CN116549406A - 一种盐酸曲唑酮缓释片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸曲唑酮缓释片剂。该制剂包含盐酸曲唑酮、填充剂、缓释材料、黏合剂和润滑剂，其中缓释材料包括巴西棕榈蜡与聚氧乙烯。本发明所述盐酸曲唑酮缓释片剂具有良好缓释行为，产品稳定性较好，不存在片剂断裂等质量风险，缓控释材料在处方中的占比小，片重较小易吞咽，更加适宜临床使用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸曲唑酮缓释片剂。
技术背景
盐酸曲唑酮的化学名为2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌唪基]丙基]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐，化学结构式如下：
盐酸曲唑酮(Trazodone Hydrochloride)是一种5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT2受体拮抗剂。5-HT2受体激活一般伴随失眠、焦虑、精神运动性激越和性功能变化，与其它精神治疗药物不同，曲唑酮对青光眼和排尿障碍没有禁忌，没有锥体外系作用且不会加强肾上腺素传递。由于没有抗胆碱能活性，曲唑酮没有三环类抗抑郁药对心脏功能的典型作用，其已被证明对重度抑郁症和其他抑郁症亚群患者有效，通常对失眠和焦虑相关的抑郁症更有用。该药物不会加重精神分裂症或分裂情感性障碍患者的精神病症状。
盐酸曲唑酮最早于1972年在意大利上市，是一种高效、安全的抗抑郁药物，现已在多个国家用于轻、中度抑郁症的治疗，目前上市剂型主要为普通片和缓释片。由于该药物有效剂量规格相对较大，且体内代谢速度相对较快，常规的普通片需每日给药两次或三次，而盐酸曲唑酮缓释片只需每日服用一次，且能使药物在较长时间内维持在有效的血药浓度范围内，不仅提高了患者服药依从性，还避免了因血药浓度波动可能存在的副作用或治疗效果不佳等问题。
中国专利文献CN 101252932 A公开了用于一天口服给药一次的持续释放药物组合物，该组合物包括：约15％至约60wt％的曲唑酮或其衍生物，和约15％至约85wt％的控制释放赋形剂，其中在给药至哺乳动物时，该控制释放赋形剂容许曲唑酮或其衍生物在首次给药后从至少约1小时到至少约24小时维持有效的血浆浓度。该技术方案采用缓释赋形剂羟丙基二淀粉磷酸酯(商品名为Contramid)和少量粘合剂羟丙甲纤维素等材料控制药物释放(美国上市的盐酸曲唑酮缓释片的处方及制备工艺)，该方法制备的片剂不仅因片重过大而难以吞咽，还因药物在肠道环境条件下的释放不充分而可能有蓄积问题，因此，该产品因安全性问题已在美国撤市。
中国专利文献CN 102935074A公开了一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片，分别由含药片芯、半透膜包衣层和释药孔三部分组成。虽然渗透泵片能较好控制药物释放速率，但是渗透泵片结构复杂，对设备的配置和性能要求较高，产业化难度相对较大。同时，由于盐酸曲唑酮剂量规格较大，渗透泵片的结构特征在于使用不含药的推进层使含药层物料从释药孔排挤出去，因此，额外的推进层和含药层会明显增加片重，使得片剂难以被吞咽，存在服药顺应性问题。
中国专利文献CN 105748421 A公开了一种含盐酸曲唑酮的缓释片，该片剂由占总片重15～65％的盐酸曲唑酮、30～85％的缓释骨架以及0.1～10％其它药用辅料组成，其中缓释骨架由高黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂组成。由于未制粒的羟丙甲纤维素或原料药物料流动性和可压性较差，且占比较大，其采用的粉末直压工艺常存在物料混合均匀度差或可压性差等问题。此外盐酸曲唑酮规格剂量常为150mg，再加额外2～3倍缓释材料，所制备的片重通常在500mg以上，同样存在患者服用吞咽困难等顺应性问题。
通常，用于制备口服缓控释制剂的技术主要有膜包衣技术(如缓释微丸)、亲水凝胶骨架技术(如以高黏度HPMC为骨架材料)和渗透泵技术等，为保证药物释药平缓，所使用的缓控释材料在处方中的占比较大。而盐酸曲唑酮临床常用剂量为150mg，这使得常规的缓控释技术所制备的盐酸曲唑酮缓释片通常在500mg以上，片剂过大不适宜于患者吞咽服用，且作为缓控释制剂在服用中不得咀嚼，这影响了服药顺应性和增加因咀嚼而导致的安全性风险，因此，上述常规缓控释技术均不适合盐酸曲唑酮缓释片的开发。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种释药速率缓慢、可压性和稳定性较好的盐酸曲唑酮缓释片，从而为盐酸曲唑酮在不同年龄段抑郁人群中的应用提供了更加可靠的选择。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明的目的之一是提供一种适宜于患者服用、稳定性较好且质量可靠的盐酸曲唑酮缓释片，包含盐酸曲唑酮、缓释材料、填充剂、黏合剂、润滑剂，所述缓释材料包括巴西棕榈蜡和聚氧乙烯，所述缓释材料中巴西棕榈蜡与聚氧乙烯的质量比为1：0.05～0.15，更优选质量比为1：0.1。
聚氧乙烯为高分子材料，聚氧乙烯聚合物重复单元数不同，对应的聚氧乙烯级别及分子量不同，如WSR N10、WSR N80、WSR N750等不同聚氧乙烯，本发明优选分子量在400000Da及以上的聚氧乙烯，如WSR 1105、WSR 205、WSR N3000。
进一步地，本发明的盐酸曲唑酮缓释片，药物有效剂量规格为75mg或150mg。
优选地，本发明的盐酸曲唑酮缓释片，所述填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其组合物，优选蔗糖。
优选地，本发明的盐酸曲唑酮缓释片，所述黏合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、共聚维酮的一种或其组合物，优选聚维酮。
优选地，本发明的盐酸曲唑酮缓释片，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠的一种或其组合物，优选硬脂酸镁。
本发明一个优选的方案，所述缓释材料在片剂中的质量百分比为11～15％；蔗糖在片剂中的质量百分比为28～35％；聚维酮在片剂中的质量百分比为1～4％；硬脂酸镁在片剂中的质量百分比为0.5～1.5％。
进一步优选的方案，盐酸曲唑酮在片剂中的质量百分比为44.5～59.5％。
本发明的另一目的是提供一种所述盐酸曲唑酮缓释片的制备方法。
本发明的盐酸曲唑酮缓释片制备方法，包括如下步骤：
1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机粉碎得到盐酸曲唑酮细粉；
2)称取处方量填充剂、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯、黏合剂，置流化床中进行熔融制粒，经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与润滑剂混合后压片，即得盐酸曲唑酮缓释片。
进一步地，本发明的盐酸曲唑酮缓释片的制备方法，所述盐酸曲唑酮细粉的平均粒径在80μm及以下，优选平均粒径在60μm及以下。
进一步地，本发明的盐酸曲唑酮缓释片的制备方法，所述流化床熔融制粒的进风温度在95℃以上，熔融时间至少15min。
在进行处方和制备工艺摸索过程中，发明人发现，巴西棕榈蜡熔点为80～88℃，几乎不溶于水和乙醇，仅溶于温热的氯仿和甲苯等强非极性溶剂中，为强疏水性蜡质材料，将其包裹药物具有增重小的优势。但是这类蜡质材料长期在相对较高温度条件下，存在软化现象，药物可在蜡质材料中发生一定迁移，影响药物缓释特征，导致药物溶出增加，需在25℃以下储存。并且巴西棕榈蜡质地硬脆，可压性较差，会导致片剂脆碎度较差，甚至断片。经过深入的研究，发明人意外发现向含巴西棕榈蜡中加入一定量的聚氧乙烯，尤其是巴西棕榈蜡与聚氧乙烯质量比为1：0.05～0.15，且聚氧乙烯的分子量在400000Da或以上时，所制备的盐酸曲唑酮缓释片具有良好的可压性，片剂脆碎度在0.1％以下，无片剂断裂或龟裂等问题，且产品在加速和长期条件下体外溶出速率几乎无下降或升高趋势，稳定性好。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明的盐酸曲唑酮缓释片，以巴西棕榈蜡和聚氧乙烯作为缓释材料，在熔融制粒中巴西棕榈蜡与聚氧乙烯相互铺展，并将药物包裹于这种不同程度的不相容相中，阻止了药物在所形成的骨架材料中迁移，从而提高了药物溶出度稳定性，并进而使得所制备的片剂可贮藏于常温条件下，而避免了产品运输和贮藏过程中的较低温度限制要求，也提高了用药安全性。
(2)本发明所述的盐酸曲唑酮缓释片，因加入了适量比例的高黏度聚氧乙烯，使物料间的结合程度和可压性显著增加，有效避免了单用巴西棕榈蜡因材质脆硬而存在脆碎度差、断片等质量风险，且本品制备工艺简单，更加适宜于工业化生产。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明以pH6.0磷酸盐缓冲液为溶出介质的实施例和市售的盐酸曲唑酮缓释片的溶出曲线图。
图2为本发明以pH6.0磷酸盐缓冲液为溶出介质的对比例和市售的盐酸曲唑酮缓释片的溶出曲线图。
图3脆碎度试验后片剂外观图(A-实施例1；B-实施例4；C-对比例1；D-对比例3)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
处方(批量：1千片)：
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR N3000(分子量约为400000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为100℃，熔融时间20min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
实施例2
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 88.3 | 30.7％ |
| 巴西棕榈蜡 | 35.6 | 12.4％ |
| 聚氧乙烯WSR 1105 | 1.8 | 0.6％ |
| 聚维酮K30 | 8.0 | 2.8％ |
| 硬脂酸镁 | 4.3 | 1.5％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR 1105(分子量约为900000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为95℃，熔融时间30min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
实施例3
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 98.9 | 34.3％ |
| 巴西棕榈蜡 | 28.8 | 10.0％ |
| 聚氧乙烯WSR 205 | 2.88 | 1.0％ |
| 聚维酮K30 | 4.4 | 1.5％ |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 1.0％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR 205(分子量约为600000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为105℃，熔融时间15min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
实施例4
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 75.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 47.65 | 33.1％ |
| 巴西棕榈蜡 | 14.4 | 10.0％ |
| 聚氧乙烯WSR 205 | 1.44 | 1.0％ |
| 聚维酮K30 | 4.0 | 2.8％ |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 1.0％ |
| 共计 | 144 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在80μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR 205(分子量约为600000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为100℃，熔融时间20min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得75mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
对比例1(缓释材料仅为巴西棕榈蜡)
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 87.0 | 30.2％ |
| 巴西棕榈蜡 | 40.0 | 13.9％ |
| 聚维酮K30 | 8.0 | 2.8％ |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 1.0％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为100℃，熔融时间20min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
对比例2(缓释材料占药物质量10％)
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 101.8 | 35.3％ |
| 巴西棕榈蜡 | 26.2 | 9.1％ |
| 聚氧乙烯WSR 205 | 2.6 | 0.9％ |
| 聚维酮K30 | 4.4 | 1.5％ |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 1.0％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR 205(分子量约为600000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为100℃，熔融时间20min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
对比例3(缓释材料占药物质量16.1％)
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 84.4 | 29.3％ |
| 巴西棕榈蜡 | 42.0 | 14.6％ |
| 聚氧乙烯WSR 205 | 4.2 | 1.5％ |
| 聚维酮K30 | 4.4 | 1.5％ |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 1.0％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR 205(分子量约为600000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为100℃，熔融时间20min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
对比例4(巴西棕榈蜡与聚氧乙烯的质量比为1：0.04)
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 89.6 | 31.1％ |
| 巴西棕榈蜡 | 36.0 | 12.5％ |
| 聚氧乙烯WSR 1105 | 1.44 | 0.5％ |
| 聚维酮K30 | 8.0 | 2.8％ |
| 硬脂酸镁 | 3.0 | 1.0％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR 1105(分子量约为900000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为100℃，熔融时间20min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
对比例5(巴西棕榈蜡与聚氧乙烯的质量比为1：0.16)
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 81.8 | 28.4％ |
| 巴西棕榈蜡 | 37.2 | 12.9％ |
| 聚氧乙烯WSR N3000 | 6.0 | 2.1％ |
| 聚维酮K30 | 11.5 | 4.0％ |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 0.5％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR N3000(分子量约为400000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为105℃，熔融时间20min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
对比例6(低分子量聚氧乙烯)
处方(批量：1千片)：
| 组成 | 用量(g) | 质量百分比(％) |
| 盐酸曲唑酮 | 150.0 | 52.1％ |
| 蔗糖 | 81.8 | 28.4％ |
| 巴西棕榈蜡 | 37.6 | 13.1％ |
| 聚氧乙烯WSR N10 | 5.6 | 1.9％ |
| 聚维酮K30 | 11.5 | 4.0％ |
| 硬脂酸镁 | 1.5 | 0.5％ |
| 共计 | 288 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸曲唑酮用万能粉碎机进行粉碎，得到平均粒径在60μm以下的盐酸曲唑酮细粉；
(2)称取处方量蔗糖、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯WSR N10(分子量约为100000Da)、聚维酮K30，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度为100℃，熔融时间30min。经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
(3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与硬脂酸镁混合后压片，即得150mg规格盐酸曲唑酮缓释片。
试验例1体外溶出曲线评价
分别取实施例1～4和对比例1～6中所制得的盐酸曲唑酮缓释片，选择对产品处方工艺具有区分力的体外溶出曲线方法，即：桨法，以pH6.0磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，温度37.0℃，依法操作，分别于1、2、4、6、8、10、12和16小时取样检测，溶出试验结果见图1及下表：
该结果显示，实施例1～4所制备的盐酸曲唑酮缓释片在pH6.0溶出介质中与市售的溶出曲线的相似因子f2均大于50，溶出特征与市售品相似。
对比例1参考市售处方所制备片剂与溶出特征相似，而对比例2和对比例3因处方中缓释材料占比过低(10％)或过高(16.1％)，使所制备的片剂溶出呈现过快或过慢的释放特征，表明缓释材料用量对产品体外溶出特征影响较为明显；
同时，从对比例4～6的溶出曲线相似度来看，聚氧乙烯与巴西棕榈蜡的比例及聚氧乙烯分子量也对片剂溶出特征有较显著影响，其中，对比例5中聚氧乙烯相较于巴西棕榈蜡用量较高时，体外溶出曲线呈现相对过快增加，在一定程度上影响了片剂产品缓释行为。
试验例2片剂脆碎度测定
分别取实施例1～4和对比例1～6所制备的盐酸曲唑酮缓释片，参考《片剂脆碎度检测法》(中国药典2020年版四部通则0923)测定片剂脆碎度，即：取适量使总片重约为6.5g的盐酸曲唑酮缓释片(W1)，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重(W2)，按下式计算片剂脆碎度。
片剂脆碎度＝(W1-W2)/W1×100％
进行片剂脆碎度试验后部分样品的实物见图2所示，片剂脆碎度测试结果见下表：
| 样品 | 脆碎度(％) | 片剂外观 |
| 实施例1 | 0.05 | 外观较为完整，无“磕边”、“掉粉”问题 |
| 实施例2 | 0.06 | 外观较为完整，无“磕边”、“掉粉”问题 |
| 实施例3 | 0.04 | 外观较为完整，无“磕边”、“掉粉”问题 |
| 实施例4 | 0.09 | 外观较为完整，无“磕边”、“掉粉”问题 |
| 对比例1 | 0.89 | 有部分“磕边”现象，1片从刻痕处断裂问题 |
| 对比例2 | 0.48 | 偶有部分片存在“磕边”、“掉粉”问题 |
| 对比例3 | 1.32 | 部分片有“磕边”，2片从刻痕处断裂问题 |
| 对比例4 | 0.24 | 外观较为完整，未出现明显“磕边”现象 |
| 对比例5 | 0.04 | 外观较为完整，无“磕边”、“掉粉”问题 |
| 对比例6 | 0.34 | 外观较为完整，未出现明显“磕边”现象 |
试验结果显示，对比例1和对比例3单用巴西棕榈蜡或巴西棕榈蜡用量较大时，所制备的片剂边缘相对容易被磕碰而存在“磕边”现象，同时由于片剂刻痕较深，存在部分片从刻痕处断裂问题。除对比例6因聚氧乙烯分子量相对较低外，加入适量比例的聚氧乙烯后片剂脆碎度明显降低，均在0.1％以下，表明具有一定黏度的聚氧乙烯能够有效增加物料间结合，从而提高物料可压性，降低片剂断裂或磕边等导致的质量风险。
试验例3溶出度稳定性评价
将实施例1～4和对比例1～6所得盐酸曲唑酮缓释片参考市售包装，即用铝塑泡罩包装，外包装采用纸盒包装，分别置高温条件(60℃)、加速条件(温度40±2℃，相对湿度75±5％)和长期条件(30±2℃，相对湿度65±5％)，按照市售/>质量标准项下的溶出度试验方法，考察片剂溶出度的稳定性，具体考察试验结果如下表所示：
根据盐酸曲唑酮缓释片质量标准规定，本品每片(规格75mg)在2小时、4小时、8小时和12小时的溶出量应分别为标示量的30％～55％、50％～75％、70％～95％和85％以上；本品每片(规格150mg)在2小时、4小时、8小时和12小时的溶出量就分别在标示量的25％～45％、40％～65％、60％～85％和75％以上。稳定性试验考察结果显示，对比例1单用巴西棕榈蜡所制备的盐酸曲唑酮缓释片在高温下，片剂溶出度有明显的增加，部分时间点溶出量已超过限度规定，同时，虽然加速和长期条件下各时间点也符合质量标准规定，但是部分时间点溶出量也接近限度规定上限。而在处方中加入不同量的聚氧乙烯后，片剂溶出度稳定性得到了不同程度的增加，表明了聚氧乙烯显著降低药物迁移的发生，提高药物溶出特征稳定性，也使得所制备片剂在30℃长期条件下也具有稳定的溶出特征。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种盐酸曲唑酮缓释片剂，其特征在于，包含盐酸曲唑酮、缓释材料、填充剂、黏合剂、润滑剂，所述缓释材料包括巴西棕榈蜡和聚氧乙烯，所述巴西棕榈蜡与聚氧乙烯的质量比为1：0.05～0.15。
2.根据权利要求1所述的盐酸曲唑酮缓释片，其特征在于，缓释材料在片剂中的质量百分比为11～15％；填充剂在片剂中的质量百分比为28～35％；黏合剂在片剂中的质量百分比为1～4％；润滑剂在片剂中的质量百分比为0.5～1.5％。
3.根据权利要求1所述的盐酸曲唑酮缓释片，其特征在于，所述聚氧乙烯分子量不低于400000Da。
4.根据权利要求1所述的盐酸曲唑酮缓释片，其特征在于，所述填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述黏合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、共聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的盐酸曲唑酮缓释片，其特征在于，缓释材料在片剂中的质量百分比为11～15％；蔗糖在片剂中的质量百分比为28～35％；聚维酮在片剂中的质量百分比为1～4％；硬脂酸镁在片剂中的质量百分比为0.5～1.5％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸曲唑酮缓释片，其特征在于，采用如下方法制备而成：
1)将盐酸曲唑酮粉碎至平均粒径在80μm及以下；
2)称取处方量填充剂、盐酸曲唑酮细粉、巴西棕榈蜡、聚氧乙烯、黏合剂，置流化床中进行熔融制粒，熔融制粒的进风温度在95℃以上，熔融时间15min及以上，经整粒后得到盐酸曲唑酮缓释颗粒物；
3)将盐酸曲唑酮缓释颗粒物与处方量润滑剂混合后压片，即得。
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