CN116549361B - 一种乌洛托品组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种乌洛托品组合物及其制备方法，属于日用品技术领域。将鼠尾草、麻黄经水提取，白参菌发酵提取后，得到的水提取物和发酵提取物与乌洛托品季铵盐、氯化铝盐加入水中，混合均匀，加入表面聚多巴胺包覆的TiO2/SiO2多孔微球，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。本发明制得的乌洛托品组合物具有较好的减少汗液的分泌和排泄，防污、止汗、杀菌和除臭功能，同时具有高效、缓释、长效的特点，见效快、除臭效果明显、不易复发，具有广阔的应用前景。

Description

一种乌洛托品组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及日用品技术领域，具体涉及一种乌洛托品组合物及其制备方法。
背景技术
夏天腋下部位出汗比较多，容易在衣服上出现两摊汗渍。汗液被汗腺分泌出来时通常是无色无味的，但汗液排到皮肤表面后会被细菌分解，产生异味。另外，腋下大汗腺丰富，分泌物粘稠、偏油性，很容易会被细菌分解为短链氨基酸、氨，从而散发出一股特殊的臭味。现有的大部分抑汗杀菌除臭产品是通过香味来掩盖臭味，然而此方式不容易很好地遮盖臭味。
乌洛托品，又名六亚甲基四胺，是无色或白色结晶或结晶性粉末，无臭，味初甜后苦。在空气中吸水，有潮解性。相对密度为1.27，加热至260-263℃即升华，易溶于水，水溶液呈碱性，溶于醇，不溶于汽油、丙酮，微溶于醚。乌洛托品用途广泛，可以用作泌尿系统的消毒剂，其本身无抗菌作用，对革兰氏阴性细菌有效。其20％的溶液可用于治疗腋臭、汗脚、体癣等。
中国专利申请CN103520421A公开了一种治疗狐臭的中药组合物，分别采用内服和外用两部分共同治疗，内服部分含有大黄、车前草、白茯苓、藿香、荆芥、木香6-9份、黄连、桂心、香附、当归、枸杞等，外用部分含有辛夷、细辛、川芎、乌药等。中国专利申请CN104042986A公开了一种治疗狐臭的组合物中药，包括苍术、黄柏、土茯苓、生苡仁、白花蛇舌草、棉花根等。中国专利申请CN101961385A公开了一种治疗狐臭的中药组合物酊剂，枯矾、密陀僧、滑石、樟脑、轻粉等组分。中国专利申请CN101244225A公开了一种外用醒脑开窍清凉解暑药膏，将石蜡、蜂蜡水浴加热至融化，加入田七、川芎、百部、何首乌、香附子、桑白皮、龙胆花、芸香、甘松、丹参、白术提取物，薄荷脑、薄荷油、樟脑、樟脑油、桉叶油、丁香油、桂皮油、凡士林、25％氨水混合搅拌至膏状，冷却至常温，分装。
上述药物大多存在疗效差、见效慢、除臭效果不够明显、容易复发等问题；而且原料药种类较多，有的中药原料药与其他原料药没有发生协同作用，影响了组合物的整体疗效。
发明内容
本发明的目的在于提出一种乌洛托品组合物及其制备方法，具有较好的减少汗液的分泌和排泄，防污、止汗、杀菌和除臭功能，同时具有高效、缓释、长效的特点，见效快、除臭效果明显、不易复发，具有广阔的应用前景。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种乌洛托品组合物的制备方法，将鼠尾草、麻黄经水提取，白参菌发酵提取后，得到的水提取物和发酵提取物与乌洛托品季铵盐、氯化铝盐加入水中，混合均匀，加入表面聚多巴胺包覆的TiO2/SiO2多孔微球，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
作为本发明的进一步改进，包括以下步骤：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将乌洛托品、碱、卤代烃混合反应，过滤，洗涤，干燥，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将鼠尾草、麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，加热沸腾提取，过滤，固体留用，滤液干燥，得到水提取物；
S3.天然产物的发酵提取：将步骤S2中的固体加入去离子水，灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，发酵培养，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将钛酸四丁酯、正硅酸烷基酯溶于乙醇中，加入氨水、致孔剂和表面活性剂，加入食用油，乳化，固化反应，离心，洗涤，煅烧，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.改性微球的制备：将步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于水中，加入多巴胺盐酸盐、催化剂，加热搅拌反应，离心，洗涤，干燥，制得改性微球；
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、步骤S2制得的水提取物、步骤S3制得的发酵提取物、氯化铝盐加入水中，搅拌混合均匀，得到杀菌止汗除臭组合液；
S7.浸渍：将步骤S5制得的改性微球加入步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述乌洛托品、碱、卤代烃的摩尔比为1:2-3:2-2.5，所述碱选自碳酸钠、NaOH、KOH、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种，所述卤代烃选自溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷、溴己烷、溴庚烷、溴辛烷中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述鼠尾草、麻黄的质量比为3-5:7-10，所述混合粉和水的固液比为1:3-5g/mL，所述加热沸腾提取的时间为2-3h。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，35-40℃，50-70r/min，活化培养12-18h，得到含菌量为108-109cfu/mL的菌种种子液，接种量为3-5%，所述固体和去离子水的质量比为12-15:50-70，所述发酵培养的条件为35-40℃，50-70r/min，发酵培养36-48h。
作为本发明的进一步改进，步骤S4中所述钛酸四丁酯、正硅酸烷基酯、乙醇、氨水、致孔剂、表面活性剂和食用油的质量比为12-15:15-20:70-100:25-30:1-2:2-3：150，所述氨水的浓度为12-15wt%，所述致孔剂选自十六烷基三甲基溴化铵、氧乙烯-氧丙烯三嵌段共聚物PEO20-PPO70-PEO20、PEO106-PPO70-PEO106、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇辛基苯基醚中的至少一种；所述表面活性剂选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80中的至少一种；所述正硅酸烷基酯为正硅酸甲酯或正硅酸乙酯，所述固化反应的温度为40-45℃，时间为2-4h；所述煅烧的温度为400-500℃，时间为1-2h。
作为本发明的进一步改进，步骤S5中所述TiO2/SiO2多孔微球、多巴胺盐酸盐、催化剂的质量比为10-12：12-15:0.5-1，所述催化剂为含有5-7wt%CoCl2的pH=5-6的Tris-HCl溶液，所述加热搅拌反应的温度为35-45℃，时间为2-3h。
作为本发明的进一步改进，步骤S6中所述乌洛托品季铵盐、水提取物、发酵提取物、氯化铝盐和水的质量比为10-12:2-3:3-5:0.5-1:30-50；步骤S7中所述改性微球和杀菌止汗除臭组合液的质量比为15-22:30-50。
作为本发明的进一步改进，具体包括以下步骤：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将1摩尔当量乌洛托品、2-3摩尔当量碱、2-2.5摩尔当量卤代烃溶于甲醇中，加热至50-55℃，混合反应4-5h，过滤，洗涤，干燥，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将3-5重量份鼠尾草、7-10重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:3-5g/mL，加热沸腾提取2-3h，过滤，固体留用，滤液干燥，得到水提取物；
S3.天然产物的发酵提取：将12-15重量份步骤S2中的固体加入50-70重量份去离子水，紫外线灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，接种量为3-5%，35-40℃，50-70r/min，发酵培养36-48h，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，35-40℃，50-70r/min，活化培养12-18h，得到含菌量为108-109cfu/mL的菌种种子液；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将12-15重量份钛酸四丁酯、15-20重量份正硅酸烷基酯溶于70-100重量份乙醇中，加入25-30重量份12-15wt%的氨水、1-2重量份致孔剂和2-3重量份表面活性剂，加入150重量份食用油，乳化，40-45℃固化反应2-4h，离心，洗涤，400-500℃煅烧1-2h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.改性微球的制备：将10-12重量份步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于100重量份水中，加入12-15重量份多巴胺盐酸盐、0.5-1重量份催化剂，加热至35-45℃，搅拌反应2-3h，离心，洗涤，干燥，制得改性微球；
所述催化剂为含有5-7wt%CoCl2的pH=5-6的Tris-HCl溶液；
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将10-12重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、2-3重量份步骤S2制得的水提取物、3-5重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.5-1重量份氯化铝盐加入30-50重量份水中，搅拌混合均匀，得到杀菌止汗除臭组合液；
S7.浸渍：将15-22重量份步骤S5制得的改性微球加入30-50重量份步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的乌洛托品组合物。
本发明具有如下有益效果：天然产物中含有的醇类、醛类、单宁类及酮类物质可与腋下皮肤主要蛋白角蛋白的-COOH反应，生成环状的化合物，封闭汗腺导管，抑制汗液分泌；天然产物激素的存在可阻止汗腺的神经信号，减少汗液排出。本发明添加的天然产物包括鼠尾草和麻黄，其中，鼠尾草的提取物中的成分具有与氯化铝盐一样的止汗作用，因此可作为天然产物来源的天然止汗剂。鼠尾草提取物包含多种活性成分，其中最主要的是沙酮和α-胡椒酸，α-胡椒酸是一种天然的有机酸，通过氢键吸附或通过物理吸附等作用，将具有臭味的物质转化成无臭物质。还含有多酚类化合物和萜类化合物等其他活性成分，多酚类物质先被氧化成醌，硫醇再加成到醌上，通过加入氧化酶等催化剂可提高其反应速率，从而起到除臭的效果，萜类中的亲脂类物质破坏了微生物细胞膜的结构，从而起到很好的抗菌抑菌的效果。麻黄具有止汗之王的美誉，其止汗能力极强，适用于外敷。麻黄提取物中含有丰富的麻黄碱和伪麻黄碱，这两种成分都属于苯丙胺类生物碱，还可以通过干扰微生物体内的DNA达到抑制微生物生长的效果。
鼠尾草和麻黄经过水提取后，进一步在白参菌的发酵作用下，可以产生多种酶类物质，促进天然产物的水解和代谢，产生多种有益物质，如乳酸、醋酸、黄酮类、多萜类等抗氧化物质等，与微生物蛋白质的非特异反应或是与蛋白质上巯基基团结合从而抑制酶的活性，破坏微生物细胞膜来抑制、杀灭微生物，有良好的细菌消杀效果，其中产生的酶还可以还原二硫化物，生成硫醇，然后生成的硫醇在加成到多酚氧化形成的醌上得以去除，其中，氧化酶等催化剂可提高其反应速率，从而具有良好的除臭效果。
乌洛托品（六次甲基四胺）是具有类似金刚烷结构的含氮化合物，属于胺类化合物，能够与酸反应生成季铵盐，季铵盐具有极好的抗菌、杀菌效果，以及较好的溶解性，季铵盐结构也能够很好的通过氢键，固定在表面聚多巴胺改性后的微球上，起到长效杀菌、止汗的作用，对于引起汗臭味的主要细菌，如白喉杆菌及表皮葡萄球菌等菌群，有明显的消杀作用，同时，乌洛托品季铵盐化合物也用于治疗由腺癌支原体引起的汗腺脓肿、痈和汗腺炎等疾病，具有止汗杀菌的功效。
本发明杀菌止汗除臭组合液中还添加了氯化铝盐，通过收缩汗腺，减少皮肤分泌的汗液量，从而达到止汗的效果，能够在皮肤表面形成一层微薄而均匀的薄膜，吸附并阻塞汗腺口，减少汗液的分泌和排泄，还具有一定的收敛作用，可以收缩汗孔，减少皮肤表面的油脂分泌和细菌繁殖，从而起到较好的杀菌和抑制臭味的效果。
本发明由溶胶凝胶反应以及乳液聚合反应，在多孔剂和表面活性剂的存在下，形成了含有TiO2和SiO2的TiO2/SiO2多孔微球，其中SiO2起到很好的力学支撑的作用，TiO2则是一种很好的光触媒催化剂，在紫外线的照射下可产生游离电子及空穴，因而具有很强的光氧化还原能力，可氧化分解各种有机化合物和部分无机物，能破坏细菌的细胞膜和固化病菌的蛋白质，具有极强的防污、杀菌和除臭功能。表面经过聚多巴胺改性后，形成了大量的羟基、氨基、羧基等容易形成氢键的基团，能够通过氢键作用，将杀菌止汗除臭组合液中各活性组分稳定的固定在微球的内部孔道中，从而制得了高效、缓释、长效的乌洛托品组合物。
本发明制得的乌洛托品组合物具有较好的减少汗液的分泌和排泄，防污、止汗、杀菌和除臭功能，同时具有高效、缓释、长效的特点，见效快、除臭效果明显、不易复发，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
白参菌菌种，购于湖北千宝食用菌有限公司；乌洛托品，纯度>99.5%，购于济南汇丰达化工有限公司。
实施例1：本实施例提供一种乌洛托品组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将0.2mol乌洛托品、0.4mol碳酸钾、0.4mol溴丙烷溶于200mL甲醇中，加热至50℃，混合反应4h，过滤，无水甲醇洗涤，105℃干燥1h，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将3重量份鼠尾草、7重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:3g/mL，加热沸腾提取2h，过滤，固体留用，滤液与105℃干燥3h，得到水提取物；
S3.天然产物的发酵提取：将12重量份步骤S2中的固体加入50重量份去离子水，紫外线灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，接种量为3%，35℃，50r/min，发酵培养36h，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，35℃，50r/min，活化培养12h，得到含菌量为108cfu/mL的菌种种子液；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将12重量份钛酸四丁酯、15重量份正硅酸乙酯溶于70重量份乙醇中，加入25重量份12wt%的氨水、1重量份十六烷基三甲基溴化铵和2重量份吐温-40，加入150重量份花生油，12000r/min乳化15min，40℃固化反应2h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，400℃煅烧1h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.改性微球的制备：将10重量份步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于100重量份水中，加入12重量份多巴胺盐酸盐、0.5重量份催化剂，加热至35℃，搅拌反应2h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，105℃干燥1h，制得改性微球；
所述催化剂为含有5wt%CoCl2的pH=5的Tris-HCl溶液；
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将10重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、2重量份步骤S2制得的水提取物、3重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.5重量份氯化铝盐加入30重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液；
S7.浸渍：将15重量份步骤S5制得的改性微球加入30重量份步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
实施例2：本实施例提供一种乌洛托品组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将0.2mol乌洛托品、0.6mol NaOH、0.5mol溴戊烷溶于200mL甲醇中，加热至55℃，混合反应5h，过滤，无水甲醇洗涤，105℃干燥1h，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将5重量份鼠尾草、10重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:5g/mL，加热沸腾提取3h，过滤，固体留用，滤液与105℃干燥3h，得到水提取物；
S3.天然产物的发酵提取：将15重量份步骤S2中的固体加入70重量份去离子水，紫外线灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，接种量为5%，40℃，70r/min，发酵培养48h，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，40℃，70r/min，活化培养18h，得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将15重量份钛酸四丁酯、20重量份正硅酸甲酯溶于100重量份乙醇中，加入30重量份15wt%的氨水、2重量份氧乙烯-氧丙烯三嵌段共聚物PEO20-PPO70-PEO20和3重量份吐温-80，加入150重量份花生油，12000r/min乳化15min，45℃固化反应4h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，500℃煅烧2h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.改性微球的制备：将12重量份步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于100重量份水中，加入15重量份多巴胺盐酸盐、1重量份催化剂，加热至45℃，搅拌反应3h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，105℃干燥1h，制得改性微球；
所述催化剂为含有7wt%CoCl2的pH=6的Tris-HCl溶液；
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将12重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、3重量份步骤S2制得的水提取物、5重量份步骤S3制得的发酵提取物、1重量份氯化铝盐加入50重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液；
S7.浸渍：将22重量份步骤S5制得的改性微球加入50重量份步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
实施例3：本实施例提供一种乌洛托品组合物的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将0.2mol乌洛托品、0.5mol碳酸钠、0.45mol溴丙烷溶于200mL甲醇中，加热至52℃，混合反应4.5h，过滤，无水甲醇洗涤，105℃干燥1h，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将4重量份鼠尾草、8.5重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:4g/mL，加热沸腾提取2.5h，过滤，固体留用，滤液与105℃干燥3h，得到水提取物；
S3.天然产物的发酵提取：将13重量份步骤S2中的固体加入60重量份去离子水，紫外线灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，接种量为4%，37℃，60r/min，发酵培养42h，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，37℃，60r/min，活化培养15h，得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将13重量份钛酸四丁酯、17重量份正硅酸乙酯溶于85重量份乙醇中，加入27重量份13.5wt%的氨水、1.5重量份聚乙二醇辛基苯基醚和2.5重量份司盘-80，加入150重量份花生油，12000r/min乳化15min，42℃固化反应3h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，450℃煅烧1.5h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.改性微球的制备：将11重量份步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于100重量份水中，加入13重量份多巴胺盐酸盐、0.7重量份催化剂，加热至40℃，搅拌反应2.5h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，105℃干燥1h，制得改性微球；
所述催化剂为含有6wt%CoCl2的pH=5.5的Tris-HCl溶液；
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将11重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、2.5重量份步骤S2制得的水提取物、4重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.7重量份氯化铝盐加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液；
S7.浸渍：将20重量份步骤S5制得的改性微球加入40重量份步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
对比例1
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S1，步骤S6中乌洛托品季铵盐由等量的乌洛托品替代。
具体如下：
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将11重量份乌洛托品、2.5重量份步骤S2制得的水提取物、4重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.7重量份氯化铝盐加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液。
对比例2
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S2中未添加鼠尾草，由等量的麻黄替代。
具体如下：
S2.天然产物的水提取：将12.5重量份麻黄洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:4g/mL，加热沸腾提取2.5h，过滤，固体留用，滤液与105℃干燥3h，得到水提取物。
对比例3
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S2中未添加麻黄，由等量的鼠尾草替代。
具体如下：
S2.天然产物的水提取：将12.5重量份鼠尾草洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:4g/mL，加热沸腾提取2.5h，过滤，固体留用，滤液与105℃干燥3h，得到水提取物。
对比例4
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S2中的水提取。
具体如下：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将0.2mol乌洛托品、0.5mol碳酸钠、0.45mol溴丙烷溶于200mL甲醇中，加热至52℃，混合反应4.5h，过滤，无水甲醇洗涤，105℃干燥1h，得到乌洛托品季铵盐；
S2.混合粉的制备：将4重量份鼠尾草、8.5重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉；
S3.天然产物的发酵提取：将13重量份步骤S2中的混合粉加入60重量份去离子水，紫外线灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，接种量为4%，37℃，60r/min，发酵培养42h，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，37℃，60r/min，活化培养15h，得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将13重量份钛酸四丁酯、17重量份正硅酸乙酯溶于85重量份乙醇中，加入27重量份13.5wt%的氨水、1.5重量份聚乙二醇辛基苯基醚和2.5重量份司盘-80，加入150重量份花生油，12000r/min乳化15min，42℃固化反应3h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，450℃煅烧1.5h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.改性微球的制备：将11重量份步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于100重量份水中，加入13重量份多巴胺盐酸盐、0.7重量份催化剂，加热至40℃，搅拌反应2.5h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，105℃干燥1h，制得改性微球；
所述催化剂为含有6wt%CoCl2的pH=5.5的Tris-HCl溶液；
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将11重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、2.5重量份步骤S2制得的水提取物、4重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.7重量份氯化铝盐加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液；
S7.浸渍：将20重量份步骤S5制得的改性微球加入40重量份步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
对比例5
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S3。
具体如下：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将0.2mol乌洛托品、0.5mol碳酸钠、0.45mol溴丙烷溶于200mL甲醇中，加热至52℃，混合反应4.5h，过滤，无水甲醇洗涤，105℃干燥1h，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将4重量份鼠尾草、8.5重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:4g/mL，加热沸腾提取2.5h，过滤，固体留用，滤液与105℃干燥3h，得到水提取物；
S3.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将13重量份钛酸四丁酯、17重量份正硅酸乙酯溶于85重量份乙醇中，加入27重量份13.5wt%的氨水、1.5重量份聚乙二醇辛基苯基醚和2.5重量份司盘-80，加入150重量份花生油，12000r/min乳化15min，42℃固化反应3h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，450℃煅烧1.5h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S4.改性微球的制备：将11重量份步骤S3制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于100重量份水中，加入13重量份多巴胺盐酸盐、0.7重量份催化剂，加热至40℃，搅拌反应2.5h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，105℃干燥1h，制得改性微球；
所述催化剂为含有6wt%CoCl2的pH=5.5的Tris-HCl溶液；
S5.杀菌止汗除臭组合液的制备：将11重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、6.5重量份步骤S2制得的水提取物、0.7重量份氯化铝盐加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液；
S6.浸渍：将20重量份步骤S4制得的改性微球加入40重量份步骤S5制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
对比例6
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S4中未添加钛酸四丁酯。
具体如下：
S4.SiO2多孔微球的制备：将30重量份正硅酸乙酯溶于85重量份乙醇中，加入27重量份13.5wt%的氨水、1.5重量份聚乙二醇辛基苯基醚和2.5重量份司盘-80，加入150重量份花生油，12000r/min乳化15min，42℃固化反应3h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，450℃煅烧1.5h，制得SiO2多孔微球。
对比例7
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S5。
具体如下：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将0.2mol乌洛托品、0.5mol碳酸钠、0.45mol溴丙烷溶于200mL甲醇中，加热至52℃，混合反应4.5h，过滤，无水甲醇洗涤，105℃干燥1h，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将4重量份鼠尾草、8.5重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:4g/mL，加热沸腾提取2.5h，过滤，固体留用，滤液与105℃干燥3h，得到水提取物；
S3.天然产物的发酵提取：将13重量份步骤S2中的固体加入60重量份去离子水，紫外线灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，接种量为4%，37℃，60r/min，发酵培养42h，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，37℃，60r/min，活化培养15h，得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将13重量份钛酸四丁酯、17重量份正硅酸乙酯溶于85重量份乙醇中，加入27重量份13.5wt%的氨水、1.5重量份聚乙二醇辛基苯基醚和2.5重量份司盘-80，加入150重量份花生油，12000r/min乳化15min，42℃固化反应3h，3000r/min离心15min，去离子水洗涤，450℃煅烧1.5h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.杀菌止汗除臭组合液的制备：将11重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、2.5重量份步骤S2制得的水提取物、4重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.7重量份氯化铝盐加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液；
S6.浸渍：将20重量份步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球加入40重量份步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
对比例8
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S6中未添加水提取物和发酵提取物。
具体如下：
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将11重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、0.7重量份氯化铝盐加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液。
对比例9
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S6中未添加氯化铝盐。
具体如下：
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将11重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、2.5重量份步骤S2制得的水提取物、4重量份步骤S3制得的发酵提取物加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液。
对比例10
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S6中未添加乌洛托品季铵盐。
具体如下：
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将2.5重量份步骤S2制得的水提取物、4重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.7重量份氯化铝盐加入40重量份水中，搅拌混合20min，得到杀菌止汗除臭组合液。
测试例1
筛选嗅觉评价者，评判者需要经过严格的培训和筛选，选择嗅觉敏感且对溶液臭味程度的评估较为稳定的人员。第一周，评价者每天闻所有标准溶液2次；第二周，每天将溶液按随机方式排列，评价者采用盲法对溶液进行评判，对盲法结果进行统计分析，包括评价者评分与实际溶液浓度(如表1)之间的一致性。根据分析结果选出符合要求的评判者10名。
表1
筛选健康志愿者130名。纳入标准：①年龄在18-45岁之间(妊娠或哺乳期妇女除外)；②腋窝有明显臭味，如表1，评判者评分>1.5分；③无严重系统疾病、无免疫缺陷或自身免疫性疾病者；④无活动性过敏性疾病者；⑤无体质高度敏感者；⑥近一个月内未曾使用过激素类药物及免疫抑制剂者；⑦现在或最近三个月受试部位未参加其他临床试验者。
随机分为13组，分别为实施例1-3和对比例1-10组，测试前2-3天不能使用外用药品。测试温度为27-29℃。受试者第一天晚上使用专用的无香沐浴露清洗腋窝，在棉质紧身衣腋窝处贴好垫片，自身左右为对照，左边采用处理后的专用垫片（专用垫片的处理方法，取0.5g实施例1-3和对比例1-10制得的乌洛托品组合物样品均匀装入垫片内），右边采用未经过处理的垫片。受试者穿着过夜。12h后将垫片撕下。由专人用密封袋装好，由专业评判者进行评分。评价必须在通风良好的房间中进行。取小组的平均值。结果见表2。
除臭率=(样品使用前评分-样品使用后评分)/样品使用前评分100%
表2
由上表可知，本发明实施例1-3制得的乌洛托品组合物具有较好的除臭效果。
同时，试验者自我评价左右腋下的止汗效果，采用1-5分制评分标准如表3。取小组的平均值，计算止汗效果提升率（%）。
止汗效果提升率（%）=(左边腋下止汗评分-右边腋下止汗评分)/右边腋下止汗评分×100%
表3
止汗效果提升率结果见表4。
表4
由上表可知，本发明实施例1-3制得的乌洛托品组合物具有较好的效果。
测试例2
将实施例1-3和对比例1-10的制得的乌洛托品组合物进行杀菌功效验证。将表皮葡萄球菌(CMCC（B）26069，购于中国食品药品检定研究院)和类白喉杆菌(货号-N5214，购于上海梵态生物科技有限公司)分别在NA培养基中37℃培养至OD600＝1.0，离心后使用0.1mol/L磷酸盐缓冲溶液(pH=6.0)洗涤一次，然后重新悬浮于新鲜磷酸盐缓冲溶液中，各取2mL(1×108cfu/mL)表皮葡萄球菌和类白喉杆菌细胞于培养基中，加入0.5mg乌洛托品组合物，37℃培养14h，对各组中表皮葡萄球菌和类白喉杆菌进行计数，计算抑菌率（%），实验设置3个重复，取平均值；设置不添加组合物的空白组。结果见表5。
抑菌率（%）=（空白组细菌数目-样品组细菌数目）/空白组细菌数目
表5
由上表可知，本发明实施例1-3制得的乌洛托品组合物具有较好的杀菌抑菌效果。
对比例1与实施例3相比，未进行步骤S1，步骤S6中乌洛托品季铵盐由等量的乌洛托品替代。对比例10与实施例3相比，步骤S6中未添加乌洛托品季铵盐。抑菌率下降，止汗效果下降。乌洛托品（六次甲基四胺）是具有类似金刚烷结构的含氮化合物，属于胺类化合物，能够与酸反应生成季铵盐，季铵盐具有极好的抗菌、杀菌效果，以及较好的溶解性，季铵盐结构也能够很好的通过氢键，固定在表面聚多巴胺改性后的微球上，起到长效杀菌、止汗的作用，对于引起汗臭味的主要细菌，如白喉杆菌及表皮葡萄球菌等菌群，有明显的的消杀作用，同时，乌洛托品季铵盐化合物也用于治疗由腺癌支原体引起的汗腺脓肿、痈和汗腺炎等疾病，具有止汗杀菌的功效。
对比例2、3与实施例3相比，步骤S2中未添加鼠尾草或麻黄。对比例8与实施例3相比，步骤S6中未添加水提取物和发酵提取物。抑菌率下降，止汗效果、除臭效果下降。本发明添加的鼠尾草和麻黄，其中，鼠尾草的提取物中的成分具有与氯化铝盐一样的止汗作用，因此可作为天然产物来源的天然止汗剂。鼠尾草提取物包含多种活性成分，其中最主要的是沙酮和α-胡椒酸，α-胡椒酸是一种天然的有机酸，通过氢键吸附或通过物理吸附等作用，将具有臭味的物质转化成无臭物质。还含有多酚类化合物和萜类化合物等其他活性成分，多酚类物质先被氧化成醌，硫醇再加成到醌上，通过加入氧化酶等催化剂可提高其反应速率，从而起到除臭的效果，萜类中的亲脂类物质破坏了微生物细胞膜的结构，从而起到很好的抗菌抑菌的效果。麻黄具有止汗之王的美誉，其止汗能力极强，适用于外敷。麻黄提取物中含有丰富的麻黄碱和伪麻黄碱，这两种成分都属于苯丙胺类生物碱，还可以通过干扰微生物体内的DNA达到抑制微生物生长的效果。
对比例4与实施例3相比，未进行步骤S2中的水提取。止汗效果、除臭效果下降。本发明鼠尾草和麻黄的水提取物中含有的醇类、醛类、酸类等物质可与腋下皮肤主要蛋白角蛋白的-COOH反应，生成环状的化合物，封闭汗腺导管，抑制汗液分泌，可阻止汗腺的神经信号，减少汗液排出。
对比例5与实施例3相比，未进行步骤S3。抑菌率下降，止汗效果、除臭效果下降。鼠尾草和麻黄经过水提取后，进一步在白参菌的发酵作用下，可以产生多种酶类物质，促进天然产物的水解和代谢，产生多种有益物质，如乳酸、醋酸、黄酮类、多萜类等抗氧化物质等，与微生物蛋白质的非特异反应或是与蛋白质上巯基基团结合从而抑制酶的活性，破坏微生物细胞膜来抑制、杀灭微生物，有良好的细菌消杀效果，其中产生的酶还可以还原二硫化物，生成硫醇，然后生成的硫醇在加成到多酚氧化形成的醌上得以去除，其中，氧化酶等催化剂可提高其反应速率，从而具有良好的除臭效果。
对比例6与实施例3相比，步骤S4中未添加钛酸四丁酯。抑菌率下降，除臭效果下降。本发明由溶胶凝胶反应以及乳液聚合反应，在多孔剂和表面活性剂的存在下，形成了含有TiO2和SiO2的TiO2/SiO2多孔微球，其中SiO2起到很好的力学支撑的作用，TiO2则是一种很好的光触媒催化剂，在紫外线的照射下可产生游离电子及空穴，因而具有很强的光氧化还原能力，可氧化分解各种有机化合物和部分无机物，能破坏细菌的细胞膜和固化病菌的蛋白质，具有极强的防污、杀菌和除臭功能。
对比例7与实施例3相比，未进行步骤S5。抑菌率下降，止汗效果、除臭效果下降。本发明TiO2/SiO2多孔微球表面经过聚多巴胺改性后，形成了大量的羟基、氨基、羧基等容易形成氢键的基团，能够通过氢键作用，将杀菌止汗除臭组合液中各活性组分稳定的固定在微球的内部孔道中，从而制得了高效、缓释、长效的乌洛托品组合物。
对比例9与实施例3相比，步骤S6中未添加氯化铝盐。止汗效果、除臭效果下降。本发明杀菌止汗除臭组合液中还添加了氯化铝盐，通过收缩汗腺，减少皮肤分泌的汗液量，从而达到止汗的效果，能够在皮肤表面形成一层微薄而均匀的薄膜，吸附并阻塞汗腺口，减少汗液的分泌和排泄，还具有一定的收敛作用，可以收缩汗孔，减少皮肤表面的油脂分泌和细菌繁殖，从而起到较好的杀菌和抑制臭味的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种乌洛托品组合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1.乌洛托品季铵盐的制备：将1摩尔当量乌洛托品、2-3摩尔当量碱、2-2.5摩尔当量卤代烃溶于甲醇中，加热至50-55℃，混合反应4-5h，过滤，洗涤，干燥，得到乌洛托品季铵盐；
S2.天然产物的水提取：将3-5重量份鼠尾草、7-10重量份麻黄分别洗净、干燥、粉碎，得到混合粉，加入水中，所述混合粉和水的固液比为1:3-5g/mL，加热沸腾提取2-3h，过滤，固体留用，滤液干燥，得到水提取物；
S3.天然产物的发酵提取：将12-15重量份步骤S2中的固体加入50-70重量份去离子水，紫外线灭菌，接种活化的白参菌菌种种子液，接种量为3-5%，35-40℃，50-70r/min，发酵培养36-48h，过滤，滤液冷冻干燥，得到发酵提取物；
所述活化的白参菌菌种种子液的制备方法为将白参菌接种于高氏培养基中，35-40℃，50-70r/min，活化培养12-18h，得到含菌量为108-109cfu/mL的菌种种子液；
S4.TiO2/SiO2多孔微球的制备：将12-15重量份钛酸四丁酯、15-20重量份正硅酸烷基酯溶于70-100重量份乙醇中，加入25-30重量份12-15wt%的氨水、1-2重量份致孔剂和2-3重量份表面活性剂，加入150重量份食用油，乳化，40-45℃固化反应2-4h，离心，洗涤，400-500℃煅烧1-2h，制得TiO2/SiO2多孔微球；
S5.改性微球的制备：将10-12重量份步骤S4制得的TiO2/SiO2多孔微球分散于100重量份水中，加入12-15重量份多巴胺盐酸盐、0.5-1重量份催化剂，加热至35-45℃，搅拌反应2-3h，离心，洗涤，干燥，制得改性微球；
所述催化剂为含有5-7wt%CoCl2的pH=5-6的Tris-HCl溶液；
S6.杀菌止汗除臭组合液的制备：将10-12重量份步骤S1制得的乌洛托品季铵盐、2-3重量份步骤S2制得的水提取物、3-5重量份步骤S3制得的发酵提取物、0.5-1重量份氯化铝盐加入30-50重量份水中，搅拌混合均匀，得到杀菌止汗除臭组合液；
S7.浸渍：将15-22重量份步骤S5制得的改性微球加入30-50重量份步骤S6制得的杀菌止汗除臭组合液中，常温挥干溶剂，得到乌洛托品组合物。
2.一种如权利要求1所述的制备方法制得的乌洛托品组合物。
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