CN116549679B - 含有放射性微球的混悬液及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有放射性微球的混悬液及其制备方法和应用。该放射性微球包括树脂微球和负载在所述树脂微球上的放射性核素，所述树脂微球的材料包括聚苯乙烯、聚乙烯或聚二乙烯基苯中至少一种，或其交联聚合物，放射性微球的平均粒径为25μm至40μm，通过控制放射性微球的非球形比在5%以内，从而提升微球在肿瘤部分的分布密度，提高对肿瘤的杀伤效果；此外还可以降低不良事件的发生率。

Description

含有放射性微球的混悬液及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医疗领域，具体涉及含有放射性微球的混悬液及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤目前有多种治疗手段，包括化学治疗、放射治疗、介入治疗、生物免疫治疗等。由于多数患者在确诊癌症时已进入中晚期，失去了手术治疗的机会，经过多次化疗后对化疗药物不再敏感，因此放射治疗已经成为某些癌症的关键治疗手段。
放射性微球疗法是将放射性材料制备成具有规则尺寸的微球，用于注入到目标器官的动脉血液供应中，并发射大剂量、高能量的β射线，以达到杀死肿瘤组织的目的，又因射线组织穿透深度的限制，可同时保护附近健康的组织。放射性微球主要包括载体和负载在载体上的核素，目前已发现的核素有钇[90Y]、磷[32P]、碘[131I]、碘[125I]、锝[99mTc]、铼[188Re]、钬[166Ho]等。载体主要为树脂微球，其采用聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物作为载体，其密度与血液的较为接近，不存在易沉降的现象，在临床上已经得到了广泛的应用，特别是在治疗肝癌(HCC)方面。近期也陆续出现了炭微球、硅微球等其他形式的载体微球，但公开内容较少，处于早期开发阶段。
尽管放射性微球疗法对患者的正常组织伤害较小，但是部分患者在使用后仍会发生不良反应，且现有的放射性微球针对体积<10cc的小肿瘤效果较好，针对体积大于＞10cc的大肿瘤的边界内尤其是肿瘤深部的放射性微球的分布有待提高。
发明内容
鉴于此，本发明提供放射性微球的混悬液及其制备方法和应用，旨在改善现有的放射性微球带来的不良反应以及治疗效果有待提高的问题。
第一方面，本发明提供含有放射性微球的混悬液，所述放射性微球包括树脂微球和负载在所述树脂微球上的放射性核素，所述树脂微球的材料包括聚苯乙烯、聚乙烯或聚二乙烯基苯中至少一种，或其交联聚合物，所述放射性微球的平均粒径为25μm至40μm，且非球形比在5%以内。
可选地，所述非球形比是指在所述混悬液中，非球形的放射性微球占总放射性微球的数量比，所述非球形的放射性微球是指最小半径低于原微球半径75%的放射性微球。
可选地，以所述放射性微球的数量计，所述混悬液中，20μm至60μm的放射性微球数占比大于85%；和/或所述放射性微球的非球形比在2%以内；和/或所述树脂微球的材料选自交联的聚苯乙烯微球，交联度为2%至10%。
可选地，所述树脂微球是经过磺化、硝化或炭化的树脂微球。
可选地，所述放射性核素选自钇、镥、铟、钬、钐、碘、磷、铱或铼中的至少一种的同位素。
可选地，所述放射性核素选自钇[90Y]，所述树脂微球的材料选自磺化的与二乙烯基苯部分交联的聚苯乙烯，所述混悬液中还含有注射用水，每1mL含钇[90Y]活度为300~700MBq。
第二方面，本发明提供含有放射性微球的混悬液的制备方法，所述方法包括：将树脂微球和放射性核素化合物在溶液中混合，反应得到所述含有放射性微球的混悬液；所述树脂微球的材料包括聚苯乙烯、聚乙烯或聚二乙烯基苯中至少一种，或其交联聚合物，所述放射性微球的平均粒径为25μm至40μm，且非球形比在5%以内。
可选地，在与所述放射性核素化合物混合之前，所述树脂微球经过磺化、硝化或炭化处理。
第三方面，本发明提供如第一方面所述的混悬液或第二方面所述的方法制备的混悬液在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
可选的，所述肿瘤为原发性或继发性肝癌。
有益效果：
本发明提供放射性微球的混悬液，放射性微球包括树脂微球和负载在所述树脂微球上的放射性核素，树脂微球的材料包括聚苯乙烯、聚乙烯或聚二乙烯基苯中至少一种，或其交联聚合物，放射性微球的平均粒径为25至40μm，通过将放射性微球的非球形比控制在5%以内，从而提升微球在肿瘤部分的分布密度，提高治疗效果，降低不良反应发生率，提高安全性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例中微球的最小半径（Rmin）与原微球半径（R）之间关系的示意图，图1中的A为球形微球的一个示例，B、C、D各分别代表非球形微球的一个示例。
图2为本发明实施例中含有非球形的放射性聚苯乙烯微球的显微镜下的照片。
图3为本发明实施例中供试品或对照品的植入位置的示意图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案以及技术效果更加清楚明白，以下将结合具体实施例对本发明进行进一步的详细描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
现有技术存在的放射性微球在实验过程中发现不良反应以及治疗效果待提高的问题，如通过市售的磺化聚苯乙烯微球制备得到的放射性聚苯乙烯微球或通过CN202211592412X、CN2022116010239和CN2022116017505提供方法制备的放射性聚苯乙烯微球或炭微球。但经发明人长期且广泛的研究发现，上述提到的现有技术最终制得的放射性微球的非球形比均较大，基本大于10%。即使通过控制搅拌速度相对降低磺化过程中的非球比，但是存在磺化不均匀的现象，且最终制得放射性微球非球形比仍然大于10%。并且现有技术并未对含有放射性微球混悬液中的非球形比进行探究。
发明人意外发现将含有放射性微球的混悬液中的非球形比控制在5%以内时，不仅可以提升微球在肿瘤内的分布密度，指示对肿瘤具有更好的杀伤效果；还可以明显降低刺激性反应和炎症反应，从而降低发热、疼痛和肝功能受损不等良反应的发生率。研究发现微球的非球形比是影响分布密度的关键因素之一，最终影响疗效及安全性。
鉴于此，本发明实施例首先提供含有放射性微球的混悬液，该放射性微球的混悬液用于针对恶性肿瘤的放射性治疗。所述放射性微球包括树脂微球和负载在所述树脂微球上的放射性核素，所述放射性微球的平均粒径为25至40μm（微米），且所述放射性微球的非球形比在5%以内。相较于现有技术，通过将放射性微球的非球形比控制在该范围内，不仅提高治疗效果，还可以提升安全性。
在本文中“非球形比”是指混悬液中非球形微球占总微球的数量比。非球形微球是指最小半径低于原微球半径75%的微球。相应的，“球形比”是指在一定量的混悬液中，球形的微球占总微球的数量比，所述球形微球是指最小半径（Rmin）高于原微球半径（R）75%的微球。Rmin是指在正投影下，圆心到边缘的最短距离，圆心是指在正投影下，微球上直线距离最长的两个点的中心（如果圆心到微球边缘的任一点距离均相等，则不计入非球形微球）；R是指微球的平均半径，平均半径是相对平均直径而言的，平均直径是指平均粒径，平均半径即平均粒径的一半。如图1所示，图1示出了微球的最小半径（Rmin）与原微球半径（R）之间关系的示意图，其中，图1中的A为球形微球的一个示例，Rmin与R相等。B、C、D分别代表非球形微球的一个示例，即Rmin小于0.75倍的R。还需要说明的是，本文中的球形比与平均球形度的含义不同，计算方式不同，因此同一微球的球形比和平均球形度的数值也不相同。
所述非球形比可以是5%以内的任意值，例如0.1%~5%、1%~4%、2%~3%等：再例如5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0%等。
所述放射性微球的平均粒径可以在为25至40μm范围内的任意值，例如30至35μm，在该范围内，有利于微球在靶器官的分布，帮助提高治疗效果和降低副作用。可以理解的是，所述平均粒径可以在为25至40μm范围内的任意值，例如25μm、28μm、30μm、32.5μm、35μm、40μm等。
在一些实施例中，所述混悬液中，20μm至60μm的放射性微球数占比大于85%。例如90%以上、再例如95%以上。在该范围内，有利于微球在靶器官的分布，帮助提高治疗效果和降低副作用。可以理解的是，20μm至60μm的放射性微球数占比可以为大于85%以上的任意值，例如85%、88%、90%、95%、98%等。需要说明的是，20μm至60μm的放射性微球数占比是指粒径在该范围内的微球数占总微球数的比，其中总微球数既包括球形微球也包括非球形的微球。因此20μm至60μm范围内的微球包括球形微球也包括非球形微球，该范围外同样包括球形和非球形的微球。
在一些实施例中，为了更好的负载放射性核素，树脂微球选自但不限于磺化、硝化或炭化的树脂微球。当树脂微球为磺化或硝化的树脂微球时，其表面有磺酸基团或硝酸基团，放射性核素与磺酸基团或硝酸基团连接并大多分布在微球的表面。当树脂微球为炭化的树脂微球时，具体为炭微球。炭微球的表面含有介孔，放射性核素以络合物的形式分布于介孔的孔洞内。由于炭微球不可降解，非球形的炭微球更容易引发炎症反应，因此相较于其他材料的微球，将炭微球的非球形颗粒控制在5%以内减轻刺激和炎症反应，以及减少不良反应的发生率的效果更显著。
在一些实施例中，所述树脂微球的材料选自但不限于聚苯乙烯、聚乙烯或聚二乙烯基苯中的至少一种，或其交联聚合物，在一些实施例中，所述树脂微球的材料包括酚醛树脂微球。在一些实施例中，所述树脂微球为交联的聚苯乙烯微球，其交联度为2%至10%，例如4%、6%、8%。在该范围内可以兼顾满足微球强度和负载率的要求。在一些实施例中，所述树脂微球选自磺化或硝化的交联的聚苯乙烯。在一些实施例中，所述树脂微球的材料选自与二乙烯基苯部分交联的聚苯乙烯。在一些实施例中，所述树脂微球选自磺化的与二乙烯基苯部分交联的聚苯乙烯。
在一些实施例中，所述放射性核素是钇、镥、铟、钬、钐、碘、磷、铱或铼中的至少一种的同位素。在一些实施例中，所述放射性核素是钇[90Y]。
在一些实施例中，所述放射性核素是钇[90Y]，所述树脂微球的材料选自磺化的与二乙烯基苯部分交联的聚苯乙烯，所述混悬液中还含有还含有注射用水。在一些实施例中，含钇[90Y]活度为300~700MBq，优选为500~700MBq。在一些实施例中，每1mL所述混悬液中含树脂微球2~3mg。在一些实施例中，所述混悬液中还含有氯化钇和/或硫酸钇。在一些实施例中，所述混悬液中还含有硫酸盐，其中，硫酸盐少量存在于水溶液中。在一些实施例中，所述硫酸盐为硫酸钠。在一些实施例中，所述混悬液中还含有缓冲液，例如磷酸盐缓冲液。
本发明实施例还提供含有放射性炭微球的混悬液，所述放射性炭微球包括炭微球和负载在所述炭微球上的放射性核素，所述放射性炭微球的平均粒径为25至40μm（微米），且所述放射性微球的非球形比在5%以内。
相应的，本发明实施例还提供放射性微球的混悬液的制备方法，包括：将树脂微球和放射性核素化合物在溶液中混合，反应得到所述含有放射性微球的混悬液；放射性微球的平均粒径为25μm至40μm，且非球形比在5%以内。
在一些实施例中，在与所述放射性核素化合物混合之前，树脂微球还经过磺化、硝化或炭化处理。
当树脂微球经过磺化处理时，在一些实施例中，放射性微球的混悬液的制备方法包括以下步骤：
S10. 将树脂微球置于浓硫酸中发生磺化反应，得到磺化的树脂微球。
S20. 将磺化微球和放射性核素化合物在溶液中混合，反应得到所述含有放射性微球的混悬液。
在一些实施例中，步骤S10中，磺化反应在惰性气氛或氮气下进行，例如氮气或氩气。如此，可防止制备过程中氧化反应对微球形态造成的影响，有利于控制放射性微球的非球比。
在一些实施例中，步骤S10中，磺化反应的温度为35~80℃（摄氏度），例如：35℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。时间为3至6h（小时），例如：4h、5h或6h。在上述实施例基础上，在一些实施例中，磺化反应过程浓硫酸采用分批加入的方法，具体方案为：首先将树脂微球与少量浓硫酸混合，边搅拌边以1~3℃/min（摄氏度/分钟）的升温速度缓慢升温至特定的温度，然后加入剩余的浓硫酸进行磺化。在一些实施例中，微球与少量浓硫酸混合过程中，树脂微球的质量与浓硫酸的体积比为1 g：（1.5~2）mL，加入剩余的浓硫酸之后，树脂微球的质量与浓硫酸的体积比1 g：（3~6）mL。如此，利用分批加入浓硫酸的方法，不仅可以有较好的磺化效果，还可改善磺化反应过程中热量过大影响微球形态的问题，从而控制放射性微球的非球比。
在一些实施例中，步骤S10中，磺化反应在惰性气氛或氮气下进行，且磺化反应过程浓硫酸采用分批加入的方法。在该条件下有利于控制放射性微球的非球形比在5%以内。
在一些实施例中，步骤S20中，氯化钇溶液的浓度为1~3mg/mL，例如：1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL等。
在一些实施例中，磺化、硝化或炭化的树脂微球与放射性核素化合物反应过程中，反应温度为25至40℃，例如25℃、30℃、35℃、40℃，时间为1~2h，例如1h、1.5h、1.8h、2h。
当树脂微球经过炭化处理时，在一些实施例中，放射性微球的混悬液的制备方法包括以下步骤：
S100. 在惰性气氛或氮气气氛下，将树脂微球煅烧制得炭微球。
S200. 将所述炭微球和放射性核素化合物在溶液中混合，反应得到所述含有放射性微球的混悬液。
在一些实施例中，步骤S100中微球煅烧温度为400~800℃，例如：400℃、500℃、600℃、700℃、800℃等，特别为400~600℃；时间为3~6h，例如：3h、3.5h、4h、4.5h、5h、6h等，特别为3~4h。在上述实施例基础上，在一些实施例中，煅烧的升温过程采用阶梯升温，具体方案为：首先从室温以4~12℃/min的速度快速升温至150℃~200℃，然后在150℃~200℃以上以1~2℃/min（摄氏度/分钟）的升温速度缓慢升温至特定的煅烧温度，然后进行煅烧。在另一具体实施例中，首先从室温快速升温至150℃~200℃，然后在150℃~200℃以上以1.6~2℃/min的速度缓慢升温至300℃，然后再以1~1.5℃/min的速度缓慢升温至特定的煅烧温度。如此，利用阶梯升温的方法，不仅有利于提高生产效率，还可控制放射性微球的非球比。
在一些实施例中，在步骤S100中，煅烧后的炭微球还经过清洗步骤和干燥步骤。例如，清洗步骤可选用稀硝酸和去离子水清洗。干燥步骤可选用真空干燥或者鼓风干燥箱干燥。
在一些实施例中，为了实现更好的络合，在步骤S200中将炭微球和放射性核素化合物在溶液中混合之前或之后，还加入沉淀剂。例如，在一些具体实施例中，放射性炭微球的制备方法包括以下方式一或方式二中的任意一种：
方式一：将炭微球和包含放射性核素化合物的溶液混合后，再加入包含沉淀剂的溶液，经反应得到放射性炭微球。
方式二：将炭微球和包含沉淀剂的溶液混合后，再加入包含放射性核素化合物的溶液，经反应得到放射性炭微球。
如此，放射性核素可以在炭微球的介孔中生成并长大，从而获得负载牢固程度较高的放射性炭微球。在此基础上，发明人发现，放射性核素在炭微球的介孔中生成速度过快或生成量过多会使介孔结构坍塌，从而使炭微球非球比增多的状况。因此通过控制沉淀剂和放射性核素的浓度控制放射性核素在介孔的生成速度和生成量。鉴于此，在一些实施例中，所述沉淀剂的浓度为5mg/mL至10mg/mL（毫克/毫升）。例如5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、10mg/mL等。在一些实施例中，所述放射性核素的浓度为3mg/mL至6mg/mL，例如3mg/mL、5mg/mL、6mg/mL等。将沉淀剂和放射性核素控制在该范围内不仅可以满足放射性核素负载量，还能减慢放射性核素在介孔生成速度和生成量，有利于控制炭微球的非球形比。
在一些实施例中，步骤S100中，微球炭化过程首先从室温以4~12℃/min快速升温至150℃~200℃，然后以1~2℃/min的速度缓慢升温至400~600℃的温度，煅烧3~4h；在步骤S200中，沉淀剂的浓度为5mg/mL至10mg/mL，放射性核素的浓度为3mg/mL至6mg/mL。如此，有利于将炭微球的非球形比控制在5%以内。
在一些实施例中，放射性核素化合物选自但不限于硫酸钇或氯化钇。所述沉淀剂选自但不限于酒石酸、EDTA和磷酸钠中的至少一种，例如一种或两种。例如：
当沉淀剂选自一种，例如EDTA，所述放射性核素化合物选自氯化钇时。示例的，放射性炭微球的制备方法包括：将炭微球清洗后与 YCl3 溶液混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入EDTA，在摇床中震荡1h，洗涤、干燥后制得EDTA络合物负载的炭微球。
当沉淀剂选自一种，例如酒石酸，所述放射性核素化合物选自氯化钇时。示例的，炭微球的制备方法包括：将炭微球清洗后与YCl3溶液混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入酒石酸，在摇床中震荡1h，洗涤、干燥后制得酒石酸络合物负载的炭微球。
当沉淀剂选自两种，例如酒石酸和磷酸钠，所述放射性核素化合物选自氯化钇时。示例的，炭微球的制备方法包括：将Y-酒石酸络合物负载的多孔炭微球加入到磷酸钠溶液中，在摇床中震荡1h，洗涤、干燥后制得Y-PO4络合物负载的多孔炭微球。
本发明还提供放射性炭微球的混悬液的制备方法，所述方法包括：将炭微球和放射性核素化合物在溶液中混合，反应得到所述含有放射性炭微球的混悬液；所述放射性炭微球的平均粒径为25μm至40μm，且非球形比在5%以内。
相应的，本发明还提供上述混悬液在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
在一些实施例中，所述肿瘤为血管化实体瘤，在一些实施例中，所述肿瘤为原发性或继发性肝癌。
下面将结合实施例以例证的方式更清楚、明确地阐述本公开的技术方案。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不旨在限制本公开的保护范围。本公开的保护范围仅通过权利要求来限定。
除非另有说明，否则以下实施例中所采用的试剂和仪器均为可以通过市购获得的常规产品。除非另有说明，否则按照常规条件或制造商建议的条件进行实验。以下实施例中磺化处理的所用的聚苯乙烯微球选用交联度在2%至10%范围内的Dupont公司市售的平均粒径30μm交联的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物微球AmberChromTM XT30，炭化处理的所用聚苯乙烯微球选用交联度在2%至10%范围内的青岛鸿谱生物科技有限公司平均粒径在50μm的市售的交联的聚苯乙烯-二乙烯基苯聚合物微球（以下均简称为“聚苯乙烯微球”）。磺化聚苯乙烯微球选用平均粒径30μm，阳离子交换树脂Aminex 50W-X4(Biorad,Hercules，CA)。氯化钇[90Y]和硫酸钇[90Y]通过锶-90衰变获得。放射剂的活度通过美国Capintec(CRC-55TW)活度计测量。
一、制备实施例
实施例1
本实施例提供一种放射性聚苯乙烯微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球用无水乙醇洗涤干燥后，在Ar气氛中，超声分散于少量浓硫酸中（1 g：2mL），在300r/min的搅拌条件下，以1℃/min速率升温至75℃后，再添加剩余的浓硫酸（加至1 g：6mL），反应6h，得到磺化的聚苯乙烯微球，洗涤并干燥。
（2）将活度为5GBq的氯化钇溶液(氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，共2mg/mL)，与2g磺化的聚苯乙烯微球搅拌混合均匀，在40℃下负载反应2h，洗涤后用10mL水重新悬浮，得到放射性聚苯乙烯微球。
实施例2
本实施例提供一种放射性聚苯乙烯微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球用无水乙醇洗涤干燥后，在Ar气氛中，超声分散于少量浓硫酸中（1 g：2mL），在300r/min的搅拌条件下，以2℃/min速率升温至75℃后，再添加剩余的浓硫酸中（加至1 g：6mL），反应6h，得到磺化的聚苯乙烯微球，洗涤并干燥。
（2）将活度为5GBq的氯化钇溶液(氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，共2.25mg/mL)，与2g磺化的聚苯乙烯微球通过搅拌混合均匀，在40℃下负载反应2h，洗涤后用10mL水重新悬浮，得到放射性聚苯乙烯微球。
实施例3
本实施例提供一种放射性聚苯乙烯微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球用无水乙醇洗涤干燥后，超声分散于少量浓硫酸中（1 g：2mL），在300r/min的搅拌条件下，然后以2℃/min速率升温至75℃后，再添加剩余的浓硫酸中（加至1 g：6mL），反应6h，得到磺化的聚苯乙烯微球，洗涤并干燥。
（2）将活度为5GBq的氯化钇溶液(氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，共2.25mg/mL)，与2g磺化的聚苯乙烯微球通过搅拌混合均匀，在40℃下负载反应2h，洗涤后用10mL水重新悬浮，得到放射性聚苯乙烯微球。
实施例4
本实施例提供一种放射性聚苯乙烯微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球用无水乙醇洗涤干燥后，在氮气气氛中，超声分散于少量浓硫酸中（1 g：1.5mL），在300r/min的搅拌条件下，然后以3℃/min速率升温至80℃后，再添加剩余的浓硫酸中（加至1 g：3mL），反应6h，得到磺化的聚苯乙烯微球，洗涤并干燥。
（2）将活度为5GBq的氯化钇溶液(氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，共1mg/mL)，与2g磺化的聚苯乙烯微球通过搅拌混合均匀，在40℃下负载反应2h，洗涤后用10mL水重新悬浮，得到放射性聚苯乙烯微球。
实施例5
本实施例提供一种放射性聚苯乙烯微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球用无水乙醇洗涤干燥后，在Ar气氛中，超声分散于少量浓硫酸中（1 g：2mL），在300r/min的搅拌条件下，然后以1℃/min速率升温至80℃后，再添加剩余的浓硫酸中（加至1 g：3mL），反应3h，得到磺化的聚苯乙烯微球，洗涤并干燥。
（2）将活度为5GBq的氯化钇溶液(氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，共3mg/mL)，与2g磺化的聚苯乙烯微球通过搅拌混合均匀，在40℃下负载反应2h，洗涤后用10mL水重新悬浮，得到放射性聚苯乙烯微球。
实施例6
本实施例提供一种放射性炭微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球在Ar气氛下、400℃下煅烧4h制得炭微球（从室温以10℃/min升温至200℃，再以2℃/min升温至300℃，再以1℃/min升温至400℃，保持4h后，以10℃/min的速率降温），然后用0.3mol/L稀硝酸、去离子水依次清洗2次，干燥，筛分处理。
（2）将炭微球2g分别与酒石酸溶液（5mg/mL）混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入5GBq的氯化钇溶液（氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，3mg/mL）并在25℃恒温摇床中震荡1h（溶液总体积为20mL），获得放射性炭微球。
实施例7
本实施例提供一种放射性炭微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球在Ar气氛下、400℃下煅烧4h制得炭微球（从室温以10℃/min升温至200℃，再以2℃/min升温至400℃，保持4h后，以10℃/min的速率降温），然后用0.3mol/L稀硝酸、去离子水依次清洗2次，干燥，筛分处理。
（2）将炭微球2g分别与酒石酸溶液（10mg/mL）混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入5GBq的氯化钇溶液（氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，6mg/mL）并在25℃恒温摇床中震荡1h（溶液总体积为20mL），获得放射性炭微球。
实施例8
本实施例提供一种放射性炭微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球在Ar气氛下、400℃下煅烧4h制得炭微球（从室温以10℃/min升温至200℃，再以2℃/min升温至400℃，保持4h后，以10℃/min的速率降温），然后用0.3mol/L稀硝酸、去离子水依次清洗2次，干燥，筛分处理。
（2）将炭微球2g分别与酒石酸溶液（25mg/mL）混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入5GBq的氯化钇溶液（氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，12.5mg/mL）并在25℃恒温摇床中震荡1h（溶液总体积为20mL），获得放射性炭微球。
实施例9
本实施例提供一种放射性炭微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球在Ar气氛下、600℃下煅烧3h制得炭微球（室温以10℃/min升温至150℃，再以2℃/min升温至600℃，保持3h后，以10℃/min的速率降温），然后用0.3mol/L稀硝酸、去离子水依次清洗2次，干燥，筛分处理。
（2）将炭微球2g分别与酒石酸溶液（10mg/mL）混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入5GBq的氯化钇溶液（氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，5mg/mL）并在25℃恒温摇床中震荡1h（溶液总体积为20mL），获得放射性炭微球。
实施例10
本实施例提供一种放射性炭微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球在Ar气氛下、500℃下煅烧3h制得炭微球（室温以10℃/min升温至200℃，再以2℃/min升温至500℃，保持3h后，以10℃/min的速率降温），然后用0.3mol/L稀硝酸、去离子水依次清洗2次，干燥，筛分处理。
（2）将炭微球2g分别与5GBq的氯化钇溶液（氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，4mg/mL）混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入酒石酸溶液（8mg/mL）并在25℃恒温摇床中震荡1h（溶液总体积为20mL），获得放射性炭微球。
对比例1
本实施例提供一种放射性聚苯乙烯微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球用无水乙醇洗涤干燥后，超声分散于适量的浓硫酸中（1 g：6mL），在300r/min速度下搅拌，75℃温度下反应6h，得到磺化的聚苯乙烯微球，洗涤并干燥。
（2）将活度为5GBq的氯化钇溶液(氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，2.25mg/mL)，与2g磺化的聚苯乙烯微球通过搅拌混合均匀，在40℃下负载反应2h，洗涤后用10mL水重新悬浮，得到放射性聚苯乙烯微球。
对比例2
提供一种放射性聚苯乙烯微球，其制备步骤如下：
（1）将2g市售的磺化聚苯乙烯微球，添加到水中后在40℃下与5GBq的硫酸钇溶液(氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，共2.25mg/mL)负载反应2h。
（2）用磷酸盐缓冲溶液洗涤微球，然后用10mL水重新悬浮，获得放射性的聚苯乙烯微球。
对比例3
提供一种放射性炭微球，其制备步骤如下：
（1）将聚苯乙烯微球在Ar气氛下、400℃下煅烧4h制得炭微球（由室温以10℃/min升温至200℃，再以3℃/min升温至400℃，保持4h后，以10℃/min的速率降温），然后用0.3mol/L稀硝酸、去离子水依次清洗2次，干燥，筛分处理。
（2）将炭微球2g分别与酒石酸溶液（25mg/mL）混合均匀后静置12h，然后在混合液中加入5GBq的氯化钇溶液（氯化钇[90Y]和氯化钇的混合液，12.5mg/mL）并在25℃恒温摇床中震荡1h（溶液总体积为20mL），获得放射性炭微球。
二、效果试验例
试验例1
放射性微球的非球形比、粒径以及粒径分布的测定。
（1）非球形比：用显微镜观察放射性微球的形貌，并计算非球形的比例，具体测定方法如下：
测定方法：取各实施例中的磺化的聚合物适量于一次性血细胞计数板上，将盖子盖在样品上，使盖子的网格朝下（字面朝上）置于三目显微镜下检查，在一次性血细胞计数板上，随机选取四个合适的且大小相等正方形区域，以20~40倍的放大倍数进行观察并拍照，统计非球形微球和选定四个区域中的微球总数(包括球形和非球形的微球)。
计算方法：非球形比=非球形微球/微球总数*100%（最终结果取四个区域平均值）。
判断标准：非球形微球定义为最小半径低于原微球半径75%的不规则颗粒，但不包括凹陷颗粒，详见图2，图2为含有非球形微球的实施例的显微镜的实际观察结果，其中画框的代表非球形微球。
（2）粒径与粒径分布：测定方法同非球形比，利用一次性计数板和三目显微镜观察并拍照，计算粒径，并根据结果统计20μm至60μm范围内的微粒数和选定的四个区域的颗粒总数。
计算方法：20μm至60μm范围内的微粒数占比=20μm至60μm范围内的微粒数/颗粒总数*100%（最终结果取四个区域平均值）。
判断标准：非球形微球和球形颗粒均纳入统计，非球形微球的粒径根据微球上距离最远的两个端点的直线距离来计算。
（3）平均粒径：用马尔文激光粒度仪（Mastersizer 3000）测定放射性微球的平均粒径。
以上检测均在放射性微球放置衰变完成后的条件下进行。
最终测得结果如下表1所示。各实施例和对比例提供的放射性聚苯乙烯微球和炭微球的平均粒径均在25至40μm范围内，且20μm至60μm的放射性微球数占比大于85%，在校准时间时每mL的含钇[90Y]的活度范围均在500~700MBq内，且无显著差异。
根据表1可以看出，利用本发明提供的方法，实施例1~10的放射性聚苯乙烯微球和放射性炭微球的非球形比均可以控制在10%以内。其中，实施例1~2、4~7、9~10的非球形比均可以控制在5%以内。
试验例2
判断和评价滞留在肿瘤微循环的放射性微球对哺乳动物是否有刺激及其程度。
供试品：实施例1~3、实施例6~8，以及对比例1、3提供的放射性微球。
对照品：高密度聚乙烯膜 (HDPE)（Hatano Research Institute，FDSC，批号C-212）。
实验动物：试验用新西兰白兔，普通级，雄性；体重：2.5~3.5kg。
实验方法：
（1）将白兔分成8组，每组3只，8组分别对应实施例1~3、实施例6~8，以及对比例1、3。在试验前24小时内，除去动物背部两侧被毛。经麻醉的动物俯卧于手术台上，手术中采用异氟烷麻醉和维持以防止动物肌肉的颤动。
（2）将供试品放置衰变完成后，离心去除混悬液中液体。
（3）沿动物背部皮肤中线做一个纵向切口，分离筋膜后暴露脊柱旁肌，使用手术刀在肌肉上做个小型切口，使用止血镊子将一定量处理后的供试品或对照品（树脂微球约取0.5g，炭微球约取0.3g）分别放入按图3所示切口内。每只动物左侧背脊旁肌内植入4个供试品（T1、T2、T3、T4），对侧相同肌肉内植入4个对照品（C1、C2、C3、C4）。
（4）植入当天定义为Day 1。所有植入物均离中线约25 mm~50 mm，且平行于中线，各植入物之间间隔约2.5 cm，植入完成后使用医用缝线缝合肌肉和皮肤。植入过程确保无菌操作，植入周期为13周。
（5）植入期满后，动物将进行安乐死，沿兔后背中心向下做纵向切口暴露脊背旁肌，将包裹植入物的且足够大的未受手术影响的脊背旁肌切下。 所有植入位点被收集和固定，并进行肉眼观察和组织病理学评价。
评价标准：
实验结果主要基于组织病理学检查结果来评价，具体评级过程如下：
（1）对各植入物局部周围组织的细胞反应和组织反应进行评价并记录。
（2）分别计算各植入点细胞反应（表2记分）和组织反应积分（表3记分）。
（3）分别计算每个位点总积分=细胞反应总积分×2+组织反应总积分。
（4）每只动物供试品平均积分=该动物供试品总积分/有效植入供试品数。将每只动物供试品平均积分相加后除以动物数得出供试品总平均积分，同法计算对照品总平均积分。
（5）最终反应得分=供试品总平均积分-对照品总平均积分（负数记为0）。
根据最终反应得分，按表4对供试品植入反应程度进行分级。
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实验结果如下：
试验过程中未见濒死或发现死亡动物。计划剖检，未见供试品相关的肉眼变化。
与对照品相比，供试品的最终反应得分如下表5所示。
从表5可以看出，植入13周时，实施例1、2、6、7的评分较低，均在2.9以内，实施例3、8评分较高，而对比例1和3的评分更高，接近9.0。可以看出，非球形微球在5%以内的评分为无刺激，5%以外微球的则会产生刺激甚至中度刺激。指示将非球形比低控制在5%以内，可以显著降低局部炎症反应，提高安全性。
试验例3
判断和评价微球在兔肝肿瘤中分布情况。
供试品：实施例1~3、实施例6~8，以及对比例1、3提供的放射性微球。
实验动物：试验用新西兰白兔，普通级，雄性；体重：2.5~3.5kg。
实验方法：
（1）建立肿瘤模型
利用新西兰白兔建立VX2兔肝移植癌模型，直径2mm的VX2肿瘤块至兔子肝脏中央页下缘，7天后进行CT扫描，记录瘤块位置和大小。肿瘤大小最大直径达1-2cm即建模成功。
（2）分组给药
术前对动物进行麻醉(2.5％戊巴比妥钠，30mg/kg)。将动物腹股沟剃毛，剪开腹股沟皮肤，钝性分离股动脉；直视下穿刺股动脉，并置入5F动脉鞘，以医用可吸收缝线固定股动脉及动脉鞘。在数字减影造影机（DSA）引导下将2.7F的微导管插入肝总动脉，经微导管注入放射性微球，尽量避免微球返流。栓塞完成后拔出导管及动脉鞘，结扎股动脉穿刺处上方，逐层缝合肌肉及皮肤。
将兔随机分成8组，每组3只，8组分别对应实施例1~3、实施例6~8，对比例1、3。将1GBq供试品放置衰变完成后，灌注进肝脏。24h后对动物进行处死解剖后，将肝脏用福尔马林固定，石蜡包埋切片，用苏木精和伊红染色，做病理学检查，采用以下方法计算微球的分布和密度。
将观察的区域分为4个部分，分别为：
肿瘤边界外0-1mm、肿瘤边界内0-1mm、非肿瘤组织以及肿瘤深部（肿瘤边界内大于1mm处）。
在显微镜的视野范围内（3mm×3mm），计算每个区域放射性微球的分布密度（单位:粒/mm2）。每个供试品的相应区域的平均分布密度按下式计算：
平均分布密度=对应区域内的总分布密度/动物数。
实验结果如下表6所示。
从表6可以看出，相比实施例3、8和对比例1、3，实施例1、2、6、7整体上在瘤内有更高的平均分布密度。瘤外和非肿瘤组织的密度有所下降，例如实施例1的非肿瘤组织的分布密度为0.1，而对比例1的为1.4，实施例1的肿瘤深部的分布密度为1.8，而对比例1为0.5。表明将非球形比控制在5%以内，可以在提升瘤内分布密度的同时降低肿瘤边界外的分布密度。
试验例4
判断和评价放射性微球对兔肝肿瘤的治疗效果。
供试物：实施例2、7，以及对比例1、3提供的放射性微球。
实验动物：试验用新西兰白兔，普通级，雄性；体重：2.5~3.5kg。
实验方法：
（1）建立肿瘤模型
利用新西兰白兔建立VX2兔肝移植癌模型，接种直径2mm的VX2肿瘤块至兔子肝脏中央页下缘，七天后进行CT扫描，记录瘤块位置和大小。肿瘤大小最大直径达1-2cm即建模成功。
（2）分组给药
将兔随机分成5组，每组3只，5组分别对应实施例2、7和对比例1、3和模型组，其中实施例2、7和对比例1、3归为治疗组。
模型组：术前对动物进行麻醉(2.5％戊巴比妥钠，30mg/kg)。将动物腹股沟剃毛，剪开腹股沟皮肤，钝性分离股动脉；直视下穿刺股动脉，并置入5F动脉鞘，以医用可吸收缝线固定股动脉及动脉鞘。在数字减影造影机（DSA）引导下将2.7F的微导管插入肝总动脉，经微导管注入生理盐水，尽量避免微球返流。栓塞完成后拔出导管及动脉鞘，结扎股动脉穿刺处上方，逐层缝合肌肉及皮肤。
将导管插入兔肝总动脉，经导管缓慢注入生理盐水。
治疗组：每只通过手术介入给予放射性栓塞微球，剂量为1GBq，介入方法同模型组。
给药2周后，进行CT扫描，记录瘤块位置和大小，剖杀动物，剥离肿瘤，称重。计算肿瘤生长抑制率，结果如表7所示。
按照以下公式计算肿瘤生长抑制率：
肿瘤生长抑制率＝(模型组动物平均瘤重-治疗组动物平均瘤重)/模型组动物平均瘤重*100％。
从表7可以看出，相较于对比例1和3，实施例2和7整体上对肝肿瘤具有更高的肿瘤生长抑制率，例如实施例2的肿瘤生长抑制率为85.0%，对比例1的肿瘤生长抑制率仅为61.6%。表明将非球形比控制在5%以内，具有更好的抑瘤效果。这是由于非球形比控制在5%以内，提升微球在肿瘤内的分布密度，从而提升肿瘤的杀伤能力所导致的。
以上对本发明所提供的一种含有放射性微球的混悬液及其制备方法和应用，进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的技术方案及其核心思想；本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例的技术方案的范围。

Claims (1)

1.一种含有放射性微球的混悬液的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将树脂微球和放射性核素化合物在溶液中混合，反应得到所述含有放射性微球的混悬液；所述树脂微球的材料包括聚苯乙烯、聚乙烯或聚二乙烯基苯中至少一种，或其交联聚合物，所述放射性微球的平均粒径为25μm至40μm，且非球形比在5%以内；
所述非球形比是指在所述混悬液中，非球形的放射性微球占总放射性微球的数量比，所述非球形的放射性微球是指最小半径低于原微球半径75%的放射性微球；
所述树脂微球经过磺化处理，所述放射性微球的混悬液的制备方法包括以下步骤：
将所述树脂微球置于浓硫酸中发生磺化反应，得到磺化的树脂微球；
将所述磺化的树脂微球和放射性核素化合物在溶液中混合，反应得到所述含有放射性微球的混悬液；
其中，所述磺化反应在惰性气氛或氮气下进行，且所述磺化反应过程中浓硫酸采用分批加入的方法，所述分批加入的方法包括：将所述树脂微球与浓硫酸以1 g：（1.5~2）mL的比例混合，边搅拌边以1至3℃/min的速度升温至35~80℃，然后以1 g：（3~6）mL的比例，加入剩余的浓硫酸进行磺化，磺化时间为3~6h。
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