CN116535325A - 一种氘代安非他酮及其制备方法 - Google Patents

一种氘代安非他酮及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氘代安非他酮及其制备方法，所述方法包括：在惰性气体氛围下，将安非他酮和氘源在光催化剂和助催化剂作用下，于光源下进行反应，得到氘代安非他酮；其中，所述氘源采用d4‑氘代甲醇或氘水；所述反应如下式：

Description

一种氘代安非他酮及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种氘代安非他酮及其制备方法。
背景技术
氘代药物是指将化合物分子中某个或某些C-H键中的氢原子替换成氘原子。氘(2H)原子和氢(1H)原子是同位素，质子数相同，但由于C-D键具有更大键能，断裂C-D键需要比断裂C-H键更多的能量，而碳氢键的断裂是化合物代谢过程中的重要一步，因此用更难断裂的C-D键替换C-H键可以降低药物代谢速率。和未用氘原子修饰前的药物分子相比，氘代药物具有以下优势：1)延长药物的半衰期和/或血药浓度；2)降低药物服用的剂量或频次达到同样的药物暴露，提高患者的依从性；3)可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成，降低药物毒性；4)可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性。
因此，氘代技术可以被应用于改进临床试验中或已经上市的不理想的药物。Teva公司和氘代药物研发公司共同开发的氘代丁苯那嗪在2017年通过FDA批准上市，成为历史上第一个上市的氘代药物，并于2020年5月在中国获准上市。其原型药丁苯那嗪此前一直是治疗亨廷顿舞蹈症的主流药物，但存在半衰期短、患者依存性低等缺陷。氘代丁苯那嗪通过将丁苯那嗪苯环上的两个甲氧基中的氢原子用氘原子置换，显著降低了药物代谢的速度，提高药物半衰期，从而减少药物的给药量，同时还抑制了由于药物血液浓度下降产生的戒断反应。
由于对已上市原型药物的有效性、毒性等性质的研究已经较为透彻，因此与全新药物化合物的研发相比，对已上市药物进行氘代修饰的新药研发模式的研发成本和失败风险更低。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险的方式之一。截至目前，全球已有十余个氘代药物进入临床试验阶段，数百个有关氘代药物专利申请已经获得包括美国、中国在内的国家知识产权局的授权。传统方法主要依赖于易燃易爆的D2或剧毒的CD3I或条件苛刻的LiAlD4还原法。上述三类氘代试剂价格昂贵、运输和存储的危险性很高、使用过程中氘标记个数无法控制等。因此，急需发展绿色、温和、可控的氘标记策略制备氘代药物。
盐酸安非他酮(bupropion hydrochloride)，化学名：(±)-1-(3-氯苯基)-2–[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮·盐酸盐，是一种氨基酮类抗抑郁药。近年来的研究表明，盐酸安非他酮对戒烟也有良好的治疗效果，可提高患者戒烟的成功率。安非他酮是一种中度去甲肾上腺素和相对弱的多巴胺再摄取抑制剂，它不作用五羟色胺，它主要有两项是适应症，一个就是抑郁障碍，另一个就是戒烟。还可以用于广泛性的焦虑，注意缺陷多动障碍，肥胖症，恶劣心境障碍，社交焦虑障碍，创伤后应激障碍，慢性疲劳综合症，神经性疼痛和帕金森综合症。有研究显示安非他酮还可以治疗抗精神病药物引起的静坐不能和选择性五羟色胺在摄取抑制剂抗抑郁药引起的性功能障碍。安非他酮一般推荐起始剂量是每天150毫克，每天服用一次。如果比较安全，在四天之内，剂量可以增加到150毫克，每天两次，连续服用至少间隔八个小时。在临床当中常见的不良反应有头痛，失眠，坐立不安，恶心出汗，手术患者可能会出现幻觉妄想，它的一个优点就是没有抗胆碱能不良反应，心血管不良反应少，没有镇静作用，不增加体重，不引起性功能改变，转躁可能性比较小，但是可能会引起精神病性症状或者是癫痫大发作，因此有必要进行结构改造降低药物剂量，提高药效，减小副作用，其中氘代改造是一种效率最高的方法。
同时，安非他酮是R-和S-立体异构体(对映体)的外消旋混合物，在室温下在溶液中相互转化，重要的是，给药后在生物体内也会转化，会降低药效。如果可以将手性碳的氢氘代化就可以“锁定”了R-和S-对映体，避免立体异构体的相互转化，也有利于氘稳定的对映体被分离和应用，提升药物性能。然而，该位置上的氢氘代很较困难，合成中存在的使用有毒或致癌试剂、反应需要多个步骤以及带来资源浪费和环境污染问题。因此，急需发展一种高效的、高选择性的合成方法，旨在解决氘代安非他酮药物合成中存在的使用有毒或致癌试剂、反应过程需要多步完成、条件苛刻以及带来资源浪费和环境污染问题。
发明内容
本发明目的是提供一种氘代安非他酮的制备方法，避免了昂贵剧毒试剂和高危险试剂的应用，减少了污染和浪费，降低了成本，适合工业化大生产，本发明反应条件温和，氘代率高，收率高。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种氘代安非他酮的制备方法，所述方法包括：
在惰性气体氛围下，将安非他酮和氘源在光催化剂和助催化剂作用下，于光源下进行反应，得到氘代安非他酮；其中，所述氘源采用d4-氘代甲醇或氘水；所述反应如下式：
进一步地，所述光催化剂以质量分数计由1％～5％金属催化剂和95％～99％有机配合物组成，所述金属催化剂选自Pd、Pt、Au或Ag；所述有机配合物为含氮杂环与闭式硼烷组成的配合物，所述有机配合物中所述含氮杂环选自酞菁铜，酞菁铁，酞菁钴，酞菁镍或酞菁锌，所述有机配合物中所述闭式硼烷选自Na2B12H12，Na2B10H10，NaB6H7或者Na2B12(OH)12；所述含氮杂环和所述闭式硼烷的摩尔比为2:1，1:1或者1:2。
进一步地，所述助催化剂为四丁基溴化铵或四乙基溴化铵。
进一步地，所述光源为200～800nm波段的光。
进一步地，所述光催化反应时间为24～72h，所述反应的温度为25～60℃。
进一步地，所述安非他酮和氘源的摩尔体积比为1mmol：(2～5)ml。
本发明实施例还提供了采用所述的方法制备得到的氘代安非他酮。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明提供的一种氘代安非他酮的制备方法，采用药物安非他酮为原料，以更环保、成本廉价、易得的氘水和氘代甲醇作氘源，上述氘源，以光催化剂在光催化的作用下实现常温常压下对安非他酮中羰基相邻的碳上的氢选择性氘代化反应，如反应式所示，从而制备出氘代的安非他酮药物分子。本发明方法避免了昂贵剧毒试剂和高危险试剂的应用，减少了污染和浪费，降低了成本，适合工业化大生产。本发明反应条件温和，氘代率高，收率高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例1中氘代的安非他酮的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1中氘代的安非他酮的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
根据本发明实施例的一种典型的实施方式，提供了一种氘代安非他酮的制备方法，所述方法包括：
在惰性气体氛围下，将安非他酮和氘源在光催化剂和助催化剂作用下，于光源下进行反应，得到氘代安非他酮；其中，所述氘源采用d4-氘代甲醇或氘水；所述反应如下式：
在一种可选的实施方式中，所述光催化剂以质量分数计由1％～5％金属催化剂和95％～99％有机配合物组成，所述金属催化剂选自Pd、Pt、Au或Ag；所述有机配合物为含氮杂环与闭式硼烷组成的配合物，所述有机配合物中所述含氮杂环选自酞菁铜，酞菁铁，酞菁钴，酞菁镍或酞菁锌，所述有机配合物中所述闭式硼烷选自Na2B12H12，Na2B10H10，NaB6H7或者Na2B12(OH)12；所述含氮杂环和所述闭式硼烷的摩尔比为2:1，1:1或者1:2。
如果金属催化剂和有机配合物的质量分数比不是1％～5％：95％～99％有会生成副产物，导致氘代转化率降低，后处理复杂等不利影响，所述含氮杂环和所述闭式硼烷的摩尔比不在所述范围内有催化剂活性降低、反应活性降低，氘代转化率降低等不利影响。
本实施例中，将安非他酮原料药、氘源、光催化剂和助催化剂混合放置于光反应管中，加入搅拌磁子，在惰性气体氛围下，置于光源下进行搅拌反应，得到氘代安非他酮。反应过程中催化剂中闭式硼烷与酞菁化合物复合物在光照射下，生成自由基状态，然后和氘源生成中间体；接着在贵金属原子活化作用下，通过H-D交换实现发生氢氘交换反应，将安非他酮羰基的α位质子氢进行氘代，得到氘代安非他酮。本实施例采用安非他酮原料药，在紫外光、光催化剂和助催化剂共同催化作用下，与氘源进行一锅反应，得到氘代的安非他酮。
在一种可选的实施方式中，所述助催化剂为四丁基溴化铵或四乙基溴化铵。助催化剂的加入可提高催化剂的分散性，提高催化剂活性，促进光催化分解氘水。更为优选地，所述助催化剂为四丁基溴化铵。四丁基溴化铵的加入可提高催化剂的分散性，提高催化剂活性，促进光催化分解氘水并提高反应的产率。
所述光源为200～800nm波段的光。进一步地，所述光源为360nm的光。
所述光催化反应时间为24～72h，所述反应的温度为25～60℃。
所述安非他酮和氘源的物料比为：安非他酮(mmol)与氘源(mL)为1:2到1:5。氘源添加过多，催化剂与安非他酮底物接触几率降低，有减缓反应速率，延长反应时间等不利影响；氘源添加过少，有氘代不完全，氘代率降低、分离困难等不利影响。
本实施例采用原料药化合物(安非他酮)为原料，以更安全环保、成本廉价的氘水和氘代甲醇作氘源，以光催化剂在光催化的作用下实现常温常压下对安非他酮中羰基的α位质子氢选择性氢氘交换反应，从而制备出氘代的安非他酮药物分子。本实施例方法较传统的氢氘交换制备氘代药物的合成具有更高的选择性、更温和的反应条件以及更经济适用性，适合用于大规模氘代的安非他酮药物分子生产。本实施例方法解决了现有合成氘代药物的方法中使用氘气、有毒氘源，反应条件苛刻、选择性不高、成本高昂等问题。本实施例得到的氘代的安非他酮药物可以显示出优异的药代动力学特性，半衰期是未氘代的安非他酮的2倍以上，有利于减少了给药频率，降低药物的副作用。
本实施例中，采用氘水和氘代甲醇作为氘甲基的来源，高选择性实现精确控制氘代反应的位置和氘的数目。由于是光催化反应，反应条件更加温和，本发明的新方法可适用于其他氘代化学品的合成，具有氘个数可控、位置可选择等优势，可降低氘代化学品制备成本，使其广泛应用于药物合成、反应机理研究、动力学研究、药物代谢标定、生物分子标记等。
下面将结合实施例、对比例及实验数据对本申请的一种氘代安非他酮的制备方法进行详细说明。
实施例1：
分别称取0.5mmol安非他酮、30.0mg Pt@PcCu@Na2B12H12光催化剂(Pt含量为光催化总质量的1％，PcCu和Na2B12H12的摩尔比为2:1)和35mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入2mL氘水，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氮气保护状态，然后将光反应置于360nm光源下光照反应48小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，如图1，图2所示，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率95％，氘代率98％。
图1为氘代安非他酮的核磁1H谱：1HNMR(ppm，400MHz,DMSO-d6)：9.76(d,J＝12.6Hz,1H)，8.61(dd,J＝12.8,6.9Hz,1H)，8.24(t,J＝1.9Hz,1H)，8.14(ddd,J＝7.8,1.7,1.0Hz,1H)，7.83(ddd,J＝8.0,2.1,1.0Hz,1H)，7.63(t,J＝7.9Hz,1H)，1.50(d,J＝7.0Hz,3H)，1.29(s,9H)；
图2为氘代安非他酮的核磁13C谱：13C-NMR(ppm，100MHz for carbon,DMSO-d6)：195.51，134.80，134.71，134.13，131.36,128.65，127.81，127.78，58.14，52.99，52.87，26.10，26.03，25.98，25.93，18.09。
实施例2：
分别称取0.5mmol安非他酮、20.0mg Pd@PcCo@Na2B10H10光催化剂(Pd含量为光催化总质量的2％，PcCo和Na2B10H10的摩尔比为1:1)和30mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入2mL氘代甲醇，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将光反应置于250nm光源下光照反应72小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率90％，氘代率95％。
实施例3：
分别称取0.5mmol安非他酮、25.0mg Au@PcFe@NaB6H7光催化剂(Au含量为光催化总质量的3％，PcFe和NaB6H7的摩尔比为1:2)和30mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入1mL氘水，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氮气保护状态，然后将光反应置于400nm光源下光照反应56小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率85％，氘代率92％。
实施例4：
分别称取0.5mmol安非他酮、25.0mg Ag@PcNi@Na2B12(OH)12光催化剂(Au含量为光催化总质量的4％，PcFe和Na2B12(OH)12的摩尔比为1:1)和45mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入2.5mL氘代甲醇，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氮气保护状态，然后将光反应置于660nm光源下光照反应72小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率90％，氘代率93％。
实施例5：
分别称取0.5mmol安非他酮、25.0mg Ag@PcZn@Na2B12H12光催化剂(Pt含量为光催化总质量的5％，PcFe和Na2B12H12的摩尔比为1:2)和30mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入2mL氘代甲醇，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氮气保护状态，然后将光反应置于800nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率75％，氘代率90％。
对比例1：
分别称取0.5mmol安非他酮、25.0mg Ag@PcZn@Na2B12H12光催化剂(Pt含量为光催化总质量的0.5％，PcFe和Na2B12H12的摩尔比为1:2)和30mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入0.5mL氘代甲醇，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氮气保护状态，然后将光反应置于800nm光源下光照反应48小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率45％，氘代率75％。
该对比例中，光催化剂中的金属催化剂Pd的含量为0.5％，小于本发明实施例1％～5％的范围，安非他酮(mmol)与氘源(mL)为1:1，小于本发明实施例1:2到1:5的范围，制备氘代安非他酮的产率较低。
对比例2：
分别称取0.5mmol安非他酮、25.0mg Ag@PcZn@Na2B12H12光催化剂(Pt含量为光催化总质量的8％，PcFe和Na2B12H12的摩尔比为1:2)和30mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入5mL氘代甲醇，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氮气保护状态，然后将光反应置于800nm光源下光照反应48小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率25％，氘代率50％。
该对比例中，光催化剂中的金属催化剂Pd的含量为8％，大于本发明实施例1％～5％的范围；安非他酮(mmol)与氘源(mL)为1:10，大于本发明实施例1:2到1:5的范围，制备氘代安非他酮的产率较低。
对比例3：
分别称取0.5mmol安非他酮、25.0mg Ag@PcZn@Na2B12H12光催化剂(Au含量为光催化总质量的8％，PcFe和Na2B12H12的摩尔比为1:2)和30mg四丁基溴化铵加入到5mL光反应管中，加入10mL氘水，加入搅拌磁子，将反应体系置换为氮气保护状态，然后将光反应置于600nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物过滤分离固体催化剂，然后用5.0mL二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体，即为纯净的目标产物，经1HNMR,13C-NMR和红外光谱等测试确定结构，核磁氢谱中羰基的α位质子氢5.3ppm附近的峰消失，产率18％，氘代率45％。
该对比例中，光催化剂中的金属催化剂Au的含量为8％，大于本发明实施例1％～5％的范围，安非他酮(mmol)与氘源(mL)为1:20，大于本发明实施例1:2到1:5的范围，制备氘代安非他酮的产率较低。
综上所述，本发明提供的一种氘代的安非他酮的制备方法。本发明采用安非他酮原料药为原料，以更环保、廉价的氘水和氘代甲醇作氘源，以光催化剂在光催化的作用下实现常温常压下对安非他酮分子的羰基的α位质子氢选择性氘代反应，从而制备出氘代安非他酮药物分子。本发明方法较传统的氢氘交换氘代药物的合成具有更高的选择性、更温和的反应条件以及更经济适用性，更适合用于大规模氘代安非他酮药物分子生产。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (8)

1.一种氘代安非他酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
在惰性气体氛围下，将安非他酮和氘源在光催化剂和助催化剂作用下，于光源下进行反应，得到氘代安非他酮；其中，所述氘源采用d4-氘代甲醇或氘水；所述反应如下式：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光催化剂以质量分数计由1％～5％金属催化剂和95％～99％有机配合物组成，所述金属催化剂选自Pd、Pt、Au或Ag；所述有机配合物为含氮杂环与闭式硼烷组成的配合物，所述有机配合物中所述含氮杂环选自酞菁铜，酞菁铁，酞菁钴，酞菁镍或酞菁锌，所述有机配合物中所述闭式硼烷选自Na2B12H12，Na2B10H10，NaB6H7或者Na2B12(OH)12；所述含氮杂环和所述闭式硼烷的摩尔比为2:1，1:1或者1:2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述助催化剂为四丁基溴化铵或四乙基溴化铵。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光源为200～800nm波段的光。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述光催化反应时间为24～72h，所述反应的温度为25～60℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述安非他酮和氘源的摩尔体积比为1mmol：(2～5)ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛为氮气或氩气。
8.一种采用权利要求1-7任一项所述的方法制备得到的氘代安非他酮。
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