾病或病症或ADHD。神经纤维瘤病可以是1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘病。

因此，本文提供了包括式(I)的化合物的鼻喷雾剂制剂和使用这些鼻喷雾剂制剂治疗患有神经纤维瘤病的受试者的认知功能障碍疾病或病症或ADHD的方法。神经纤维瘤病可以是1型神经纤维瘤病，2型神经纤维瘤病或神经鞘病。鼻喷雾剂制剂通常用计量装置给药，以提供对治疗有效的特定剂量。

II.定义

本文使用的缩写在化学和生物领域中具有其常规含义。

取代基由它们的传统化学公式指定(从左到右书写)，它们同样包含从右到左书写结构产生的取代基，例如，-CH₂O-意味着包括-OCH₂-。

除非另有特别说明，否则式(I)的化合物是1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物，其中吡咯并[2,3-b]吡啶核心的氮(N)原子(带有“*”)被甲基取代:

“烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂肪族基团(即，C₁-C₆指1至6个碳原子)。烷基可以包括任意数量的碳，例如C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆、C₁-C₇、C₁-C₈、C₁-C₉、C₁-C₁₀、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅、C₂-C₆、C₃-C₄、C₃-C₅、C₃-C₆、C₄-C₅、C₄-C₆和C₅-C₆。例如，C₁-C₆烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以指具有多达20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。

“亚烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链的饱和脂肪族基团(即，C₁-C₆表示一至六个碳)，并连接至少两个其它基团，即二价烃基。与亚烷基相连的两个部分可以与亚烷基的相同原子或不同原子相连。例如，直链亚烷基可以是-(CH₂)_n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。

“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键并具有所示碳原子数的直链或支链烃(即，C₂-C₆指2至6个碳)。烯基可以包括任意数量的碳，例如C₂、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅、C₂-C₆、C₂-C₇、C₂-C₈、C₂-C₉，C₂-C₁₀、C₃、C₃-C₄、C₃-C₅、C₃-C₆、C₄、C₄-C₅、C₄-C₆、C₅、C₅-C₆和C₆。烯基可以具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多。烯基的例子包括但不限于乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。

“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键并具有所示碳原子数的直链或支链烃(即，C₂-C₆指2至6个碳)。炔基可以包括任意数量的碳，例如C₂、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅、C₂-C₆、C₂-C₇、C₂-C₈、C₂-C₉、C₂-C₁₀、C₃、C₃-C₄、C₃-C₅、C₃-C₆、C₄、C₄-C₅、C₄-C₆、C₅、C₅-C₆和C₆。炔基的例子包括但不限于：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。

“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、单环的、稠合的双环或桥连的多环环组件，其包含3至12个环原子或所指示的原子数。环烷基可以包括任意数量的碳，例如C₃-C₆、C₄-C₆、C₅-C₆、C₃-C₈、C₄-C₈、C₅-C₈、C₆-C₈、C₃-C₉，C₃-C₁₀、C₃-C₁₁和C₃-C₁₂。饱和单环环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的双环和多环烷基环包括，例如，降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和单环C₃-C₈环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

“环烷基烷基”是指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中所述烷基组分将环烷基组分连接至连接点。烷基组分如上所定义，不同之处在于烷基组分至少是二价的亚烷基，以连接至环烷基组分并连接至连接点。烷基组分可以包括任意数量的碳，例如C₁-C₆、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅、C₂-C₆、C₃-C₄、C₃-C₅、C₃-C₆、C₄-C₅、C₄-C₆和C₅-C₆。环烷基组分如上定义。示例性的环烷基-烷基包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。

“烷氧基”是指具有将烷基连接到连接点的氧原子的烷基：烷基-O-。烷氧基可以具有任何合适数量的碳原子，例如C₁-C₆。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

“羟烷基”是指如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代。至于烷基，羟烷基可以具有任何合适数量的碳原子，例如C₁-C₆。至于羟基，羟烷基可以具有1、2、3或4个羟基。“单羟基烷基”是指具有一个羟基的羟烷基。“二羟基烷基”是指具有两个羟基的羟烷基。示例性羟烷基包括但不限于羟甲基、羟乙基(其中羟基在1或2位置)、羟丙基(其中羟基在1、2或3位置)、羟丁基(其中羟基在1、2、3或4位)、羟基戊基(其中羟基在1、2、3、4或5位)、羟己基(其中羟基在1、2、3、4，5或6位)、1,2二羟乙基等。

“烷氧基烷基”是指具有烷基组分和烷氧基组分的基团，其中烷基组分将烷氧基组分连接至连接点。烷基组分如上所定义，不同之处在于烷基组分至少是二价的亚烷基，以连接到烷氧基组分和连接点。烷基组分可以包括任意数量的碳，例如C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅、C₂-C₆、C₃-C₄、C₃-C₅、C₃-C₆、C₄-C₅、C₄-C₆和C₅-C₆。烷氧基组分如上所定义。烷氧基-烷基的实例包括但不限于2-乙氧基-乙基和甲氧基甲基。

“卤素”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

“醇”是指如本文内所定义的烷基(例如，C_2-6烷基)，其链上的一个碳上连接有羟基。例如，可用于本发明的醇包括但不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇和己醇等。可用于本发明的醇是完全饱和的。在一些实施方式中，醇是C_2-6醇。

“亚烷基二醇”是指具有式H-[O-亚烷基]-OH的化合物，其中亚烷基具有2至6、2至4或2至3个碳原子。在一些实施方式中，亚烷基二醇是C_2-6亚烷基二醇。在一些实施方式中，C_2-6亚烷基二醇是丙二醇(1,2-丙二醇)。

“二亚烷基二醇”是指具有化学式HO-(亚烷基-O)₂-H的化合物，其中亚烷基具有2至6、2至4或2至3个碳原子。在一些实施方式中，二-亚烷基二醇是二-(C_2-6亚烷基)二醇。在一些实施方式中，二-(C_2-6亚烷基)二醇是二丙二醇。二丙二醇可包含一种或多种异构体，例如4-氧-2,6-庚二醇、2-(2-羟基-丙氧基)-丙-1-醇、2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-丙-1-醇以及3,3'-氧双(丙-1-醇)。

“聚乙二醇”是指具有化学式为HO-(CH₂CH₂O)_n-OH的聚合物，其下标为“n”可变。合适的聚乙二醇可以在聚合物分子的每一端具有游离羟基，或者可以具有一个或多个用低级烷基，例如甲基醚化的羟基。同样合适的是具有可酯化羧基的聚乙二醇的衍生物。用于本发明的聚乙二醇可以是任何链长或分子量的聚合物，并且可以包括支化。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约9000。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约5000。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约1500。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约400。合适的聚乙二醇包括但不限于PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-900、PEG-1450。名称中的“PEG”后面的数字是指聚合物的平均分子量。

“超精制”赋形剂是指除去其杂质的赋形剂。超级精炼从赋形剂中去除极性杂质(包括一次和二次氧化产物)，而不会改变其化学成分。这些杂质的去除有助于减少赋形剂-活性药物成分(API)的相互作用和随后的API降解，从而保持药物和最终制剂的稳定性。此外，去除这些杂质可以最大程度地减少细胞刺激，非常适合各种药物给药途径。本发明的超精制赋形剂包括超精制PEG-400和超精制丙二醇。

“超精制PEG-400”或“S.R.PEG-400”是指可以增强药物活性和制剂稳定性的高纯度等级的聚乙二醇400。在一些实施例中，“S.R.PEG-400”的纯度不小于约99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。在一些实施例中，S.R.PEG-400的纯度不小于约99.8％或99.9％。

“超精制丙二醇”或“S.R.丙二醇”是指可以增强药物活性和组合物(或制剂)稳定性的高度纯化的丙二醇。在一些实施方式中，S.R.丙二醇具有不小于约99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％的纯度。在一些实施方式中，S.R.丙二醇具有不小于约99.8％或99.9％的纯度。

“Transcutol”由以下公式表示：CH₃CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH，其优选的IUPAC名称为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的其他名称包括二乙二醇单乙醚(缩写为DGME或DEGEE)、二乙二醇乙醚(缩写为DEGEE)、乙基二乙二醇、二氧糖醇、3,6-二氧杂-1-辛醇、卡比醇、卡比醇溶纤剂、Polysolv DE或Dowanal DE。Transcutol包括“Transcutol P”和“Transcutol HP”。

“Transcutol P”是指高纯度等级的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。“Transcutol HP”是指高纯的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，可增强药物活性和组成(或制剂)稳定性。在一些实施方式中，Transcutol P或Transcutol HP的纯度不低于约99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。在一些实施方式中，Transcutol P或Transcutol HP具有不低于99.8％或99.9％的纯度。在一些实施例中，Transcutol HP具有约99.90％的纯度。

“聚山梨醇酯”是指由脂肪酸和乙氧基化脱水山梨醇(山梨醇的聚乙二醇衍生物)产生的一类脂肪酯。聚山梨醇酯的实例包括聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)和聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。合适的聚山梨醇酯包括但不限于Tween^TM系列(可从Uniqema获得)，其包括吐温20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)、吐温40(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯)、吐温60(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)和吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)。其他合适的聚山梨酯包括R.C.Rowe和P.J.Shesky,药用赋形剂手册，(2006)，第5版中列出的那些，在此通过全文引用将其并入本文。

“盐”是指本发明化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的示例性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘、乙基碘化物等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的附加信息可以在雷明顿的药学科学，第17版，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州,1985年中找到，其通过引用并入本文。

“异构体”是指具有相同化学式但结构上可区分的化合物。本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和单个异构体都旨在包括在本发明的范围内。

“互变异构体”是指平衡存在且容易从一种形式转化为另一种形式的两种或多种结构异构体之一。

“溶剂化物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包含由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。

“水合物”是指与水分子络合的化合物。本发明的化合物可以与1/2个水分子或1至10个水分子络合。

本文所用的“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。

“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向受试者施用活性剂并被受试者吸收的物质。可用于本发明的药用赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、调味剂和色素。本发明中用于透皮/局部递送的药物赋形剂包括但不限于促进剂、增溶剂、抗氧化剂、增塑剂、增稠剂、聚合物和压敏粘合剂。本领域技术人员将认识到，其它药物赋形剂可用于本发明。

对于本文所述的任何一种液体鼻腔喷雾制剂，平均分子量约为200至1500Da的聚乙二醇(如PEG-400或超精制PEG-400)的含量是指包括来自pH调节溶液(例如，超精制PEG400或PEG400中的0.1M柠檬酸或)的部分和最终Q.S.100(Q.S代表足量)的总重量。类似地，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH(例如，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或Transcutol HP)的含量是指包括来自pH调节溶液(例如，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或Transcutol HP中的0.1M柠檬酸)的部分和最终Q.S.100的总重量。类似地，水的含量是指包括来自pH调节溶液(例如磷酸二氢钠/磷酸二氢钠溶液)的部分和最终Q.S.100的重量总量。

除非另外特别指出，否则本文所述制剂的pH值是指表观pH值。鼻制剂可以是非水性制剂或包括水，然而该制剂包括大量的其它赋形剂(例如，一种或多种吸收促进剂)。因此，非水性制剂或部分水性溶液的pH值仅被视为表观pH值。根据USP第<791>章，非水溶液或悬浮液的表观pH值或部分水溶液的表观pH值被预期为可变性，其可以高达约1pH单位。参见USP第<791>章，出于所有目的，其全部内容通过引用并入本文。

“基本上不含……”是指制剂含有不超过1重量％的其他赋形剂，例如C_2-6醇、C_2-6亚烷基二醇或其组合，其各自在本文中定义和描述。聚乙二醇(例如PEG-400)和/或C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH(例如，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或Transcutol P或Transcutol HP)含有杂质，包括乙二醇和/或二甘醇。当聚乙二醇(例如，PEG-400)和/或C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH(例如，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或Transcutol P或Transcutol HP存在于制剂中，该制剂中作为杂质的乙二醇和/或二甘醇的重量不超过0.5％。在一些实施方式中，当聚乙二醇(例如，PEG-400)和/或C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH(例如，2-(2-乙氧基乙氧基)、Transcutol P或Transcutol HP存在于制剂中，该制剂中作为杂质的乙二醇和/或二甘醇的重量不超过0.25％。

“约”是指包括指定值在内的一系列数值，本领域普通技术人员会认为该值合理地类似于指定值。在一些实施方式中，术语“约”是指使用本领域普遍接受的测量方法在标准偏差范围内。在一些实施例中，约表示延伸到指定值的+/-10％的范围。在一些实施例中，约表示指定的值。

“阻止”、“抑制物”和“抑制剂”是指禁止特定作用或功能的化合物或禁止特定行为或功能的方法。

“给药”是指对受试者进行鼻内给药。

“治”、“治疗”和“处理”是指治疗或改善损伤、病理或病症的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，如减轻；缓解；症状减少或使患者更容易容忍损伤、病理或病症；退化或下降的速度减慢；使退化的最后一点不那么虚弱；改善病人的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体格检查，神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。

“患者”或“受试者”是指患有或容易患有可以通过施用如本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病症的人。在一些实施例中，患者是儿童。

“治疗有效量”是指可用于治疗或改善所鉴定的疾病或病症，或用于表现出可检测的治疗或抑制作用的化合物或药物组合物的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如，Lieberman，《药物剂型》(第1-3卷，1992年)；Lloyd，《药物配制的艺术、科学和技术》(1999年)；Pickar，《剂量计算》(1999年)；以及Remington:《药学科学与实践》，第20版，2003年，Gennaro编辑，Lippincott,Williams和Wilkins)。

“认知功能障碍疾病或病症”是指一系列以执行高级脑功能能力受损为特征的病症，包括但不限于学习和记忆信息、组织、计划、解决问题、必要时集中、保持和转移注意力、理解和使用语言、准确感知环境、并进行计算的能力。在一些实施方式中，所述认知功能障碍是神经退行性疾病或病症。在一些实施方式中，所述认知功能障碍是神经发育障碍。

“神经退行性疾病或病症”是指神经系统由于神经元细胞的退行性改变而失去功能的病症。神经退行性疾病或病症可分为两组：引起运动或感觉问题的疾病和影响记忆或与痴呆症有关的疾病。神经退行性疾病可以选自下组：阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、皮质基底变性、帕金森氏病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏病、亚历山大病、齿状-红斑-苍白斑萎缩、毛细血管扩张症、脊髓小脑共济失调、卡纳文病、科凯恩综合征、肯尼迪病、克拉布病、马查多-约瑟夫病、前颞叶痴呆症、皮克氏病、桑德霍夫(Sandhoff)病、席尔德(Schilder)病、斯-里-奥三氏(Steele-Richardson-Olszewski)综合征、脊髓痨(Tabesdorsalis)、吉兰-巴雷(Guillain-Barre)综合征和周围神经病，如创伤性(神经切断或压迫)、缺血性、代谢性(糖尿病、贫血)、感染性、酒精性、医源性和遗传性神经病变佩梅(Pelizaeus-Merzbacher)病、多发性硬化症、克雅氏病、皮质基质变性、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、原发性侧索硬化症和脊髓肌肉萎缩症，但不限于此。

“神经发育障碍”是指以异常的神经发育和/或基本的生物行为过程为特征的病症，包括注意和知觉加工、执行功能、抑制控制(例如，感觉门控)、社会认知以及沟通和从属行为。在一些实施方式中，所述神经发育障碍是学习障碍。学习障碍包括但不限于阅读、写作、数学和记忆困难。在一些实施方式中，所述神经发育障碍是注意力缺陷障碍。典型的神经发育障碍包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)，注意力缺陷障碍(ADD)，阿尔珀氏病，精神分裂症，强迫症(OCD)和自闭症谱系障碍。在一些实施方式中，所述神经发育障碍是癫痫发作障碍，例如癫痫。

“一种”、“一个”或“一”，在本文中用于指一组取代基或“取代组”时，指至少一个。例如，当化合物被"一个"烷基或芳基取代时，该化合物可选择被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代，其中每个烷基和/或芳基都可选择不同。在另一个实施例中，当化合物被“一个”取代基取代时，所述化合物被至少一个取代基取代，其中每个取代基任选不同。

III.鼻制剂

本文提供鼻喷雾制剂，包括活性剂，下文所述的式(I)化合物。正如可以理解的那样，鼻喷雾剂制是一种药物制剂，并且将进一步包括赋形剂，其中一些赋形剂可具有多种功能。例如，某种物质可以同时作为溶剂和粘膜输送增强成分(如粘膜输送增强剂或吸收促进剂)。鼻喷雾剂可以是液体形式或粉末状形式。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂是液体鼻喷雾制剂(例如，水溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液或非水性乳液)，其中式(I)的化合物完全或部分溶解。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂是粉末状鼻喷雾制剂，其中式(I)化合物与载体颗粒混合存在。

A.液体鼻喷雾制剂

在一些实施方式中，鼻喷雾剂剂是液体鼻喷雾剂制剂，并且包括下述式(I)的化合物和一种或多种吸收促进剂；和任选的一种或多种选自防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、粘度调节剂和稳定剂的试剂。在一些实施方式中，所述鼻喷雾制剂还包括水。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂的pH为约2.0至约8.0。在一些实施方式中，鼻喷雾制剂具有约3.0至约7.5的pH。在一些实施方式中，鼻喷雾制剂具有约6.0至约7.0的pH。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为每剂约5mg/mL至约40mg/mL。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为从包括该化合物的装置分配的每剂量约0.4mg至约2.4mg。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为从包括该化合物的装置分配的每剂量约0.9mg至约2.4mg。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为从包括该化合物的装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为从包括该化合物的装置分配的每剂量约0.9mg至约1.5mg。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为从包括该化合物的装置中分配的每剂量约0.75mg至约1.5mg。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为从包括该化合物的装置分配的每剂量约0.45mg至约1.15mg。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括式(I)的化合物或其盐，其量为从包括该化合物的装置分配的每剂量约1.0mg至约2.0mg。

在一些实施方式中，式(I)的化合物以约0.005重量％至约5重量％、约0.01重量％至约5重量％、约0.01重量％至约3重量％、约0.1重量％至约3重量％、或约1重量％至约3重量％的量存在于液体鼻喷雾剂制剂中，以无盐和无水为基础。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，式(I)的化合物按重量计以约0.01％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，式(I)的化合物按重量计以约0.1％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，式(I)的化合物按重量计以约1％至约3％的量存在。

在一些实施方式中，化合物1.003按重量计以约0.005％至约5％、约0.01％至约5％、约0.005％至约3％、约0.01％至约3％、约0.1％至约3％、约1％至约3％的量存在于液体鼻喷雾制剂中，以无盐和无水为基础。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.005％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.01％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.1％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水计为基础，化合物1.003按重量计以约1％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.005％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.01％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.1％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.25％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.5％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约1％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约2％的量存在。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂包括一种或多种吸收促进剂，这些吸收促进剂选自醇、抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、氯化十六烷基吡啶、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰、二甲亚砜、单油酸甘油酯、糖原质、四甘醇、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9(laureth-9)、月桂酸、月桂酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油酯、吡咯烷酮、奎利亚皂苷(quillaiasaponin)、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇β-D-葡萄糖苷、月桂基硫酸钠、蔗糖椰子酸酯、牛黄胆酸、牛黄去氧胆酸、牛黄二氢夫西地酸、百里酚、三辛精、三油精和烷基糖。

在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂选自C_2-6醇、聚乙二醇、C_2-6亚烷基二醇、C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH，或其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂选自聚乙二醇、C_2-6亚烷基二醇、C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH或其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂选自聚乙二醇、C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH或其组合。

在一些实施方式中，聚乙二醇具有约200至约5000Da的平均分子量。在一些实施方式中，聚乙二醇具有约200至约2000Da的平均分子量。在一些实施方式中，聚乙二醇具有约200至约1500Da的平均分子量。在一些实施方式中，聚乙二醇具有约200至约900Da的平均分子量。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-900、PEG-1450。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-400。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-1450。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-400和PEG-1450的混合物。

在一些实施方式中，C_2-6醇是乙醇。在一些实施方式中，C_2-6亚烷基二醇是丙二醇。在一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。

在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂选自聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其组合。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-400、PEG-1450或其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂选自PEG-400、PEG-1450、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂选自PEG-400、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其组合。

在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括聚乙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括聚乙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是聚乙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的混合物。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括聚乙二醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括聚乙二醇、丙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是聚乙二醇、丙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的混合物。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-400、PEG-1450或其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括PEG-400、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括PEG-400和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是PEG-400和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的混合物。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括PEG-400、PEG-1450、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇及其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括PEG-400、PEG-1450、丙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是PEG-400、PEG-1450、丙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的混合物。

在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或其组合。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括乙醇和丙二醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是乙醇和丙二醇的混合物。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂包括乙醇、丙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂是乙醇、丙二醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的混合物。

在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约50％至约95％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约60％至约95％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约70％至约95％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约80％至约95％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约90％至约95％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。

在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约20％至约60％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约20％至约70％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约30％至约70％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约40％至约70％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约50％至约70％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，所述一种或多种吸收促进剂按重量计以约60％至约70％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。

在一些实施方式中，聚乙二醇按重量计以约20％至约80％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，聚乙二醇按重量计以约30％至约80％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，聚乙二醇按重量计以约40％至约80％的量存在。在一些实施方式中，聚乙二醇按重量计以约40％至约70％、约40％至约60％、约50％至约60％或约60％至约80％的量存在。在一些实施方式中，聚乙二醇按重量计以约40％至约60％的量存在。在一些实施方式中，聚乙二醇按重量计以约50％至约60％的量存在。在一些实施方式中，聚乙二醇按重量计以约60％至约80％的量存在。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-400。在一些实施方式中，聚乙二醇是PEG-400和PEG-1450的混合物。

在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约20％至约80％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约30％至约80％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约40％至约80％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约40％至约70％、约40％至约60％、约50％至约60％或约60％至约80％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约40％至约60％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约50％至约60％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约60％至约80％的量存在。

在一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH按重量计以约20％至约60％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH按重量计以约30％至约60％的量存在。在一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH按重量计以约40％至约60％的量存在。在一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH按重量计以约40％至约50％的量存在。在一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH按重量计以约20％至约30％重的量存在。在一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。

在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约20％至约60％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约30％至约60％的量存在。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约40％至约60％的量存在。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约50％至约60％的量存在。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约20％至约30％的量存在。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂中不存在C_2-6亚烷基二醇。在一些实施方式中，C_2-6亚烷基二醇按重量计以约5％至约30％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，C_2-6亚烷基二醇按重量计以约5％至约20％的量存在。在一些实施方式中，C_2-6亚烷基二醇按重量计以约10％至约15％的量存在。在一些实施方式中，C_2-6亚烷基二醇是丙二醇。

在一些实施方式中，在液体鼻喷雾制剂中不存在丙二醇。在一些实施方式中，丙二醇按重量计以约5％至约30％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，丙二醇按重量计以约5％至约20％的量存在。在一些实施方式中，丙二醇按重量计以约10％至约15％的量存在。

在一些实施方式中，PEG-400是超精制PEG-400。

在一些实施方式中，丙二醇是超精制丙二醇。

在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇是Transcutol HP。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇是纯度>99.90％的Transcutol HP。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括选自十二烷基麦芽糖苷、苯扎氯铵、油酸或其盐、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和月桂基硫酸钠的一种或多种吸收促进剂。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾剂制剂包括：约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷、约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵、约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷和约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷和约0.001(w/v)至约1％(w/v)的油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐以及约0.001至约1％的抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)的组合。在一些实施方式中，液体鼻喷雾剂制剂包括：约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷、约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵、约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷和约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽苷和约0.001(w/v)至约1％(w/v)的油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵和约0.001(w/v)至约1％(w/v)的油酸或其盐的组合。在一些实施方式中，液体鼻喷雾剂制剂包括：约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵、约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵或约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵，其中苯扎氯铵是鼻喷雾制剂中唯一的吸收促进剂或与一种或多种另外的吸收促进剂一起存在于制剂中。

在一些实施方式中，抗氧化剂存在于液体鼻喷雾制剂中。合适的抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、抗坏血酸酯或其组合。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或其组合。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯和丁基化羟基茴香醚的混合物。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是包括抗坏血酸棕榈酸酯的抗坏血酸酯。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是α-生育酚。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚的混合物。

在一些实施方式中，抗氧化剂按重量计以约0.01％至约1％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，抗氧化剂按重量计以约0.01％至约0.5％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂按重量计以约0.01％至约0.1％的量存在。在一些实施方式中，抗氧化剂按重量计以约0.1％至约0.5％的量存在。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是包括抗坏血酸棕榈酸酯的抗坏血酸酯。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是α-生育酚。在一些实施方式中，所述抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚的混合物。

在一些实施方式中，丁基化羟基甲苯按重量计以约0.01％至约0.5％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，丁基化羟基甲苯按重量计以约0.01％至约0.1％的量存在。在一些实施方式中，丁基化羟基甲苯按重量计以约0.05％的量存在。在一些实施方式中，包括抗坏血酸棕榈酸酯在内的抗坏血酸酯按重量计以约0.01％至约0.1％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，抗坏血酸棕榈酸酯按重量计以约0.01％至约0.1％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，抗坏血酸棕榈酸酯按重量计以约0.05％的量存在。在一些实施方式中，α生育酚按重量计以约0.001％至约0.05％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，α生育酚按重量计以约0.001％至约0.01％的量存在于液体鼻喷雾制剂中。在一些实施方式中，α生育酚按重量计以约0.002％的量存在。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂中不存在防腐剂。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括防腐剂。在一些实施方式中，当所述防腐剂存在时是苄醇、苯扎氯铵苯氧乙醇或其组合。在一些实施方式中，当所述防腐剂存在时是苄醇。在一些实施方式中，当所述防腐剂存在时是苯氧乙醇。在一些实施方式中，当所述防腐剂存在时是苄醇和苯氧乙醇的混合物。在一些实施方式中，当所述防腐剂存在时是苯扎氯铵。

在一些实施方式中，当存在时，按重量计防腐剂的量为约0.1％至约5％。在一些实施方式中，当存在时，按重量计防腐剂的量为约0.5％至约2％。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂包括pH调节剂。在一些实施方式中，所述pH调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合。在一些实施方式中，所述酸为己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；所述碱为氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠；所述缓冲液是磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂另外包括稳定剂。在一些实施方式中，所述稳定剂为乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。在一些实施方式中，所述EDTA为EDTA二钠。在一些实施方式中，EDTA以约0.001％至约1％的量存在。

在一些实施方式中，粘度调节剂是一种充当增稠剂或胶凝剂的成分。例子包括但不限于纤维素及其纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素和羟乙基纤维素、多糖、卡波姆、丙烯酸聚合物，例如卡波姆、聚乙烯醇和其他乙烯基聚合物、聚维酮、共聚维酮(KollidonVA64)胶体二氧化硅，例如200或Cab-O-/>如Cab-O-/>M-5P、亲脂性二氧化硅，如R972、十六烷基醇、硬脂酸、山毛酸甘油酯、蜡、蜂蜡、15矿脂、甘油三酯、羊毛脂及其合适的混合物。在一些实施例中，粘度调节剂是羟丙基纤维素(HPC)。/>

在一些实施方式中，羟丙基纤维素具有约80,000Da、95,000Da、100,000Da、140,000Da、180,000Da、280,000Da、370,000Da、700,000Da、850,000Da、1,000,000Da或1,150,000Da的平均分子量。在一些实施方式中，羟丙基纤维素具有约140,000Da、180,000Da、280,000Da、370,000Da、700,000Da、850,000Da、1,000,000Da或1,150,000Da的平均分子量。在一些实施方式中，羟丙基纤维素具有约140,000Da、370,000Da、850,000Da或1,150,000Da的平均分子量。在一些实施方式中，羟丙基纤维素具有约700,000Da至约1,150,000Da的平均分子量。

在一些实施方式中，粘度调节剂是平均分子量为约1000至约3000Da的聚乙二醇。在一些实施方式中，粘度调节剂是PEG-1000、PEG-1450、PEG-1500、PEG-2000、PEG-2500或PEG-3000。在一些实施方式中，粘度调节剂是PEG-1450。在一些实施方式中，粘度调节剂是PEG-1500。

本文所述的羟丙基纤维素(HPC)包括HY117、HY119、HY121、Nisso SSL、NissoSL、Nisso L、Nisso LM、Nisso LMM、Nisso M、Nisso H、Nisso VH、Klucel ELF、Klucel EF、Klucel LF、Klucel JF、Klucel GF、Klucel MF和Klucel HF。HY117的平均分子量为约95,000Da；HY119的平均分子量为约370,000Da；HY121的平均分子量为约850,000Da。Nisso SL的平均分子量约为100,000Da；Nisso L的平均分子量约为140,000Da；Nisso LM的平均分子量约为180,000Da；Nisso LMM的平均分子量约为280,000Da；Nisso M的平均分子量约为700,000Da；而Nisso H的平均分子量约为1,000,000Da。凝胶局部制剂中Nisso HPC(即，Nisso SSL、Nisso SL、Nisso L、Nisso LM、Nisso LMM、Nisso M、Nisso H和Nisso VH)的合适的粒径包括常规粉末(约40目)、细粉(约100目)和超细粉末(约300目)。参见Nisso HPCs的技术数据表，其全部内容出于所有目的通过引用并入本文。Klucel EF的平均分子量约为80,000Da；Klucel LF的平均分子量约为95,000Da；Klucel JF的平均分子量约为140,000Da；Klucel GF的平均分子量约为370,000Da；Klucel MF的平均分子量约为850,000Da；而Klucel HF的平均分子量约为1,150,000Da。局部制剂中合适的KlucelHPC粒径包括常规等级和精细等级。参见Klucel HPC产品的技术数据表，其全部内容出于所有目的通过引用并入本文。

在任何一种液体鼻喷雾制剂的一些实施方式中，羟丙基纤维素是Klucel JF、KlucelGF、Klucel MF或Klucel HF。在一些实施方式中，所述羟丙基纤维素为Klucel JF、Klucel MF或Klucel HF。在一些实施方式中，所述羟丙基纤维素是Klucel MF或Klucel HF。在一些实施方式中，所述羟丙基纤维素是Klucel JF。在一些实施方式中，所述羟丙基纤维素为Klucel GF。在一些实施方式中，所述羟丙基纤维素是Klucel MF。在一些实施方式中，所述羟丙基纤维素是Klucel HF。

在一些实施方式中，在液体鼻喷雾制剂中不使用粘度调节剂。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂的粘度不超过约10,000cP。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂的粘度不超过约5,000cP。在一些实施方式中，粘度为约1cp至约5,000cP，约1cp至约4,000cP，约1cp至约3,000cP，约1cp至约2,000cP，约1cp至约1,000cP，或约1cp至约500cP。在一些实施方式中，粘度为约1cp至约2,000cP，约1cp至约1,000cP，或约1cp至约500cP。在一些实施方式中，粘度为约1cp至约2,000cP。在一些实施方式中，粘度为约1cp至约1,000cP。在一些实施方式中，粘度为约1cp至约500cP。

在一些实施方式中，所述液体鼻喷雾制剂(A)包括：

a)式(I)的化合物；

b)PEG-400、抗氧化剂、任选的防腐剂和任选的稳定剂；

c)C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH；和

d)任选的粘度调节剂。

在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂(A)基本上不含C_2-6醇、C_2-6亚烷基二醇及其组合，其各自在本文中定义和描述。在一些实施方式中，液体鼻喷雾制剂(A)基本上不含乙醇、丙二醇、二甘醇或其组合。

在液体鼻喷雾剂制剂(A)的一些实施方式中，PEG-400按重量计以约30％至约70％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％或约50％至约60％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约40％至约70％、约40％至约60％或约50％至约60％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约40％至约70％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约40％至约60％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约50％至约60％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约50％至约55％的量存在。在一些实施方式中，PEG-400按重量计以约52％的量存在。

在液体鼻喷雾制剂(A)的一些实施方式中，C_1-3烷基-(OCH₂CH₂)_1-5-OH是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约30％至约60％、约40％至约60％或约40％至约50％的量存在。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约40％至约60％的量存在。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约40％至约50％的量存在。在一些实施方式中，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇按重量计以约45％的量存在。

在液体鼻喷雾制剂(A)的一些实施方式中，抗氧化剂是抗坏血酸酯，包括抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚。在一些实施方式中，抗坏血酸棕榈酸酯按重量计以约0.01％至约0.1％的量存在。在一些实施方式中，抗坏血酸棕榈酸酯以按重量计约0.01％至约0.1％、约0.02％至约0.08％或约0.03％至约0.07％的量存在。在一些实施方式中，抗坏血酸棕榈酸酯按重量计以约0.03％至约0.07％的量存在。在一些实施方式中，抗坏血酸棕榈酸酯按重量计以约0.05％的量存在。在一些实施方式中，α-生育酚按重量计以约0.001％至约0.005％的量存在。在一些实施方式中，α生育酚按重量计以约0.002％的量存在。

在液体鼻喷雾制剂(A)的一些实施方式中，不含防腐剂。

在液体喷鼻制剂(A)的一些实施方式中，稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。在一些实施方式中，所述EDTA为EDTA二钠。在一些实施方式中，EDTA以约0.001％至约1％的量存在。

在液体鼻喷雾制剂(A)的一些实施例中，粘度调节剂不存在。在液体喷鼻制剂(A)的一些实施例中，粘度调节剂是羟丙基纤维素。

在液体鼻喷雾剂制剂(A)的一些实施方式中，粘度为约1cp至约2,000cP、约1cp至约1,000cP或约1cp至约500cP。在一些实施方式中，粘度为约1cp至约2,000cP。

i.粘膜递送增强剂

如上所述，一些赋形剂可以提供多种功能，或者以允许赋形剂以多个术语表征的方式使用。因此，在一些实施方式中，本文提供的液体鼻喷雾制剂将包括粘膜递送增强组分。术语“粘膜递送增强组分”或粘膜递送增强剂是指增强一种或多种化合物(例如，生物活性化合物)的释放或溶解度(例如，来自制剂递送载体)、扩散速率、渗透能力和时间、摄取、停留时间、稳定性、有效半衰期、峰值或持续浓度水平，清除率和其他所需的粘膜递送特性(例如，在递送部位或在选定的活性目标部位(例如血流或中枢神经系统)处所测量的)。粘膜递送的增强可通过多种机制中的任一种发生，包括例如通过增加化合物的扩散、转运、持久性或稳定性、增加膜流动性、调节钙和调节细胞内或细胞旁渗透的其他离子的可用性或作用、溶解粘膜成分(例如脂质)、改变粘膜组织中的非蛋白质和蛋白质巯基水平、增加粘膜表面的水通量、调节上皮连接生理学、降低粘膜上皮上粘液的粘度、降低粘膜纤毛清除率和其他机制。

示例性的粘膜递送增强组分包括以下：(a)聚集抑制剂；(b)电荷调节剂；(c)pH控制剂；(d)降解酶抑制剂；(e)粘液溶解或粘液清除剂；(f)纤毛抑制剂；(g)膜渗透增强剂，选自：(i)表面活性剂；(ii)胆汁盐；(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；(iii)醇；(iv)烯胺；(v)NO供体化合物；(vi)长链两亲分子；(vii)小型疏水渗透增强剂；(viii)钠或水杨酸衍生物；(ix)乙酰乙酸甘油酯；(x)环糊精或β-环糊精衍生物；(xi)中链脂肪酸；(xii)螯合剂；(xiii)氨基酸或其盐；(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；(xv)降解为选定膜组分的酶；(ix)脂肪酸合成抑制剂；(x)胆固醇合成抑制剂；和(xi)(i)-(x)中所述的膜渗透增强剂的任何组合；(h)上皮连接生理学的调节剂；(i)血管扩张剂；(j)选择性转运增强剂；和(k)稳定的输送工具、载体、粘附剂、支持物或复合物形成物，化合物与之有效结合、缔合、包含、封装或结合，导致化合物的稳定以增强鼻粘膜输送，其中具有鼻内输送增强剂的化合物的制剂提供增加的化合物在受试者血浆中的生物利用度。

另外的粘膜递送增强剂包括，例如，柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、氢氧化钠及其混合物。例如，EDTA或其盐(例如，钠或钾)的用量范围按重量计为含烷基糖防腐剂的组合物的约0.01％-约2％。

B.粉状鼻喷雾制剂

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂是粉末状鼻喷雾制剂，包括如下所述的式(I)化合物和载体颗粒。

在一些实施方式中，式(I)的化合物按重量计以约0.005％至约5％、约0.01％至约5％、约0.01％至约3％、约0.1％至约3％、约1％至约3％的量存在于粉末状鼻喷雾制剂中，以无盐和无水为基础。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，式(I)的化合物按重量计以约0.01％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，式(I)的化合物按重量计以约0.1％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，式(I)的化合物按重量计以约1％至约3％的量存在。

在一些实施方式中，化合物1.003按重量计以约0.005％至约5％、约0.01％至约5％、约0.005％至约3％、约0.01％至约3％、约0.1％至约3％的量存在于粉末状鼻喷雾剂中，以无盐和无水为基础。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.005％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.01％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.1％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约1％至约3％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.005％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.01％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.1％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.25％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约0.5％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约1％的量存在。在一些实施方式中，以无盐和无水为基础，化合物1.003按重量计以约2％的量存在。

本文所述的粉末状鼻喷雾制剂中的载体颗粒包括用于粉末状鼻喷雾制剂的任何合适的赋形剂。示例性载体颗粒包括但不一定限于单糖，例如葡萄糖、阿拉伯糖；二糖，例如乳糖、麦芽糖、蔗糖；多糖，例如淀粉、糊精或葡聚糖；多元醇，例如山梨醇、甘露醇和木糖醇；以及它们的水合物。在一些实施方式中，使用单糖或二糖；在本发明的另一个实施方式中，使用乳糖；并且在另一个实施方式中，使用乳糖一水合物。

C.鼻给药装置

还提供了包括本文所述的制剂的鼻给药装置。在一些实施例中，所述装置是预灌注的。在一些实施例中，所述装置可以在使用前进行灌注。在一些实施例中，所述装置可以用一只手驱动。

鼻腔给药被认为是一种有吸引力的、安全的、易于施用的无针全身给药途径，特别是在需要快速吸收和效果的时候。此外，鼻腔给药可能有助于解决与胃肠道生物利用度差、吸收缓慢、药物降解和不良事件(AEs)有关的问题，并避免肝脏的首过代谢。

液体鼻喷雾制剂可以是非水溶液或水溶液，但也可以递送悬浮液、乳剂、脂质体和微球。其他液体制剂可以包括脂质体、微球、混合水-有机制剂、非水制剂、干粉和滞留制剂(凝胶)。在传统的喷雾泵系统中，通常需要抗菌防腐剂来维持液体制剂中的微生物稳定性。计量喷雾泵自问世以来一直主导着鼻腔给药市场。泵通常每次喷雾输送100μL(25-250μL)，并且在体外测试中，发射的剂量和羽流几何形状有很高的可重复性。

标准计量喷雾泵的例子包括万通医药公司提供的那些，如多剂量“经典技术平台”鼻腔喷雾装置，以及BD医疗-制药系统公司提供的，如系统。这样的装置包括贮存器，其容纳多个剂量的鼻喷雾制剂(例如，50、100、150、200、60或120剂量)、封闭件(例如，螺钉、压接或卡扣)和致动器，其无论何处每次驱动递送45至1000微升(例如50、100、140、150或200微升)的流体，包括一个单剂量。致动器可以被配置为计数剂量、递送凝胶制剂、以倒置配置递送等。

在传统的多用途喷雾泵系统中，通常需要抗微生物防腐剂来维持液体制剂中的微生物稳定性。然而，也可获得无防腐剂的系统，例如来自Aptar的高级无防腐剂(APF)系统，它是通风的，包含一个防止污染的气流过滤膜，具有用于氧化配方的无金属流体通道，并且可以在任何方向使用。来自Aptar和其他公司的其他鼻喷雾装置进行了优化，具有分配器尖端，可防止堵塞(适用于高粘度和高挥发性配方)，致动器在长时间停用后不需要重新启动。另外的鼻喷雾装置由推进剂驱动。还有其他鼻喷雾装置包括干粉吸入器。

粒度和羽流几何形状可以在一定范围内变化，并且取决于泵的特性、配方、制动器的孔口以及所施加的力。鼻喷雾剂的液滴大小分布是一个关键参数，因为它会显著影响药物在鼻腔中的体内沉积。液滴尺寸受设备和制剂的驱动参数影响。普遍的中值液滴尺寸应在约30至约100微米之间。如果液滴太大(>约120微米)，沉积主要发生在鼻子的前部，如果液滴太小(<约10微米)，它们可能被吸入并到达肺部和口腔，出于安全原因，应该避免。作为表面活性剂，苯扎氯铵和烷基麦芽糖苷(例如，十四烷基麦芽糖苷(TDM)，十二烷基麦芽糖苷(DDM)等)可以影响来自鼻腔喷雾羽流的液滴的表面张力，产生具有狭窄液滴大小分布(DSD)的球形或基本球形的颗粒，以及影响液体制剂的粘度。

可以在特定的实验和仪器条件下，可以通过本领域已知的适当的、经过验证和/或校准的分析程序来测量喷洒后的羽流几何形状、液滴大小和输送的DSD。其中包括摄影、激光衍射和撞击系统(级联撞击，NGI)。羽流几何形状、液滴尺寸和DSD可以影响药代动力学结果，如C_max、T_max和剂量比例。

液滴尺寸分布可以根据D10、D50、D90、跨度[(D90-D10)/D50]和小于10毫米的液滴百分比的范围来控制。在一些实施方式中，所述制剂具有窄的DSD。在一些实施方式中，该制剂的D(v,50)为30-70微米和D(v,90)<100微米。

在一些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比小于10％。在一些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比小于5％。在一些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比小于2％。在一些实施方式中，小于10μm的液滴的百分比小于1％。

在一些实施方式中，当通过设备的驱动分配制剂时，制剂产生椭圆度比接近1的均匀圆形羽流。椭圆度比计算为与喷雾流动方向正交(例如，从“顶部”开始)的喷雾模式的最大直径(D_max)和最小直径(D_min)的商。在一些实施方式中，椭圆度比小于±2.0。在一些实施方式中，椭圆度比小于±1.5。在一些实施方式中，椭圆度比小于±1.3。在一些实施方式中，椭圆度比小于±1.2。在一些实施方式中，椭圆度比小于±1.1。

已经描述了用于不同类型的鼻气雾剂装置的颗粒生成的细节和机械原理。参见，Vidgren和Kublik，Adv.Drug Deliv.Rev.29:157-77,1998。传统的喷雾泵用空气代替喷出的液体，因此需要防腐剂来防止污染。然而，在研究表明防腐剂可能产生负面影响的推动下，泵制造商开发了不同的喷雾系统，避免了对防腐剂的需求。这些系统使用可折叠的袋子、可移动的活塞或压缩气体来补偿排放的液体量。具有可折叠袋和补偿排放液体量的可移动活塞的解决方案提供了额外的优点，即它们可以上下颠倒地喷射，而没有将空气吸入汲取管并损害随后的喷雾的风险。这对于某些患者卧床不起且建议低头使用的产品可能有用。用于避免防腐剂的另一种方法是，通过无菌空气过滤器过滤替代排放液体的空气。此外，一些系统在尖端处具有球阀，以防止施加器尖端内部的液体被污染。最近，泵被设计为侧驱动。泵的尖端设计较短，以避免与敏感的粘膜表面接触。可提供减少了启动和重新启动需要的新设计，以及结合压力点功能以提高剂量的可重复性的泵，以及加强了剂量控制和安全性的剂量计数器和锁定机制(见Aptar供应清单)。

传统的、简单的单剂量、双剂量和多剂量计量喷雾泵需要启动和一定程度的过量灌装，以保持标明的剂量数量的一致性。它们非常适合长时间每天给药的药物，但由于启动程序和剂量控制有限，除非选择专用装置，否则它们不太适合使用装置的治疗时间窗口狭窄的药物，特别是如果它们不经常使用的话。对于昂贵的药物和旨在用于单次给药或零星使用的药物，以及严格控制剂量和制剂非常重要的药物，单剂量(UDS)或双剂量喷雾(BDS)装置是优选的(在aptar.com万维网上)。一种剂量喷雾装置的简单变体由LMA(LMA，美国犹他州盐湖城；在lmana.com万维网上)提供。带有喷嘴的旋转盘安装在标准注射器上。首先将待输送的液体药物吸入注射器，然后将喷雾头安装到注射器上。该装置已用在学术研究中，例如，为慢性鼻窦炎患者提供局部类固醇和疫苗研究。一种基于相同原理的预填充装置，用于提供一剂或两剂(/>Becton Dickinson技术公司，美国北卡罗来纳州研究三角公园；在万维网bdpharma.com)被用于递送流感疫苗/>(在万维网flumist.com)，在美国市场上被批准用于成人和儿童。十年前，一家瑞士公司销售了一种类似的两剂装置，用于递送另一种流感疫苗。

也有预灌注式单剂量和双剂量装置，由一个储液器、一个活塞和一个漩涡室组成(例如，见万通公司(前身为Pfeiffer)的UDS 和BDS />装置)。当液体被迫通过涡流室时，就会形成喷雾。这些装置被保持在第二和第三手指之间，拇指在致动器上。某些设备中包含的压力点结构可确保制动力和发射羽流特性的可重复性。目前，已上市的偏头痛药物如Imitrex.RTM(万维网gsk.com)和Zomig.RTM(万维网az.com；Pfeiffer/Aptar单剂量装置)，已上市的流感疫苗Flu-Mist(万维网flumist.com；Becton Dickinson单剂量喷雾装置)，以及用于阿片类药物过量抢救的纳洛酮的鼻内制剂Narcan Nasal.RTM(在万维网narcan.com；Adapt Pharma)，都是用这种设备输送。

在一些实施方式中，每次驱动递送的剂量的90％置信区间为±约2％。在一些实施方式中，每次驱动递送的剂量的95％置信区间为±约2.5％。

从历史上看，鼻内大剂量给药，如使用粘膜雾化装置(MADs)的注射器遇到了困难，因为一些制剂倾向于从鼻孔流出或向下滴入鼻咽。因此，在一些实施方式中，当所述药物制剂经鼻递送至所述患者时，少于约20％的所述药物制剂经排入鼻咽或从外部离开鼻腔。在一些实施方式中，在将所述药物制剂经鼻递送至所述患者时，少于约10％的所述药物制剂经排入鼻咽或从外部离开鼻腔。在一些实施方式中，在将所述药物制剂经鼻递送至所述患者时，少于约5％的所述药物制剂经排入鼻咽或从外部离开鼻腔。

目前用于吸入式喷雾药物产品的容器封闭系统设计包括预先计量和设备计量两种方式，使用机械或动力辅助和/或病人吸气产生的能量来产生喷雾羽流。预先计量的呈现包含一些先前测量的剂量或某种类型单元的剂量部分(例如，单个或多个泡罩或其他空腔)，随后在制造期间或在使用之前由患者插入到装置中。典型的设备计量单元具有包含足以用于多个剂量的制剂的储存器，当被患者激活时，所述制剂由装置本身作为计量喷雾递送。

在无菌技术下，预注装置中可能不需要使用防腐剂，但需要过度填充，导致类似于计量、多剂量喷雾的废物部分。为了发射100微升，在用于鼻内偏头痛药物(舒马曲坦)和/>(佐米曲坦)的装置(Pfeiffer/Aptar单剂量装置)中要填充125微升的体积，在双剂量设计中要填充大约一半的体积。无菌药品可以使用无菌加工或终端灭菌生产。终端灭菌通常涉及在高质量环境条件下填充和密封产品容器。产品在这种类型的环境中进行填充和密封，以最大程度地减少加工中产品的微生物和颗粒含量，并有助于确保随后的灭菌过程成功。在大多数情况下，产品、容器和封闭件的生物负荷低，但它们不是无菌的。然后将最终容器中的产品进行灭菌处理，例如加热、辐射或化学(气体)。在无菌过程中，首先根据需要分别对药物产品、容器和封闭件进行灭菌处理，然后将其放在一起。由于没有对最终容器中的产品进行灭菌处理，因此在高效的质量环境中填充和密封容器至关重要。无菌处理比终端灭菌涉及更多的变量。在无菌组装成最终产品之前，最终产品的各个部分通常可以进行各种灭菌处理。例如，对玻璃容器进行热干燥处理；对橡胶封闭件进行湿热处理；对液体剂型进行过滤处理。这些制造过程中的每一个都需要验证和控制。

本文所述的装置可采用任何药物制剂，并且可用于本文公开的方法。

因此，本文提供了适于将药物制剂经鼻递送至患者的装置，包括具有治疗有效量的式(I)化合物的储器。在一些实施方式中，式(I)的化合物是药物制剂中唯一的药物活性化合物。在一些实施方式中，贮存器中的药物制剂的体积不超过约140微升。

在一些实施方式中，贮存器中的药物制剂的体积高于约125微升且小于约140微升。

在一些实施方式中，在一次制动中向患者递送贮存器中的约100微升的药物制剂。

在一些实施方式中，在一次制动中向患者递送贮存器中的约100微升的药物制剂，并且包括小于约2.5毫克的式(I)化合物。在一些实施方式中，在一次制动中向患者递送贮存器中的约100微升的药物制剂，并且包括约0.5mg至约2.5mg的式(I)化合物。在一些实施方式中，在一次制动中向患者递送贮存器中的约100微升的药物制剂，并且包括约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1.0mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg，约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg或约2.5mg的式(I)化合物。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂还包括选自水、EDTA和氯化钠的一种或多种赋形剂。在一些实施方式中，所述鼻喷雾制剂还包括苯扎氯铵。

在一些实施方式中，在一次制动中向患者递送储存器中的约100微升液体鼻喷雾制剂，并且包括式(I)的化合物、十二烷基麦芽糖苷或苯扎氯铵或十二烷基麦芽糖苷和苯扎氯铵的组合、EDTA和NaCl。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂基本上不含抗微生物防腐剂。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂还包括充当防腐剂、吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂的化合物；等渗剂；稳定剂；和pH足以达到约3.5至约6.0的量的酸或碱。使用吸收促进剂，例如烷基糖、环糊精和壳聚糖可以增加式(I)化合物的吸收速率。通常，与不含吸收促进剂的肌肉注射制剂和鼻内制剂相比，吸收促进剂提供改善的药代动力学结果，例如增加的C_max、降低的T_max和剂量比例。在不受任何理论约束的情况下，这种吸收促进剂通常通过影响鼻腔吸收的两个主要机制来运作：通过打开细胞间的紧密连接进行旁细胞运输，以及通过囊泡载体在细胞内进行跨细胞运输或转运。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂是本文所述的液体喷雾制剂中的任一种。

一些吸收增强赋形剂可以改变细胞旁和/或跨细胞途径，其他赋形剂可以延长鼻腔中的停留时间或防止代谢变化。在没有吸收促进剂的情况下，鼻吸收的分子量限制约为1kDa，而与吸收促进剂结合使用的药物可以使1-30kDa的分子得以吸收。但是，大多数吸收促进剂的鼻内给药会导致鼻粘膜损伤。Maggio,辅料与食品化学杂志(J.Excipients andFood Chem.)，5(2):100-12,2014。吸收促进剂的例子包括抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、氯化十六烷基吡啶、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰肉碱、EDTA、甘氨胆酸、甘脱氧胆酸、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、十二烷基硫酸盐、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、聚山梨醇酯80、丙二醇、奎利亚皂甙、水杨酸、β-谷甾醇-β-D-葡萄糖苷、蔗糖椰子酸酯、牛黄胆酸、牛黄去氧胆酸、牛黄二氢夫西地酸和烷基糖，如十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷和蔗糖十二酸酯。

在一些实施方式中，使用无菌填充将鼻喷雾制剂填充在所述装置。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂在约25℃和约60％相对湿度下化学储存稳定约12个月，在约40℃和约75％相对湿度下化学储存稳定约6个月。

在一些实施方式中，式(I)的化合物以水溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液、非水性乳液、具有卤代烃推进剂的溶液或干粉的形式递送。在一些实施方式中，将水性制剂喷洒到鼻孔中。在一些实施方式中，水性制剂通过液压或超声雾化的液体雾化器雾化。在一些实施方式中，将非水性制剂喷洒到鼻孔中。在一些实施方式中，非水性制剂通过采用液压或超声雾化的液体雾化器雾化。基于推进剂的系统可以使用合适的加压定量吸入器(pMDI)。干粉可以使用干粉吸入器装置(DPI)，该装置能够有效地分散药物材料。

通常使用的推进剂包括氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、碳氢化合物和压缩气体。

在一些实施方式中，式(I)的化合物作为由鼻加压定量吸入器(pMDIs)产生的鼻气雾剂递送。在一些实施方式中，所述pMDI是鼻用的基于氢氟烷(HFA)的pMDI。与喷雾泵一样，鼻用pMDI也会在鼻前庭的非纤毛上皮和狭窄的鼻腔瓣前部产生局部沉积，但由于pMDI输送的喷雾会迅速蒸发，明显的“滴漏”问题可能不大。

在一些实施方式中，式(I)的化合物用雾化器递送。雾化器使用压缩气体(空气、氧气和氮气)或超声波或机械动力将医疗溶液和悬浮液分解成可以直接吸入鼻子的小气溶胶液滴。雾化气溶胶的较小颗粒和较慢的速度增加了对中、上鼻道和鼻旁窦目标部位的渗透。

在一些实施方式中，式(I)的化合物与经由穿孔振动膜产生的脉动气溶胶一起递送。在一些实施方式中，所述脉动膜雾化器是VibrENT(PARI制药公司)。在一些实施方式中，与呼吸技术结合使用脉动气溶胶递送式(I)的化合物。

在一些实施方式中，式(I)化合物采用Bi-给药技术(例如双向/>呼气递送系统(EDS)；OptiNose)。

在一些实施方式中，式(I)的化合物用雾化器递送。在一些实施例中，雾化器是旨在用于鼻给药的手持式电池驱动雾化器。在一些实施例中，雾化器通过在液滴离开装置时在液滴上产生涡流来雾化液体。这样的设备包括雾化器(由Kurve科技公司，华盛顿州林伍德，美国)。在一些实施例中，雾化器是由高压氮气驱动的鼻雾化器。

在一些实施方式中，式(I)的化合物用鼻粉末装置递送。在一些实施例中，鼻粉末装置是鼻粉末吸入器、鼻粉末喷雾器或鼻粉末吹入器。粉末喷雾器通常具有可压缩隔间以提供压力，当释放时产生的粉末颗粒羽流与液体喷雾相当相似。呼吸驱动的吸入器要求使用者使用他或她自己的呼吸将粉末从泡罩或胶囊吸入鼻孔。鼻腔吹入器装置由一个嘴接口和一个鼻接口组成，它们是流体连接的。当受试者向嘴接口呼气以关闭软腭，并且气流将粉末颗粒通过设备的鼻接口带入鼻子，就发生了递送。

在一些实施方式中，鼻粉末吸入器是基于泡罩的粉末吸入器。通常，在使用前将泡罩刺穿，并将设备的鼻罩放入一个鼻孔中。受试者用手指关闭另一个鼻孔，将粉末吸入鼻子。代表性的设计包括和双/>

代表性的鼻粉末喷雾器包括但不限于 )

在一些实施方式中，鼻粉末喷雾器是基于胶囊的单剂量粉末装置。在一个这样的实施方式中，基于胶囊的单剂量粉末装置由腔室组成，所述腔室在插入时切断胶囊的顶部和底部。用手压缩塑料腔室，压缩空气在制动过程中通过单向阀和胶囊排出粉末。

在一些实施方式中，鼻粉末喷雾器由充满空气的隔间组成，该隔间被压缩，直到一个销子将膜破裂以释放压力，从而喷出粉末羽流。

在一些实施方式中，鼻粉末喷雾器由柱塞组成，该柱塞在被按压时产生正压力，使膜破裂以排出粉末。

在一些实施方式中，鼻粉末吹入器要求受试者向管子的一端吹气，而另一端插入鼻孔的前庭中。

在一些实施方式中，用呼吸动力的给药装置递送式(I)的化合物。呼吸动力的/>鼻腔输送装置利用呼出的气体将药物输送到鼻子中。呼吸动力装置包括一个嘴接口和一个密封鼻接口，具有优化的截头圆锥形形状和舒适的表面，以机械方式扩展鼻腔瓣膜的第一部分。使用者将一个密封鼻接口滑入一个鼻孔中，直到它与鼻孔开口的柔性软组织形成密封，此时，它机械扩张鼻三角瓣膜的狭窄狭缝形部分。然后，用户通过连接的嘴接口呼气。当抵抗设备的阻力呼气到嘴接口时，软腭(或腭膜)被口咽部正压力自动抬高，从而将鼻腔与呼吸系统的其余部分隔离开来。由于密封的鼻接口，从口腔通过设备传递到鼻子的动态压力进一步扩大了缝隙状的鼻腔通道。这种“呼吸动力”的机制能够将液体或粉末颗粒释放进入一个鼻孔的气流中，完全绕过鼻中隔，并从另一个鼻孔排出。在采用这种方法的设备中，药物释放的启动使用手动触发或由流量和/或压力自动触发的机制。

i.单剂量装置

在一些实施方式中，所述装置是单剂量装置，其中鼻喷雾制剂存在于一个贮存器中，并且其中治疗有效量的式(I)化合物基本上通过所述装置的一次制动来递送。

本文还提供了一种单次使用的预灌注装置，其适用于通过向患者的一个鼻孔中一次制动该装置而将药物制剂经鼻递送至患者，该装置具有包含约100微升如本文公开的液体鼻喷雾制剂的单个储存器。

在一些实施方式中，所述装置可用一只手致动。

在一些实施方式中，递送时间小于约30秒。在一些实施例中，递送时间小于约25秒。在一些实施例中，递送时间小于约20秒。在一些实施例中，递送时间小于约15秒。

在一些实施方式中，每次致动递送的剂量的90％置信区间为±约2％。在一些实施方式中，每次致动递送的剂量的95％置信区间为±约2.5％。

在一些实施方式中，在将制剂经鼻递送至患者时，少于约20％、少于约15％、少于约10％或少于约5％的制剂通过排入鼻咽部或从外部离开鼻腔，如上文所述。

在一些实施方式中，鼻喷雾制剂在约25℃和约60％相对湿度下化学储存稳定约12个月和/或在约40℃和约75％相对湿度下化学储存稳定约6个月。

ii.双剂量装置

在一些实施方式中，所述装置是双剂量装置，其中所述制剂的第一体积存在于第一储存器中，并且所述制剂的第二体积存在于第二储存器中，并且其中所述治疗有效量基本上通过所述装置的第一致动被递送到所述患者的第一鼻孔中，并且通过所述装置的第二致动被递送到所述患者的第二鼻孔中。

在一些实施方式中，所述第一体积和所述第二体积之和不超过约400微升。

在一些实施方式中，通过所述第一致动递送约100微升所述制剂的所述第一体积。

在一些实施方式中，通过所述第二致动递送约100微升所述制剂的所述第二体积。

在一些实施例中，所述双剂量装置可用一只手致动。

在一些实施方式中，递送时间小于约30秒。在一些实施例中，递送时间小于约25秒。在一些实施例中，递送时间小于约20秒。在一些实施例中，递送时间小于约15秒。

在一些实施方式中，每次致动递送的剂量的90％置信区间为±约2％。在一些实施方式中，每次致动递送的剂量的95％置信区间为±约2.5％。

在一些实施方式中，在将所述制剂经鼻递送至患者时，所述制剂的少于约20％、少于约15％、少于约10％或少于约5％通过排入鼻咽部或从外部离开鼻腔。

D.其他鼻腔制剂

鼻腔制剂，包括活性剂、式(I)的化合物，其可以是其他形式，例如：1)粘膜粘附剂药物递送系统(例如，果胶、壳聚糖或壳聚糖-泊洛沙姆188作为粘膜粘附剂)；2)通过纳米颗粒(例如壳聚糖和聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)微球)从鼻至脑的药物递送；和3)鼻内凝胶作为喷雾剂的替代品。

粘膜粘附剂药物递送系统，其利用某些聚合物(果胶、壳聚糖或壳聚糖-泊洛沙姆188)的生物粘附的性质，其在水合作用时成为粘合剂，因此可用于将药物靶向到身体的特定区域(例如，鼻腔)持续一段长的时间。粘膜粘附剂药物递送系统(或制剂)包括粘膜粘附剂(例如，果胶、壳聚糖或壳聚糖-泊洛沙姆188)。在与鼻粘膜接触时，所述制剂形成凝胶并调节药物(例如，式(I)的化合物)的吸收，同时限制鼻腔滴注或流出。参见VII.参考文献中文献11-12。

血脑屏障和血脑脊液屏障是中枢神经系统(CNS)药物输送的主要障碍，因为它们阻止了大多数分子进入大脑。鼻至脑递送是一种微创药物给药途径，当药物从鼻腔引导到脑时，它绕过了血脑屏障。鼻内给药非常有益，因为它避免了首过代谢，并以低剂量在中枢神经系统(CNS)中实现了更高浓度的药物。适用于鼻至脑递送的制剂可包括纳米颗粒(NP)、微乳液、原位凝胶等。参见VII.参考文献中文献13-15。

鼻内凝胶(例如，基于原位的凝胶)可以绕过血脑屏障，将治疗剂递送至所需位点，降低外周毒性并控制药物释放动力学。参见VII.参考文献中文献16-17。鼻内凝胶可以通过合适的鼻腔施用器递送，例如来自MetP制药公司(Pharma AG)的单剂量装置Lecticula。鼻凝胶的商业产品的例子包括Natesto，它是一种不滴注的含睾酮的凝胶。

IV.化合物

本发明提供了一种用于鼻腔制剂的化合物，该制剂用于治疗ADHD或认知功能障碍疾病或病症。本文定义和描述的化合物由式(I)：

或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐表示，

其中：

R¹为-OR⁴、-NR⁵R^5a、或-N(OR^5b)R^5a；

R²是卤素、C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆烯基、或C₂-C₆炔基；

R^2a是卤素或C₁-C₆烷基；

R³、R^3a和R^3b独立地是氢、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R⁴是C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基、或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R⁵为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基、或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R^5a是氢或C₁-C₆烷基；和

R^5b是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基、或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基。

在一些实施方式中，式(I)中提供的环烷基是饱和单环C₃-C₈环烷基。在一些实施方式中，C₃-C₈环烷基单独或作为C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基的一部分是环丙基或环丁基。在一些实施方式中，C₃-C₈环烷基单独或作为C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基的一部分是未取代的。

在一些实施方式中，R³、R^3a和R^3b各自独立地为氢、卤素或C₁-C₆烷氧基。在一些实施方式中，R³、R^3a和R^3b各自独立地为氢或C₁-C₆烷氧基。在一些实施方式中，R³、R^3a和R^3b各自独立地为氢、氟或甲氧基。

在一些实施方式中，R³是氢。

在一些实施方式中，R^3a是氢、卤素或C₁-C₆烷氧基。在一些实施方式中，R^3a是氢。在一些实施例中，R^3a是卤素。在一些实施方式中，R^3a是氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中，R^3a是氟。在一些实施方式中，R^3a是C₁-C₆烷氧基。在一些实施方式中，R^3a是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、或己氧基。在一些实施方式中，R^3a是甲氧基。

在一些实施方式中，R^3b是氢。

在一些实施方式中，R³、R^3a和R^3b各自是氢。在一些实施方式中，R³和R^3b各自是氢，并且R^3a是卤素或C₁-C₆烷氧基。在一些实施方式中，R³和R^3b各自是氢并且R^3a是氟或甲氧基。在一些实施方式中，R³和R^3b各自是氢并且R^3a是氟。在一些实施方式中，R³和R^3b各自是氢并且R^3a是甲氧基。

在一些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示：

其中R¹、R²和R^2a如本文所定义和描述。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹为–OR⁴。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₃-C₈环烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₃-C₆环烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₃-C₆环烷基-C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R⁴是环丙基、环丁基、环丙基-C₁-C₃烷基或环丁基-C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R⁴是环丙基甲基。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₆羟基烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₆单羟基烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₆二羟基烷基。在一些实施方式中，R⁴是HOCH₂-C₁-C₅烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₃羟基烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₃单羟基烷基。在一些实施方式中，R⁴是C₁-C₃二羟基烷基。在一些实施方式中，R⁴是HOCH₂-C₁-C₂烷基。在一些实施方式中，R⁴是CH₂CH₂OH。在一些实施方式中，R⁴是CH₂CH(OH)CH₂OH。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹选自下组：

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹是–NR⁵R^5a。在一些实施方式中，R⁵是氢。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₃-C₈环烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₃-C₆环烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₃-C₆环烷基-C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R⁵是环丙基、环丁基、环丙基-C₁-C₃烷基或环丁基-C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R⁵是环丙基甲基。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₆羟基烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₆单羟基烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₆二羟基烷基。在一些实施方式中，R⁵是HOCH₂-C₁-C₅烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₃羟基烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₃单羟基烷基。在一些实施方式中，R⁵是C₁-C₃二羟基烷基。在一些实施方式中，R⁵是HOCH₂-C₁-C₂烷基。在一些实施方式中，R⁵是CH₂CH₂OH。在一些实施方式中，R⁵是CH₂CH(OH)CH₂OH。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹是–NR⁵R^5a；R^5a是氢；并且R⁵如本文所定义和描述。在一些实施方式中，R¹是–NR⁵R^5a；R^5a是C₁-C₆烷基；并且R⁵如本文所定义和描述。在一些实施方式中，R¹是–NR⁵R^5a；R^5a是C₁-C₃烷基；并且R⁵如本文所定义和描述。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹选自下组：

/>

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹为-N(OR^5b)R^5a。在一些实施方式中，R^5b是氢。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₃-C₈环烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₃-C₆环烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₃-C₆环烷基-C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R^5b是环丙基、环丁基、环丙基-C₁-C₃烷基或环丁基-C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R^5b是环丙基甲基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₆羟烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₆单羟基烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₆二羟基烷基。在一些实施方式中，R^5b是HOCH₂-C₁-C₅烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₃羟烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₃单羟基烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₃二羟基烷基。在一些实施方式中，R^5b是HOCH₂-C₁-C₂烷基。在一些实施例中，R^5b是CH₂CH₂OH。在一些实施例中，R^5b是CH₂CH(OH)CH₂OH。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹是-N(OR^5b)R^5a；R^5a是氢；并且R^5b如本文所定义和描述。在一些实施方式中，R¹是-N(OR^5b)R^5a；R^5a是C₁-C₆烷基；并且R^5b如本文所定义和描述。在一些实施方式中，R¹是-N(OR^5b)R^5a；R^5a是C₁-C₃烷基；并且R^5b如本文所定义和描述。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R¹选自下组：

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²是卤素、C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基。在一些实施方式中，R²是卤素或C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R²是卤素、-CH₃、-SCH₃、C₂-C₃烯基或C₂-C₃炔基。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²是卤素。在一些实施方式中，R²是氟。在一些实施方式中，R²是碘。在一些实施方式中，R²是氯。在一些实施方式中，R²是溴。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²是C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R²是C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R²是甲基。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²是-S-C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R²是-S-C₁-C₃烷基。在一些实施方式中，R²是-SCH₃。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²是C₃-C₈环烷基。在一些实施方式中，R²是环丙基。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²是C₂-C₆烯基。在一些实施方式中，R²是C₂-C₄烯基。在一些实施方式中，R²是乙烯基(乙烯基)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基或丁二烯基。在一些实施方式中，R²是乙烯基。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²是C₂-C₆炔基。在一些实施方式中，R²是C₂-C₃炔基。在一些实施方式中，R²是乙炔基或丙炔基。在一些实施方式中，R²是乙炔基。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R^2a是卤素或C₁-C₃烷基。在一些实施例中，R^2a是卤素或CH₃。在一些实施方式中，R^2a是氟或CH₃。在一些实施方式中，R^2a是碘或CH₃。在一些实施方式中，R^2a是氯或CH₃。在一些实施方式中，R^2a是溴或CH₃。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R^2a是卤素。在一些实施方式中，R^2a是氟。在一些实施方式中，R^2a是碘。在一些实施方式中，R^2a是氯。在一些实施方式中，R^2a是溴。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R^2a是C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R^2a是C₁-C₃烷基。在一些实施例中，R^2a是CH₃。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，R²和R^2a各自是卤素。在一些实施方式中，R²是卤素并且R^2a是C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，R²是C₁-C₆烷基，并且R^2a是卤素。在一些实施方式中，R²是-S-C₁-C₆烷基，并且R^2a是卤素。在一些实施例中，R²是-SCH₃并且R^2a是卤素。在一些实施方式中，R²是C₃-C₈环烷基，并且R^2a是卤素。在一些实施方式中，R²是环丙基并且R^2a是卤素。在一些实施方式中，R²是C₂-C₆烯基，并且R^2a是卤素。在一些实施方式中，R²是C₂-C₆炔基，并且R^2a是卤素。在一些实施方式中，R²是乙炔基，而R^2a是卤素。在一些实施方式中，R²和R^2a各自独立地为氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中，R²是碘并且R^2a是氟。在一些实施例中，R²是卤素，并且R^2a是-CH₃。在一些实施方式中，R²是溴并且R^2a是-CH₃。在一些实施方式中，R²为碘并且R^2a为-CH₃。在一些实施方式中，R²是-SCH₃并且R^2a是氟。在一些实施方式中，R²是乙炔基并且R^2a是氟。

在式(I)或(Ia)的一些实施方式中，所述化合物由式(Ib)表示:

其中R²、R^2a和R^5b在本文中定义和描述。

在式(Ib)的一些实施方式中，R²是碘并且R^2a是氟。在一些实施方式中，R²是碘并且R^2a是甲基。在一些实施方式中，R²是乙炔基并且R^2a是氟。在一些实施方式中，R²是-SCH₃并且R^2a是氟。在上述结构的一些实施方式中，R²是-SCH₃并且R^2a是甲基。

在一些实施方式中，所述化合物由式(Ib-1)表示：

其中R^5b在本文中定义和描述。

在式(Ib)或(Ib-1)的一些实施方式中，R^5b是环丙基甲基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₃单羟基烷基。在一些实施方式中，R^5b是C₁-C₃二羟基烷基。在一些实施方式中，R^5b是HOCH₂-C₁-C₂烷基。在一些实施例中，R^5b是CH₂CH₂OH。在一些实施例中，R^5b是CH₂CH(OH)CH₂OH。

在式(Ib)或(Ib-1)的一些实施例中，R^5b选自下组：

在一些实施方式中，所述化合物由下式表示：

名称为2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺。

示例性的式(I)化合物列于表1中。

表1：式(I)化合物

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/>

/>

/>

式(I)的化合物可根据PCT/US2018/033547制备，出于所有目的，其全部通过引用并入本文。

本发明的化合物可以作为盐存在。本发明包括这样的盐。适用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物、琥珀酸盐、苯甲酸酯盐和具有氨基酸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，例如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将这种化合物的中性形式与足量的所需酸(可以是纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、次戊二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸的盐，如葡萄糖醛酸或半乳糖酸等。本发明的某些特定化合物包含碱性和酸性官能团，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。

其它盐包括用于本发明方法的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐和季铵(碘甲烷、碘乙烷等等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的额外信息可以在雷明顿的《药学科学》，第17版，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985年，其通过引用并入本文。

药学上可接受的盐包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性官能团时，碱加成盐可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中的)接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将这种化合物的中性形式与足量的所需酸(可以是纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、次烯酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸等，和有机酸的盐，如葡萄糖醛酸或半乳糖酸等(参见，例如Berge等人，药用盐“Pharmaceutical Salts”，药学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物包含碱性和酸性官能团，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。

化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有的物理形式对于本发明所预期的用途都是等同的，并且旨在在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；对映体、外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，其可以根据绝对立体化学定义为I-或(S)-或，作为氨基酸的(D)-或(L)-和单独的异构体包括在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知的那些太不稳定而不能合成和/或分离的化合物。本发明的目的是包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性的I-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，也可以使用常规技术拆分。

异构体包括具有相同数量和种类的原子，因此具有相同分子量，但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。

对本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，所有这些化合物的互变异构形式都在本发明的范围内。互变异构体是指平衡存在的两种或多种结构异构体中的一种，它们容易从一种异构体形式转化为另一种。

除非另有说明，否则本文描述的结构还意味着包括结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物均在本发明的范围内。

除非另有说明，本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明的化合物可以用放射性或稳定同位素标记，例如氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、氟-18(¹⁸F)、氮-15(¹⁵N)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、碳-13(¹³C)或碳-14(¹⁴C)。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。

除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂储藏室中时，前药可以缓慢转化为本发明的化合物。

V.方法-适应症

本文提供了在患有神经纤维瘤病且需要治疗的受试者中治疗ADHD或认知功能障碍疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内施用包含式(I)表示的化合物的鼻喷雾制剂(参见上文)。在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病选自1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病。

如本文所述，通过鼻腔给药式(I)的化合物，本发明人已经发现这些化合物可用于治疗ADHD或患有神经纤维瘤病的受试者的认知功能障碍疾病或病症。神经纤维瘤病可以是1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘病。

认知功能障碍疾病或病症包括损害受试者执行正常高级大脑功能的能力的疾病。这些可能包括学习和记忆信息、组织、组织、计划、解决问题、集中注意力、保持和转移注意力的能力受损。

在一些实施方式中，所述认知功能障碍是神经退行性疾病或病症。神经退行性疾病的特征是神经元细胞的退行性变化，导致神经系统功能丧失。在一些实施方式中，神经退行性疾病是那些引起运动或感觉问题的疾病。在一些实施方式中，神经退行性疾病是那些影响记忆或与痴呆有关的疾病

在一些实施方式中，所述认知功能障碍是神经发育障碍。神经发育障碍包括涉及神经发育异常的疾病，例如注意力和知觉处理、执行功能、抑制控制。在一些实施方式中，神经发育障碍是学习障碍。学习障碍包括但不限于阅读、写作、数学和记忆困难。在一些实施方式中，神经发育障碍是注意力缺陷障碍。注意力缺陷障碍包括ADD、ADHD和相关的临床诊断。在一些实施方式中，所述神经发育障碍是癫痫发作障碍。在一些实施方式中，所述癫痫发作障碍是癫痫症。

示例性病症，可根据本文提供的制剂和方法治疗的病症包括但不限于ADHD、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)、阿尔珀病、强迫症(OCD)、阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森氏病、或者亨廷顿氏病。

VI.试剂盒

还提供了一种试剂盒，用于治疗患有神经纤维瘤病的有此需要的受试者的ADHD或认知功能障碍疾病或病症的方法。在一些实施方式中，所述神经纤维瘤病选自1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病。所述试剂盒可包括鼻喷雾制剂，其包括本文提供的式(I)的化合物、任选地第二药剂或组合物，以及说明书，其向健康护理提供者提供关于治疗反应性障碍或疾病的用法的说明。说明书可以以印刷形式或以电子介质(例如软盘、CD或DVD)的形式提供，或者以网站地址的形式提供，在网站可以获得这样的说明书。本发明提供的化合物或鼻喷雾制剂或任选的第二药剂或组合物的单位剂量可包括这样的剂量：当向受试者施用时，所述化合物的治疗或预防有效血浆水平可在受试者中维持至少1天。

在一些实施方式中，提供了合适的包装。如本文所用，"包装"包括通常用于系统的固体基质或材料，能够在固定限度内容纳本文提供的化合物和/或适合给受试者服用的任选第二药剂。这些材料包括玻璃和塑料(例如，聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸酯)瓶、小瓶、纸、塑料和塑料箔层压封套等。如果采用电子束灭菌技术，则包装的密度应足够低，以允许对内容物进行灭菌。

VII.参考文献

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VIII.实施例

实施例1：鼻制剂的制备

以下实施例描述了本公开的示例性液体鼻喷雾制剂的制备。

本发明的液体鼻喷雾制剂可根据以下提供的方法制备。在下面的方法中未提供的反应条件、步骤和反应物对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且是已知的。

赋形剂(即，吸收促进剂、抗氧化剂和/或防腐剂)被等分或称重到各个小瓶中以形成混合物。将式(I)的化合物(例如化合物1.003)加入到混合物中以达到所需的浓度或饱和度。然后相应地添加粘度调节剂(例如，HPC)。用在PEG-400或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠中0.1M柠檬酸调节pH至约6-7。最后，第二次加入PEG-400(或水)以将制剂滴定至100重量％。小瓶被涡旋混合并旋转过夜。之后，立即记录粘度和目视检查，然后在环境条件下保存7天。

表2总结了三种不同制剂的制剂成分和相对用量(wt/wt％)。

表2：示例性鼻制剂

*添加的化合物1.003的量可以基于API纯度/效力进行调整；

**调整部分PEG-400以补偿pH调节溶液和最终Q.S.100的添加，和

缩写：S.R.-超级精制：HP-高纯度：和Q.S.-足量

实施例2：通过鼻内给药将化合物1.003渗透到大脑中

进行这项研究是为了研究在单次鼻内施用包括化合物1.003的鼻制剂后化合物1.003渗透到脑中的可能性。根据实施例1的示例A，化合物1.003以剂量强度为2.3％配制。

目标

单组雌性无胸腺小鼠各自接受单次鼻内施用化合物1.003。在给药后的间隔，处死动物并收集血液和脑样本。测定血浆和脑中化合物1.003的浓度；并使用脑样品测定磷酸化-ERK(p-ERK)的表达。

试验动物

该研究使用以下动物进行:

·物种:小鼠；

·应变:查尔斯河的NCr mu/mu无胸腺裸鼠；

·性别:雌性；

·年龄:给药时7周龄；

·体重:20.1至27.0g；和

·使用的数量:12

根据当地的程序在实验地点饲养动物。预处理和研究期间，动物随意接受食物和水。

研究设计

概述:一组12只无胸腺雌性小鼠，每只接受化合物1.003的单次鼻内给药(实施例1示例A)。给药每4次后处死三只动物，并在尸检时收集血浆和脑样本。用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆和脑中化合物1.003的浓度，并测定脑样本中p-ERK的表达。

给药:每只动物接受单次给药(50μL)的包括化合物1.003的鼻制剂示例A。剂量通过鼻内给药至每只动物。

采样:对12只雌性小鼠施用包括化合物1.003的鼻腔制剂示例A后，在用药后0.25、0.5、1和4小时各处死3只，并收集以下样本。

·采血:在异氟醚麻醉下通过末端心脏穿刺收集全量血液。

·处理血液获取血浆：抗凝血剂-K₂EDTA，保存-冷冻在-80℃，运输条件-80℃(干冰)。将样品送出以进行化合物1.003的血浆浓度的LC-MS/MS分析。

·脑收集：脑(在矢状面中部分为两部分)；第1部分：保存--快速冷冻，在-80℃(干冰)下运输，用于化合物1.003的LC-MS/MS分析；第2部分：保存—固定在10％中性缓冲福尔马林中至少24小时。然后在24小时后将样品转移到含有70％ EtOH的1.5毫升埃普多夫(Eppendorf)管中，在环境中储存，直到运输用于表达p-ERK。

实验步骤

生物分析方法：使用LC-MS/MS分析实施化合物1.003的大鼠血浆和脑样品的生物分析。对于本研究，使用现有的适合目的的生物分析方法进行分析。血浆样品在未稀释的情况下对照血浆标准曲线(10个标准在0.5至5000ng/mL之间)进行分析。在分析化合物1.003的浓度之前，将脑样品称重，与5体积的水混合，然后均质化。然后将均质化的样品稀释2倍至血浆中，然后对照血浆标准曲线进行分析(最终稀释10倍)。然后对所有结果进行稀释因子校正。

p-ERK免疫组织化学：小鼠大脑切片的p-ERK免疫组化染色是由HistoWiz公司(布鲁克林，纽约)使用标准操作程序和全自动工作流程进行。处理样品，将其包埋在石蜡中，并以4μm切片。免疫组织化学是在Bond Rx(莱卡生物系统)自动染色机上进行的，使用标准方案进行酶处理(1：1000)。使用的抗体是兔p-ERK(细胞信号传导，4307S，1:100)。根据制造商的协议，使用了键合聚合物精制抗-兔HRP检测(莱卡生物系统)。然后用苏木精对切片进行复染，脱水并使用TissueTek-Prisma和Coverslipper盖玻片(日本樱花)进行薄膜盖。在Aperio AT2(莱卡生物系统)上进行了整个幻灯片扫描(40x)。使用Halo图像分析软件(Indica实验室)使用细胞核模块对图像进行量化。

结果

血浆：在单次鼻内施用鼻制剂示例A后血浆中化合物1.003的浓度如表3所示。

表3：化合物1.003的血浆浓度

鼻内给药后，化合物1.003的吸收相对较快，在第一时间点15分钟时测得的最大血浆浓度(C_max)为996ng/mL。在C_max之后，全身浓度迅速下降至1小时，然后在接下来的4小时内缓慢下降。

脑：在单次鼻内施用鼻制剂示例A后，脑中化合物1.003的浓度如表4所示。

表4：化合物1.003的脑中浓度

脑中化合物1.003的浓度遵循与血浆中相似的曲线。脑中的Cmax是在用药后0.5小时，之后浓度下降的速度比血浆中的慢，但趋势相同。

化合物1.003的脑:血浆比率显示在表5中。由于从血浆中的清除速度比从脑中的清除速度快，该比率随着时间的推移呈上升趋势，从用药后15分钟的0.38上升到1小时和4小时(s)的1.7。

表5：化合物1.003的脑:血浆浓度比

图1A和图1B显示了单次鼻腔给药50μL的包括2.3％化合物1.003的鼻腔制剂示例A后，雌性小鼠中化合物1.003的血浆和脑浓度。

小鼠标本1、2、3(15min)和10、11、12(4小时)中p-ERK免疫组织化学染色在海马中检测到强大的核p-ERK染色，与大鼠海马中已知的p-ERK的表达一致。

总结：单次鼻内给药后，在脑和全身循环中均检测到化合物1.003，在脑和血浆中浓度相似。化合物1.003的脑与血浆的比率从15分钟的0.38到给药后1和4小时的1.7。免疫组织化学法在小鼠海马的矢状脑切片中检测到p-ERK。

结论

鼻内给药后，包括2.3％化合物1.003的鼻制剂示例A能够将药物递送到小鼠脑组织中。开发了生物分析方法来测量脑中化合物1.003的水平。p-ERK的免疫组织化学测定可用于小鼠脑中化合物1.003的药效学分析。

尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和示例对上述发明进行了一些详细的描述，但是本领域技术人员将理解，在所附权利要求的范围内可以实施某些改变和修改。此外，本文提供的每个参考文献通过引用整体并入，其程度与每个参考文献通过引用单独并入的相同。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为准。

Claims (31)

1.一种在患有1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病且需要治疗的受试者中治疗ADHD或认知功能障碍疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内施用鼻喷雾制剂，其包含式(I)表示的化合物：

或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹为-OR⁴、-NR⁵R^5a或-N(OR^5b)R^5a；

R²是卤素、C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；

R^2a是卤素或C₁-C₆烷基；

R³、R^3a和R^3b独立地是氢、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R⁴是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R⁵为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基、或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R^5a是氢或C₁-C₆烷基；和

R^5b是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物由式(Ib)或(Ib-1)表示:

3.根据权利要求1中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物由下式表示：

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物以计量剂量给药。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者患有1型神经纤维瘤病。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者患有2型神经纤维瘤病。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者患有神经鞘瘤病。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者已被诊断患有ADHD。

9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者已被诊断患有认知功能障碍疾病或病症。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是神经退行性疾病或病症。

11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是神经发育障碍。

12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是学习障碍。

13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是注意力缺陷障碍。

14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是癫痫。

15.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂在鼻喷雾装置的一次制动中递送至所述受试者。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂是液体鼻喷雾制剂或粉末状鼻喷雾制剂。

17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂是液体鼻喷雾制剂。

18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述鼻喷雾制剂是粉末状鼻喷雾制剂。

19.一种液体鼻喷雾制剂，包括：

a)式(I)的化合物；

b)一种或多种吸收促进剂；和

c)任选地，一种或多种选自抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂、粘度调节剂和稳定剂的试剂，

其中，所述制剂在通过鼻腔递送装置递送时提供了计量剂量的所述化合物的，并且式(I)的化合物由下式表示：

或其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹为-OR⁴、-NR⁵R^5a或-N(OR^5b)R^5a；

R²是卤素、C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；

R^2a是卤素或C₁-C₆烷基；

R³、R^3a和R^3b独立地是氢、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R⁴是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R⁵为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R^5a是氢或C₁-C₆烷基；和

R^5b是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基。

20.根据权利要求19所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，所述化合物由下式表示：

21.根据权利要求19或20所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，所述一种或多种吸收促进剂选自下组：乙醇、丙二醇、PEG-400和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。

22.根据权利要求21所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，所述一种或多种吸收促进剂包括PEG-400和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。

23.根据权利要求22所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，PEG-400以所述液体鼻喷雾制剂的约10重量％至约30重量％、约40重量％至约60重量％、或约60重量％至约80重量％的量存在；并且2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇以所述液体鼻喷雾制剂的约10重量％至约30重量％或约30重量％至约50重量％的量存在。

24.根据权利要求21所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，丙二醇以所述液体鼻喷雾制剂的约5重量％至约30重量％、约5重量％至约15重量％或约10重量％至约30重量％的量存在。

25.根据权利要求19-24任一项所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，所述一种或多种试剂存在时包含抗氧化剂；并且所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚的混合物，每一种都以约0.01重量％至约0.1重量％和约0.001重量％至约0.01重量％的量存在于所述液体鼻喷雾制剂中。

26.根据权利要求19-25任一项所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，所述一种或多种试剂存在时包含防腐剂；并且所述防腐剂为苯氧乙醇，其量为所述液体鼻喷雾制剂的约1重量％。

27.根据权利要求19至26中任一项所述的液体鼻喷雾制剂，其特征在于，所述制剂的pH调节至约6.0至约7.0的pH。

28.一种粉末状鼻喷雾制剂，其包含式(I)的化合物和载体颗粒。

29.根据权利要求28所述的粉末状鼻喷雾制剂，其特征在于，所述式(I)化合物以约0.01重量％至约5重量％或约0.01重量％至约3重量％的量存在。

30.一种在患有1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病且需要治疗的受试者中治疗ADHD或认知功能障碍疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者鼻内施用根据权利要求19至29中任一项的鼻喷雾制剂。

31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述认知功能障碍疾病或病症是学习障碍、注意力缺陷障碍或癫痫。