CN116554115A - 一种1,4-二氮杂辛烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,4‑二氮杂辛烷的制备方法，其包括如下步骤：将式II所示结构的咪唑啉类化合物与式III所示结构的环丙烷类化合物在路易斯酸催化剂和有机溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物：其中，R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳香基、取代或未取代的C2‑10的烯基、取代或未取代的C2‑10的炔基、取代或未取代的C1～6的烷基；R2选自C2～10的酯基、腈基；R3选自取代或未取代的苯基。本发明由咪唑啉类化合物和环丙烷化合物在路易斯酸催化剂作用下，经[5+3]环化制备1,4‑二氮杂辛烷，该合成方法的原料廉价易得、操作方便、产率高。

Description

一种1,4-二氮杂辛烷的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种1,4-二氮杂辛烷的制备方法。
背景技术
饱和1,4-二氮杂环，包括哌嗪、1,4-二氮杂庚烷和1,4-二氮杂辛烷，作为关键结构广泛存在于大量药物中，如Indinavir、Aripiprazole、Gatifloxacin、Suvorexant、Fasudil和Benzolactam-V8。与六元环哌嗪和七元环1,4-二氮杂庚烷相比，八元环1,4-二氮杂辛烷的合成面临巨大挑战，高效合成1,4-二氮杂辛烷的反应报道的很少。且都存在一定的局限性：反应条件苛刻，原料合成困难，产率普遍较低，官能团兼容性较差，并且目前没有合成手性1,4-二氮杂辛烷的相关报道。
因此，迫切需要开发一种高效、简洁的方法，可以从简单易得的起始原料快速构建1,4-二氮杂辛烷。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种1,4-二氮杂辛烷的制备方法。
根据本发明的第一方面实施例提供的一种1,4-二氮杂辛烷的制备方法，包括如下步骤：
将式II所示结构的咪唑啉类化合物与式III所示结构的环丙烷类化合物在路易斯酸催化剂和有机溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物：
其中，R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳香基、取代或未取代的C2-10的烯基、取代或未取代的C2-10的炔基、取代或未取代的C1～6的烷基；
R2选自C2～10的酯基、腈基；
R3选自取代或未取代的苯基。
根据本发明实施例的制备方法，至少具有如下有益效果：
本发明由咪唑啉类化合物和环丙烷化合物在路易斯酸催化剂作用下，经[5+3]环化制备1,4-二氮杂辛烷，该合成方法的原料廉价易得、操作方便、产率高，为1,4-二氮杂辛烷提供了一种简洁高效的制备方法。
其机理如下所示：
根据本发明的一些实施例，所述路易斯酸催化剂选自三氟甲磺酸金属盐或高氯酸金属盐中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、三氟甲磺酸镱或三氟甲磺酸钪中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述高氯酸金属盐选自六水合高氯酸铜、六水合高氯酸钴或六水合高氯酸镍中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或二氯乙烷中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述式II所示结构的咪唑啉类化合物、式III所示结构的环丙烷类化合物和路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(1～5)：(0.1～0.2)。
根据本发明的一些实施例，所述制备方法中的制备原料还包括边臂双噁唑啉配体。由此，当制备原料中加入边臂双噁唑啉配体时，制备的产物为手性的1,4-二氮杂辛烷，其结构式如下：
根据本发明的一些实施例，所述边臂双噁唑啉配体选自如下结构式中的一种：
根据本发明的一些实施例，所述式II所示结构的咪唑啉类化合物、式III所示结构的环丙烷类化合物、路易斯酸催化剂和边臂双恶唑啉配体摩尔比为1：(1～5)：(0.1～0.2)：(0.12～0.24)。
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为-70℃～60℃。更进步一步地，当制备原料中没有边臂双恶唑啉配体时，所述反应的温度为0～60℃。当制备原料中含有边臂双恶唑啉配体时，所述反应的温度为-60℃～0℃。
根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为2～72h。
定义和一般术语
“取代或未取代的芳基”表示全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统，并且任选该芳基(例如苯基、萘基)中有至少一个H被本文后续定义的相应基团所取代。所述取代为单取代或多取代，所述取代的取代基选自C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～6的卤代烷基、卤素、硝基。
“取代或未取代的杂芳香基”表示为环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。例如，杂芳香基选自吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩、呋喃、吡唑等；所述取代为单取代或多取代，所述取代的取代基选自C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～6的卤代烷基、卤素、硝基。
“取代或未取代的C2-10的烯基”表示具有一个或多个双键的直链或支链的烃基，且该基团的碳原子总数为2-10，基团中的双键可以在任意位置，并且任选C2-10的烯基中有至少一个H被本文定义的相应基团所取代。所述取代的取代基选自C1～6的烷基、苯基。
“取代或未取代的C2-10的炔基”具有相似的定义，任选C2-10的炔基中有至少一个H被本文定义的相应基团所取代。所述取代的取代基选自C1～6的烷基、苯基、杂芳香基。
“取代或未取代的苯基”具有相似的定义，苯基中任选有至少一个H被本文定义的相应基团所取代。所述取代的取代基选自C1～6的烷基、卤素、饱和杂环基、硝基、三氟甲基、C1～6的烷氧基。
“取代或未取代的C1～6的烷基”表示碳原子总数为1-6的烷基，包括C1-6的直链烷基、C1-6的支链烷基和C3-6的环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5或6的直链烷基、碳原子总数为1、2、3、4、5或6的支链烷基或者碳原子总数为3、4、5或6的环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。并且任选该基团中有至少一个H被本文定义的相应基团所取代。所述取代的取代基选自卤素、硝基、苯基、杂芳香基。
“C2～10的酯基”表示为碳原子总数为2～10的酯基，代表性的实例包括甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、乙酸甲酯基、甲酸异丙基酯、甲酸苄酯、甲酸叔丁酯等。
“卤素”包括氟、氯、溴、碘中的任意一个或两个以上。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明实施例12制得的产物Ⅰb-a手性的HPLC谱图；
图2为本发明实施例19制得的产物Ⅰb-b手性的HPLC谱图；
图3为本发明实施例20制得的产物Ⅰb-c手性的HPLC谱图；
图4为本发明实施例21制得的产物Ⅰb-d手性的HPLC谱图；
图5为本发明实施例22制得的产物Ⅰb-e手性的HPLC谱图；
图6为本发明实施例23制得的产物Ⅰb-f手性的HPLC谱图；
图7为本发明实施例24制得的产物Ⅰb-g手性的HPLC谱图；
图8为本发明实施例25制得的产物Ⅰb-h手性的HPLC谱图；
图9为本发明实施例26制得的产物Ⅰb-i手性的HPLC谱图；
图10为本发明实施例27制得的产物Ⅰb-j手性的HPLC谱图；
图11为本发明实施例28制得的产物Ⅰb-k手性的HPLC谱图；
图12为本发明实施例29制得的产物Ⅰb-l手性的HPLC谱图；
图13为本发明实施例30制得的产物Ⅰb-m手性的HPLC谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-n)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3n(70mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-n(86mg,产率：83％)。
实施例2～11和对比例1～3
实施例2～11和对比例1～3提供一系列1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-a)的制备方法，制备方法基本和实施例1相同，与实施例1的区别和结果见表1：
表1
实施例12
本实施例12提供一种1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-a)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3a(79mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-a(60mg，产率：55％)。
进一步地，还提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-a)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和边臂双噁唑啉配体L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，在室温搅拌30分钟。将反应体系转移到-40℃低温反应器中，环丙烷3a(79mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-a(82mg,产率：75％，对映选择性：95％)。
所得产品Ⅰb-a的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.07–7.00(m,2H),6.85–6.71(m,8H),6.64–6.57(m,2H),4.65(dd,J＝12.5,2.9Hz,1H),4.38(d,J＝15.6Hz,1H),3.98–3.88(m,2H),3.80–3.76(m,6H),3.75–3.72(m,6H),3.69(d,J＝15.6Hz,1H),3.65–3.57(m,1H),3.50(s,3H),3.39–3.32(m,1H),2.88(dd,J＝15.4,12.7Hz,1H),2.67(dd,J＝15.4,2.9Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,171.0,158.5,153.3,151.4,144.9,142.8,133.9,127.8,118.8,115.0,114.6,114.1,113.2,58.7,56.4,55.8,55.7,55.4,54.5,54.3,52.9,52.7,48.7,36.1.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-a)通过HPLC测试，结果如图1所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例13～18
本实施例提供一系列手性1,4-二氮杂辛烷的制备方法，制备方法和原料同实施例1，采用不同的边臂双噁唑啉(SaBOX)配体、温度和时间制备化合物(Ⅰb-a)，具体结果如表2所示：
表2实施例13～18是不同种类的SaBOX配体、温度和时间对产率和对映选择性的影响
实施例 边臂双噁唑啉配体 温度(℃) 时间(h) 产率％ 对映选择性％
13 L1 -20 12 43 73
14 L2 -20 12 48 82
15 L3 -20 12 55 76
16 L2 0 12 72 65
17 L2 -40 72 75 95
18 L2 -70 72 49 80
实施例19
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-b)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3b(102mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-b(99mg,产率：80％)。
本实施例还提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-b)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3b(102mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-b(108mg,产率：87％；对映选择性：96％)。
所得产品Ⅰb-b的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(dt,J＝13.0,7.3Hz,4H),7.31(dd,J＝8.2,6.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.81–6.72(m,6H),6.61(d,J＝9.2Hz,2H),5.01(s,2H),4.65(d,J＝11.1Hz,1H),4.38(d,J＝15.5Hz,1H),3.92(dd,J＝25.5,14.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.73(s,6H),3.68(d,J＝15.5Hz,1H),3.64–3.57(m,1H),3.50(s,3H),3.35(d,J＝14.1Hz,1H),2.88(dd,J＝15.3,12.7Hz,1H),2.67(dd,J＝15.3,2.1Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,170.9,157.7,153.3,151.3,144.8,142.8,137.1,134.2,128.7,128.1,127.82,127.6,118.7,115.0,114.6,113.2,70.1,58.6,56.4,55.8,55.7,54.5,54.3,52.9,52.7,48.7,36.1.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-b)通过HPLC测试，结果如图2所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例20
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-c)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3c(98mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰa-c(103mg,产率：84％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-c)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3c(98mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰb-c(92mg,产率：75％；对映选择性：>99％)。
所得产品Ⅰb-c的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(tt,J＝7.6,2.3Hz,2H),7.11–7.05(m,3H),7.01–6.95(m,2H),6.94–6.90(m,2H),6.82–6.73(m,6H),6.64–6.59(m,2H),4.68(d,J＝11.4Hz,1H),4.39(d,J＝15.5Hz,1H),3.94(d,J＝15.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.77–3.69(m,7H),3.66–3.58(m,1H),3.50(s,3H),3.36(d,J＝14.1Hz,1H),2.98–2.88(m,1H),2.73–2.64(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):172.1,170.9,157.3,156.1,153.4,151.5,144.9,142.7,136.9,129.9,128.1,123.4,119.1,118.9,115.1,114.6,113.2,58.7,56.6,55.8,55.7,54.6,54.4,53.0,52.8,48.8,36.2.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-c)通过HPLC测试，结果如图3所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例21
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-d)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3d(97mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-d(99mg,产率：82％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-d)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3d(97mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-d(96mg,产率：79％；对映选择性：99％)。
所得产品Ⅰb-d的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝8.7Hz,2H),6.84–6.73(m,8H),6.61(d,J＝9.2Hz,2H),4.65(d,J＝12.2Hz,1H),4.38(d,J＝15.5Hz,1H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(dd,J＝26.9,14.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.72(s,6H),3.71–3.65(m,1H),3.64–3.57(m,1H),3.53(t,J＝6.2Hz,2H),3.50(s,3H),3.38–3.33(m,4H),2.88(dd,J＝15.3,12.7Hz,1H),2.67(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),2.01(p,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,170.9,157.9,153.3,151.3,144.8,142.8,133.8,127.7,118.7,115.0,114.7,114.6,113.2,69.3,64.8,58.8,58.6,56.3,55.8,55.6,54.5,54.2,52.9,52.7,48.7,36.0,29.7.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-d)通过HPLC测试，结果如图4所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例22
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-e)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3e(95mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-e(82mg,产率：68％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-e)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3e(95mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-e(48mg,产率：40％；对映选择性：98％)。
所得产品Ⅰb-e的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.19–7.09(m,4H),6.85–6.71(m,6H),6.60(d,J＝9.2Hz,2H),4.71(d,J＝11.0Hz,1H),4.39(d,J＝15.5Hz,1H),3.92(dd,J＝17.4,6.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.77–3.68(m,7H),3.65–3.58(m,1H),3.50(s,3H),3.35(d,J＝14.1Hz,1H),2.93(dd,J＝15.3,12.7Hz,1H),2.67(dd,J＝15.4,2.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ171.9,170.8,153.5,151.6,148.1,144.9,142.4,141.0,128.2,121.3,120.6(q,J＝255.4Hz)119.1,115.1,114.6,113.3,58.7,56.6,55.8,55.7,54.7,54.4,53.0,52.8,48.8,36.0.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-e)通过HPLC测试，结果如图5所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例23
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-f)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3f(117mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰa-f(94mg,产率：70％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-f)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3f(117mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰb-f(112mg,产率：83％；对映选择性：68％)。
所得产品Ⅰb-f的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.81–6.73(m,6H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,2H),4.62(d,J＝11.5Hz,1H),4.37(d,J＝15.4Hz,1H),3.95–3.87(m,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.76–3.68(m,7H),3.64–3.56(m,1H),3.50(s,3H),3.34(d,J＝14.1Hz,1H),2.89(dd,J＝15.4,12.5Hz,1H),2.61(dd,J＝15.5,2.6Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.0,170.8,157.1,153.4,151.5,144.8,142.5,137.8,136.3,127.8,119.0,115.1,114.6,113.3,110.9,86.5,58.6,56.5,56.1,55.8,55.7,54.6,54.4,53.0,52.7,48.7,36.1.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-f)通过HPLC测试，结果如图6所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例24
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-g)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3g(88mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-g(91mg,产率：79％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-g)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3g(88mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-g(97mg,产率：84％；对映选择性：80％)。
所得产品Ⅰb-g的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.82–6.72(m,7H),6.63(td,J＝9.1,1.9Hz,4H),4.64(d,J＝10.8Hz,1H),4.38(d,J＝15.5Hz,1H),3.98–3.91(m,2H),3.83(s,3H),3.81–3.76(m,6H),3.74(s,6H),3.72–3.67(m,1H),3.60(dd,J＝15.3,9.7Hz,1H),3.51(s,3H),3.35(d,J＝14.1Hz,1H),2.91(dd,J＝15.3,12.6Hz,1H),2.68(dd,J＝15.4,2.3Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,171.0,153.4,151.4,149.2,148.0,144.9,142.8,134.6,118.9,118.6,115.0,114.6,113.4,111.2,110.2,58.7,56.7,56.02,55.99,55.8,55.7,54.6,54.4,52.9,52.7,48.7,35.9.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-g)通过HPLC测试，结果如图7所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例25
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-h)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3h(83mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-h(93mg,产率：83％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-h)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3h(83mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-h(75mg,产率：67％；对映选择性：96％)。
所得产品Ⅰb-h的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.91(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.66(m,7H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),4.62(d,J＝12.0Hz,1H),4.38(d,J＝15.5Hz,1H),3.99–3.90(m,2H),3.85–3.66(m,13H),3.65–3.57(m,1H),3.50(s,3H),3.35(d,J＝13.9Hz,1H),2.94–2.83(m,1H),2.66(d,J＝15.0Hz,1H),2.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,171.0,156.7,153.3,151.3,144.8,142.9,133.4,129.1,126.9,124.8,118.7,115.0,114.6,113.1,109.9,58.7,56.4,55.8,55.7,55.4,54.5,54.3,52.9,52.7,48.8,36.2,16.6.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-h)通过HPLC测试，结果如图8所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例26
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-i)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3i(83mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰa-i(88mg,产率：83％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-i)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3i(83mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰb-i(101mg,产率：90％；对映选择性：82％)。
所得产品Ⅰb-i的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.79–6.70(m,7H),6.62–6.55(m,4H),5.91(dd,J＝7.0,1.7Hz,2H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.37(d,J＝15.3Hz,1H),3.98–3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.76–6.68(m,7H),3.60(t,J＝12.1Hz,1H),3.49(s,3H),3.35(d,J＝14.0Hz,1H),2.91(dd,J＝15.5,12.4Hz,1H),2.62(d,J＝14.6Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,170.9,153.5,151.5,148.1,146.5,144.9,142.6,136.3,119.6,119.0,115.1,114.6,113.3,108.5,107.3,101.1,58.7,57.0,55.8,55.7,54.6,54.5,53.0,52.7,48.8,36.4.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-i)通过HPLC测试，结果如图9所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例27
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-j)的制备方法，其为消旋产物，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3j(83mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-j(85mg,产率：74％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-j)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3j(88mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-j(90mg,产率：78％；对映选择性：84％)。
所得产品Ⅰb-j的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.80–6.72(m,7H),6.60(ddd,J＝14.2,7.6,2.1Hz,4H),4.58(d,J＝10.8Hz,1H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.21(s,4H),3.93(t,J＝14.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.76–3.68(m,7H),3.63–3.56(m,1H),3.48(s,3H),3.34(d,J＝14.1Hz,1H),2.87(dd,J＝15.4,12.6Hz,1H),2.63(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,170.9,153.3,151.4,144.8,143.6,142.7,142.4,135.6,119.7,118.8,117.5,115.5,115.0,114.6,113.2,64.5,64.4,58.6,56.5,55.8,55.7,54.5,54.3,52.9,52.7,48.8,36.2.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-j)通过HPLC测试，结果如图10所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例28
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-k)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3k(82mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰa-k(100mg,产率：89％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-k)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L3(38mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3k(82mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到无色油状产物Ⅰb-k(94mg,产率：84％；对映选择性：95％)。
所得产品Ⅰb-k的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(t,J＝8.7Hz,2H),7.22(td,J＝8.3,7.8,1.3Hz,1H),7.17(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.85–6.80(m,2H),6.80–6.70(m,6H),6.35(s,1H),4.86(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),4.41(d,J＝15.6Hz,1H),4.04(d,J＝15.6Hz,1H),3.90(ddd,J＝15.1,10.6,1.9Hz,1H),3.81–3.70(m,9H),3.66–3.52(m,5H),3.41(d,J＝13.9Hz,1H),2.94–2.81(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.2,170.7,157.3,155.0,153.3,152.0,144.6,142.6,128.3,123.9,122.8,120.1,118.5,115.0,114.7,113.9,111.3,103.7,58.1,55.8,55.7,54.8,54.6,53.1,52.8,52.7,48.8,32.8.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-k)通过HPLC测试，结果如图11所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例29
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-l)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3l(83mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰa-l(107mg,产率：93％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-l)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L1(35mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3l(87mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰb-l(102mg,产率：89％；对映选择性：92％)。
所得产品Ⅰb-l的检测数据如下：δ7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.05(s,1H),6.87–6.82(m,2H),6.78–6.71(m,6H),5.06(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),4.40(d,J＝15.6Hz,1H),4.00(d,J＝15.7Hz,1H),3.80–3.71(m,10H),3.62–3.54(m,5H),3.37(d,J＝14.0Hz,1H),2.97(dd,J＝15.1,12.3Hz,1H),2.84(dd,J＝15.1,3.3Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.1,170.7,153.3,151.9,147.2,144.6,142.0,139.7,139.4,124.4,124.2,123.4,122.3,121.1,118.4,115.2,114.7,113.6,58.3,55.8,55.7,54.7,54.0,53.0,52.9,48.2,35.3.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-l)通过HPLC测试，结果如图12所示，证明了其制备的产物为手性产物。
实施例30
本实施例提供1,4-二氮杂辛烷(Ⅰa-m)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)、环丙烷3m(78mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，室温反应12小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰa-m(84mg,产率：77％)。
进一步地，本实施例提供手性1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-m)的制备方法，步骤如下：
在反应瓶中，将三氟甲磺酸铜(14mg,0.04mmol)和L2(39mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中在室温搅拌30分钟，转移到-40℃低温反应器中，将环丙烷3m(78mg,0.3mmol)、咪唑啉类化合物2a(56mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)并缓慢滴加到反应体系在-40℃搅拌72小时，除去溶剂后粗产品利用硅胶柱层析分离得到白色固体产物Ⅰb-m(96mg,产率：88％；对映选择性：75％)。
所得产品Ⅰb-m的检测数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.34–7.27(m,4H),7.23–7.17(m,1H),6.86–6.80(m,2H),6.79–6.69(m,6H),6.29(dd,J＝16.2,1.8Hz,1H),6.12(dd,J＝16.1,4.0Hz,1H),4.36(d,J＝15.6Hz,1H),4.29(d,J＝12.6Hz,1H),4.01(d,J＝15.6Hz,1H),3.79–3.70(m,10H),3.61–3.50(m,5H),3.39(dd,J＝13.8,2.7Hz,1H),2.67(dd,J＝15.1,12.6Hz,1H),2.45(dd,J＝15.1,3.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ172.5,170.9,153.2,151.5,144.6,143.1,136.8,130.6,128.7,128.6,127.6,126.5,118.2,115.1,114.7,113.4,58.3,55.9,55.7,54.7,54.5,54.4,52.9,52.8,48.2,34.1.
将手性产物1,4-二氮杂辛烷(Ⅰb-m)通过HPLC测试，结果如图13所示，证明了其制备的产物为手性产物。
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (10)

1.一种1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式II所示结构的咪唑啉类化合物与式III所示结构的环丙烷类化合物在路易斯酸催化剂和有机溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物：
其中，R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳香基、取代或未取代的C2-10的烯基、取代或未取代的C2-10的炔基、取代或未取代的C1～6的烷基；
R2选自C2～10的酯基、腈基；
R3选自取代或未取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸催化剂选自三氟甲磺酸金属盐或高氯酸金属盐中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸金属盐选自三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、三氟甲磺酸镱或三氟甲磺酸钪中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述高氯酸金属盐选自六水合高氯酸铜、六水合高氯酸钴或六水合高氯酸镍中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或二氯乙烷中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述式II所示结构的咪唑啉类化合物、式III所示结构的环丙烷类化合物和路易斯酸催化剂的摩尔比为1：(1～5)：(0.1～0.2)。
7.根据权利要求1所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述制备方法中的制备原料还包括边臂双噁唑啉配体。
8.根据权利要求7所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述边臂双噁唑啉配体选自如下结构式中的一种：
9.根据权利要求7所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述式II所示结构的咪唑啉类化合物、式III所示结构的环丙烷类化合物、路易斯酸催化剂和边臂双恶唑啉配体摩尔比为1：(1～5)：(0.1～0.2)：(0.12～0.24)。
10.根据权利要求1或7所述的1,4-二氮杂辛烷的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-70℃～60℃。
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