CN116554449A - 一种链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，利用小分子引发剂，预先通过两步预聚嵌段技术合成预聚物，并利用预聚物原位引发丙交酯开环聚合，获得链段结构精确可控的聚乳酸己内酯嵌段共聚物(BPLCL)。同时进一步以BPLCL为原料，利用微乳液法，制备出具有优异生物相容性的BPLCL可吸收微球，其成分简单、粒径均一、细胞亲和性、黏附性较好，在载药和医疗美容等领域中具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物功能高分子材料技术领域，尤其涉及一种链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法。
背景技术
作为被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可生物降解聚合物，聚乳酸和聚己内酯具有良好的生物相容性，植入体内后可以被人体吸收，并降解为小分子量的水和二氧化碳，最终被排出体外。聚乳酸具有较高的强度和较差的韧性，聚己内酯具有较好的韧性和较低的强度，不同的力学性能限制了两者的应用范围。
共聚是改善聚合物性能的方法之一，聚乳酸和聚己内酯可通过共聚达到性质互补的目的。聚己内酯无规共聚物具备独特的力学性能和降解速率，但是在聚合过程中不能调节单体投料摩尔比，无法精确控制共聚物的组分含量，阻碍了其在医疗器械生产中的进一步应用。嵌段共聚是两种或多种单体在大分子链上的有序聚合排列，与无规共聚物相比，聚乳酸己内酯嵌段共聚物分子量分布窄，其链段长度和组成被精确控制的同时，能维持两共聚组分的结晶和热性能。
微球是一种通过药物在聚合物基质中的吸附或分散形成的颗粒分散系统，具有丰富的结构和功能，是组织工程的理想工具。微球具有高的比表面积，可以促进细胞黏附、增殖和分化，其粗糙的表面形态保证了较好的细胞黏附力，从而使细胞在表面更好地生长，聚乳酸己内酯共聚物微球在诸多领域展现出极大的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提出一种细胞相容性优异，且链段结构精确可控的可吸收聚乳酸己内酯嵌段共聚物微球制备方法。
为达到上述目的，本发明提出一种链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，利用小分子引发剂，通过两步预聚嵌段技术，引发ε-己内酯单体开环聚合，获得聚己内酯预聚物；利用聚己内酯预聚物原位引发丙交酯开环聚合，以获得聚乳酸己内酯嵌段共聚物；最后以聚乳酸己内酯嵌段共聚物为原料，通过微乳液法，制备聚乳酸己内酯嵌段共聚物微球。
进一步的，所述制备方法具体包括以下步骤：
S1、将引发剂与医用级单体混合后反应得到聚己内酯预聚物；
S2、将所述聚己内酯预聚物与医用级单体混合，在催化剂的作用下经聚合得到聚乳酸己内酯嵌段共聚物；
S3、提纯所述聚乳酸己内酯嵌段共聚物，干燥后溶于溶剂中制备油相；
S4、制备水相，等待所述油相和所述水相各自溶解均匀；
S5、在机械搅拌下，向所述水相中加入所述油相，乳化挥发获得微球；
S6、洗涤并收集微球，冷冻干燥后得到链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球。
进一步的，步骤S1中所述单体为ε-己内酯。
进一步的，步骤S1中所述小分子醇类引发剂为乙二醇、苯甲醇、季戊四醇、异丙醇、聚乙二醇等中的一种或多种。
进一步的，步骤S1中所述嵌段共聚物按摩尔比包括：ε-己内酯：10-100份；引发剂：0.1-50份。
进一步的，在步骤S1中，称取一定量的引发剂和己内酯至烧瓶中，在无水无氧的条件下，加热至100-180℃反应6-30小时后将产物用二氯甲烷溶解，用乙醇沉淀提纯，将提纯后的聚合物干燥后收集得到所述聚己内酯预聚物。
进一步的，步骤S2中医用级单体为：左旋丙交酯；催化剂为：辛酸亚锡。
进一步的，步骤S2中所述嵌段共聚物按摩尔比包括：L-丙交酯：10-100份；聚己内酯预聚物：10-50份；催化剂：0.01-10份；
进一步的，步骤S2中将所述聚己内酯预聚物、医用级单体和催化剂混合，在无水无氧环境中，温度为100-180℃的条件下，聚合反应20-30小时。
进一步的，步骤S3中所述油相是通过将聚乳酸己内酯嵌段共聚物溶于二氯甲烷中制备而成。所述油相浓度为15％-50％(w/v)。
进一步的，步骤S4中水相溶液种类为：聚乙烯醇(PVA)。所述水相浓度为：0.1％-1％(w/v)，体积为100-300mL。
进一步的，步骤S5中油相和水相的比例为1:5-1:20(v/v)，在转速为150-450rmp的机械搅拌作用下，油相逐滴加入至水相中，充分乳化后揭盖挥发16-20小时。
进一步的，步骤S6中所述聚乳酸己内酯嵌段微球干燥为真空冷冻干燥24-72小时至完全冻干。与现有技术相比，本发明的优势之处在于：
1、本发明采用两步预聚嵌段合成法，显著提高聚乳酸己内酯嵌段共聚物的产率，有效调控嵌段共聚物的分子量，使所制嵌段共聚物具有更窄的分子量分布指数，在保证高结晶度和热稳定性的同时，能维持共聚组分的结晶性能和热性能。
2、本发明通过加入少量聚己内酯预聚物，极大改善聚乳酸己内酯嵌段共聚物的拉伸性能。
3、本发明采用传统乳液法制备可吸收聚乳酸己内酯嵌段共聚物微球，所制微球表面呈现类似干红枣皮褶皱状态，具有优异的细胞黏附性，植入人体后可完全降解，降解产物无毒，且能随人体代谢排出体外。
4、本发明所制微球成分简单，未引入第三组分，有利于临床审批和转化应用。
附图说明
图1为引发剂与己内酯单体摩尔比例为0:100和8:100的聚己内酯预聚物(PCL和PCL8预聚物)的核磁共振氢谱图。
图2为左旋聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸己内酯无规共聚物和聚乳酸己内酯嵌段共聚物(PLLA、PCL、PLCL5050和BPLCL5050)的傅里叶红外光谱图。
图3为聚乳酸己内酯无规共聚物实心微球(a、b)和聚乳酸己内酯嵌段共聚物实心微球(c、d)的扫描电子显微镜图像。
图4为聚乳酸己内酯无规共聚物微球(PM)和聚乳酸己内酯嵌段共聚物微球(BM)培养L929细胞3d后的激光共聚焦图像。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案作进一步地说明。
对比例1
聚乳酸己内酯无规共聚物(PLCL)的合成
按摩尔比为nL-LA:nε-CL＝50:50的比例称量医用级L-丙交酯和ε-己内酯。
根据两单体的总质量，计算并称量一定量的辛酸亚锡，辛酸亚锡的质量为两单体总质量的0.1％。
将称量好的单体和催化剂放入圆底烧瓶中，加塞密封。
将装有单体和催化剂的圆底烧瓶在室温下进行磁力搅拌，通入氩气并升温至140℃，反应24小时。
反应结束后，产物用二氯甲烷溶解，并用无水乙醇沉淀提纯，重复操作2次。
将提纯后的聚合物放入真空干燥箱中干燥，温度设置为40℃，干燥后收集得到PLCL样品。
对比例2：
PLCL微球的制备
配制200mL浓度为0.5％的聚乙烯醇(PVA)水溶液作为水相。
称量3g自制的PLCL，溶于20mL二氯甲烷中制备油相。
待水相和油相各自溶解均匀后，在转速为200rmp的机械搅拌作用下，向水相中逐滴加入油相，充分乳化后揭盖挥发18小时，关闭机械搅拌。
用超纯水冲洗并抽滤微球至无泡沫产生，收集微球并冷冻干燥，获得PLCL实心微球。
对比例3
乙二醇和己内酯单体摩尔比为0:100的聚己内酯(PCL)的合成
称取一定量的医用级己内酯至圆底烧瓶中，加入一定量的催化剂。
在无水无氧条件下，将体系温度升至140℃后反应24小时。
反应结束后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀提纯，重复操作2次。
将提纯后的聚合物放入真空干燥箱中干燥，温度设置为40℃，干燥后收集得到PCL样品。
实施例1
聚乳酸己内酯嵌段共聚物(BPLCL)的合成
按照乙二醇和己内酯单体摩尔比为1:100的比例，称取一定量的乙二醇和己内酯至烧瓶中。
无水无氧的条件下，加热至140℃反应24小时。
反应结束将产物溶解沉淀提纯，重复操作2次。
将提纯后的聚合物放入真空干燥箱中干燥，温度设置为40℃，干燥后收集得到PCL预聚物样品。
按摩尔比为nL-LA:nPCL＝50:50的比例称取医用级L-丙交酯和PCL预聚物。
称取一定量的辛酸亚锡，辛酸亚锡的质量为两单体总质量的0.1％。
将称取的原料转移至烧瓶内，将烧瓶置于室温下并进行磁力搅拌，通入氩气升温至140℃，反应24小时。
反应结束后，产物用二氯甲烷溶解，用乙醇沉淀提纯，重复操作2次。
将提纯后的产物放入真空干燥箱内干燥，温度设置为40℃，干燥完成后得到BPLCL样品。
BPLCL微球的制备
称取3g自制的BPLCL，溶于20mL二氯甲烷中制备油相，配置200mL浓度为0.5％的PVA水溶液作为水相。
待油相和水相各自溶解均匀，在转速为200rmp的机械搅拌作用下，油相逐滴加入至水相中，充分乳化后揭盖挥发18小时，反应结束。
用超纯水清洗并抽滤微球至无泡沫产生，收集微球后冷冻干燥，获得BPLCL实心微球。
实验数据表征：
预聚物PCL的结构表征
用核磁氢谱仪(Ascend 600，Bruker公司)对自制的PCL进行结构表征。
图1为单体摩尔比例为0:100和8:100的聚己内酯预聚物(PCL和PCL8)的核磁共振氢谱图。取一定质量的两种单体摩尔比例不同的PCL预聚物，将其放入核磁管底部，倒入氘代氯仿(CDCL3)溶解，以四甲基硅烷(TMS)为内标物，获得PCL预聚物的核磁共振氢谱图。
在化学位移δ＝4.27ppm处，PCL8比纯PCL多一个特征峰g，该峰为乙二醇与己内酯链段相连时乙二醇上单独的亚甲基特征峰(-CH2-CH2-)，这表明了乙二醇成功引发己内酯单体的开环聚合，PCL预聚物被成功制备。
聚合物BPLCL的结构表征
图2为左旋聚乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸己内酯无规共聚物和聚乳酸己内酯嵌段共聚物的傅里叶红外光谱图。
用傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR，Nicolet 6700，赛默飞公司)对自制的BPLCL5050进行结构表征。采用溴化钾压片法进行测试，在溴化钾压片上均匀平涂熔融加热提纯干燥后的BPLCL，傅立叶变换红外光谱测试波长范围在4000-500cm-1。
PLCL5050和BPLCL5050在935cm-1处均无环骨架上的-CH特征峰，表明共聚物中的丙交酯和己内酯单体已反应完全，产物中无残留单体。PLCL5050和BPLCL5050在1725-1756cm-1的C＝O伸缩振动峰分别来自于PLLA高分子链(1756cm-1)和PCL链段(1725cm-1)，并且共聚物的甲基(-CH3)弯曲振动峰在2866-2993cm-1处有明显的三重峰，表明PLCL无规共聚物和BPLCL嵌段共聚物已成功合成。
BPLCL微球的表面形貌分析
用扫描电子显微镜(SEM，S-3400N，日立公司)表征PLCL微球的微观形貌。
图3为PLCL5050微球(PM)和BPLCL5050(BM)微球的表面形貌；
聚乳酸己内酯无规共聚物PLCL5050实心微球(PM)接近球形，表面整体光滑，而由聚乳酸己内酯嵌段共聚物BPLCL5050制备的实心微球(BM)表面存在大量褶皱，同样的制备方法微球表面形态却相差明显，其主要原因是：嵌段共聚可以更好得保持共聚物各组分的链段结构，即聚乳酸己内酯嵌段共聚物可以较好的保持聚乳酸和聚己内酯链段的特性。在微球形成的过程中，硬性PLLA嵌段具有较好的支撑作用，能使微球表面光滑，而共聚物中PCL链段具有柔韧性，该部分支撑作用较弱，溶剂挥发时，微球表面会形成褶皱。
PLCL微球的细胞相容性评价
图4为聚乳酸己内酯无规共聚物微球(PM)和聚乳酸己内酯嵌段共聚物微球(BM)培养L929细胞3d后的激光共聚焦图像。
用激光共聚焦显微镜(A1R，尼康公司)表征PLCL微球的细胞相容性。
将PLCL微球和BPLCL微球与L929细胞共培养3d。结果表明，PLCL实心微球上的细胞较少，其主要原因是：PLCL微球光滑的表面形态和材料本身较差的亲水性不利于细胞的黏附。采用相同方法制备的BPLCL微球具有独特的褶皱纹理，能有效改善微球表面的细胞亲和力，大幅提高细胞在微球表面的黏附率。
上述仅为本发明的优选实施例而已，并不对本发明起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的技术方案的范围内，对本发明揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明的技术方案的内容，仍属于本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，利用小分子引发剂，通过两步预聚嵌段技术，引发ε-己内酯单体开环聚合，获得聚己内酯预聚物；利用所述聚己内酯预聚物原位引发丙交酯开环聚合，获得聚乳酸己内酯嵌段共聚物；最后以所制备的聚乳酸己内酯嵌段共聚物为原料，通过微乳液法，制备聚乳酸己内酯嵌段共聚物微球。
2.根据权利要求1所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，所述可吸收嵌段共聚物微球表面呈现干红枣表皮状褶皱。
3.根据权利要求1所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
S1、将引发剂与医用级单体混合后反应得到聚己内酯预聚物；
S2、将所述聚己内酯预聚物与医用级单体混合，在催化剂的作用下经聚合得到聚乳酸己内酯嵌段共聚物；
S3、提纯所述聚乳酸己内酯嵌段共聚物，干燥后溶于溶剂中制备油相；
S4、制备水相，等待所述油相和所述水相各自溶解均匀；
S5、在机械搅拌下，向所述水相中加入所述油相，乳化挥发获得微球；
S6、洗涤并收集微球，冷冻干燥后得到链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球。
4.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物制备方法，其特征在于，步骤S1中所述单体为ε-己内酯。
5.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物制备方法，其特征在于，步骤S1中所述小分子醇类引发剂为乙二醇、苯甲醇、季戊四醇、异丙醇、聚乙二醇等中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，步骤S1中所述嵌段共聚物按摩尔比包括：ε-己内酯：10-100份；引发剂：0.1-50份。
7.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，在步骤S1中，称取一定量的引发剂和己内酯至烧瓶中，在无水无氧的条件下，加热至100-180℃反应6-30小时后将产物用二氯甲烷溶解，用乙醇沉淀提纯，将提纯后的聚合物干燥后收集得到所述聚己内酯预聚物。
8.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物制备方法，其特征在于，步骤S2中医用级单体为：左旋丙交酯；催化剂为：辛酸亚锡。
9.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，步骤2中所述嵌段共聚物按摩尔比包括：L-丙交酯：10-100份；聚己内酯预聚物：10-50份；催化剂：0.01-10份。
10.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，在步骤S2中，将所述聚己内酯预聚物、医用级单体和催化剂混合，在无水无氧环境中，温度为100-180℃的条件下，聚合反应20-30小时。
11.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，在步骤S3中所述油相是通过将聚乳酸己内酯嵌段共聚物溶于二氯甲烷中制备而成。所述油相浓度为15%-50%（w/v）。
12.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，在步骤S4中水相溶液种类为：聚乙烯醇（PVA）。所述水相浓度为：0.1%-1%（w/v），体积为100-300mL。
13.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，在步骤S5中油相和水相的比例为1:5-1:20（v/v），在转速为150-450rmp的机械搅拌作用下，油相逐滴加入至水相中，充分乳化后揭盖挥发16-20小时。
14.根据权利要求3所述的链段结构可控的可吸收嵌段共聚物微球制备方法，其特征在于，在步骤S6中，所述聚乳酸己内酯嵌段微球干燥为真空冷冻干燥24-72小时至完全冻干。
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