CN116529234A - 结晶edg-2受体拮抗剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了2‑(4‑甲氧基‑3‑(3‑甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑甲酸的结晶形式及其制备方法。2‑(4‑甲氧基‑3‑(3‑甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑甲酸的此类形式可用于制备用于治疗疾病或病状的药物组合物，所述疾病或病状将受益于施用EDG‑2受体拮抗剂化合物。

Description

结晶EDG-2受体拮抗剂及制备方法

交叉引用

本申请要求于2020年8月31日提交的美国临时专利申请号63/072,848和于2021年7月29日提交的美国临时专利申请号63/227,279的权益，其中的每一个通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本文描述了内皮分化基因2(EDG-2)拮抗剂化合物的结晶形式及其药物组合物，以及其在治疗疾病或病状中的使用方法，所述疾病或病状将受益于用EDG-2拮抗剂化合物进行的治疗。

背景技术

EDG-2(也被称为溶血磷脂酸受体1、LPA₁受体、LPAR1)是对于脂质信号传导很重要的整合膜蛋白的G蛋白偶联受体家族中的成员。LPA₁受体是对于脂质信号传导很重要的整合膜蛋白的G蛋白偶联受体家族中的成员。LPA₁受体拮抗剂可用于异常治疗LPA信号传导起作用的疾病或病状，诸如动脉粥样硬化、心肌梗死和心力衰竭。

发明内容

本公开内容涉及LPA₁受体拮抗剂2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的各种固态形式及其制备方法。2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的此类形式可用于调节LPA₁受体在哺乳动物中的活性，所述哺乳动物将受益于这种活性。

在一些实施方案中，本文描述了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有：与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的使用Cu(Kα)辐射所获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

或与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或特征为在23.35、124.43、126.78、127.42和136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或其组合。

在一些实施方案中，本文还描述了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有：与图6所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

或与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或其组合。

在一些实施方案中，本文还描述了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式3。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有：与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或在4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或与图12所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或特征为在64.56、67.67、122.99和126.71ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或其组合。

在一些实施方案中，本文还描述了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式4。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式4被表征为具有：与图13所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或在约1743.9cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或其组合。

在一些实施方案中，本文还描述了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的无定形相，其被表征为具有：显示缺乏结晶度的XRPD图案，和/或与图16所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，本文还描述了一种药物组合物，其包含结晶形式化合物I和至少一种药学上可接受的赋形剂。例如，在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含结晶形式1和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过口服施用向哺乳动物施用。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过口服施用以片剂、丸剂、胶囊、悬浮液或溶液的形式向哺乳动物施用。在一些实施方案中，所述药物组合物呈固体形式药物组合物的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物呈片剂、丸剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物基本上不含化合物I杂质。在一些实施方案中，所述药物组合物包含小于约1％w/w的化合物I杂质。在一些实施方案中，所述化合物I杂质包含化合物I的一种或多种降解产物、化合物I的合成中使用的一种或多种中间体或其组合。在一些实施方案中，所述化合物I杂质包含化合物I的合成中使用的一种或多种中间体。

在一些实施方案中，本文描述了一种用于制备化合物I的方法，所述化合物I：

所述方法包括以下步骤：

(1)使式6的化合物与具有式M-OH的氢氧化物试剂在合适的溶剂中接触，以提供式7的化合物，所述式6的化合物：

其中R²是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基；

所述式7的化合物：

其中M⁺是Na⁺、K⁺或Li⁺，并且M-OH分别是NaOH、KOH或LiOH；

以及

(2)使所述式7的化合物与合适的有机酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I。

通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，尽管指示特定实施方案，但是详细描述和特定实例仅通过说明的方式给出，因为通过此详细描述，本公开内容的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

附图说明

图1示出了形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图2示出了形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3示出了形式1的热重分析(TGA)图案。

图4示出了形式1的固态¹³碳NMR光谱。

图5示出了形式1的分子结构。

图6示出了形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图7示出了形式2的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图8示出了形式2的固态¹³碳NMR光谱。

图9示出了形式2的分子结构。

图10示出了形式3的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图11示出了形式3的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图12示出了形式3的固态¹³碳NMR光谱。

图13示出了形式4的X射线粉末衍射(XRPD)图案。

图14示出了形式4的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图15示出了形式1、2、3和4的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案叠加。

图16示出了无定形形式的固态¹³碳NMR光谱。

图17示出了用马尔文帕纳科(Malvern Panalytical)Empyrean衍射仪获得的形式1的XRPD图案。

图18示出了用马尔文帕纳科Empyrean衍射仪获得的形式2的XRPD图案。

图19示出了用Stoe Stadi P,G.52.SYS.S072衍射仪获得的形式1的XRPD图案。

图20示出了用Stoe Stadi P,G.52.SYS.S072衍射仪获得的形式2的XRPD图案。

图21示出了用Stoe Stadi P,G.52.SYS.S072衍射仪获得的形式1(顶部XRPD)形式2(底部XRPD)的XRPD图案叠加。

图22示出了用帕纳科X’Pert PRO MPD衍射仪获得的形式1的XRPD图案。

图23示出了用帕纳科X’Pert PRO MPD衍射仪获得的形式2的XRPD图案。

图24示出了形式1(顶部XRPD)和形式2(底部XRPD)的XRPD图案的比较，突出显示了用于定量形式1中的形式2的形式2峰。

图25示出了用于确定形式1原料药中的形式2的XRPD极限测试开发中使用的校准标准物的XRPD叠加。

图26示出了用于确定形式1原料药中的形式2的XRPD极限测试开发中使用的校准曲线。

图27示出了形式1的拉曼光谱。

图28示出了形式2的拉曼光谱。

具体实施方式

2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)是有效的且选择性的LPA₁受体拮抗剂。LPA₁受体通过溶血磷脂酸(LPA)激活。LPA₁受体拮抗剂可用于治疗异常LPA信号传导起作用的疾病或病状，诸如动脉粥样硬化、心肌梗死和心力衰竭。

化合物I

化合物I是一种有效的选择性口服LPA₁受体拮抗剂，其可用于治疗如本文所述的各种疾病或病状，诸如纤维化疾病或病状。在体内，化合物I逆转真皮增厚，并且显著抑制皮肤纤维化小鼠模型中的肌成纤维细胞分化并降低胶原蛋白含量。机理研究显示，LPA₁阻断的抗纤维化作用可以部分通过抑制Wnt信号传导通路来介导。在临床环境中，化合物I在患有弥漫性皮肤系统性硬化症SSc(dcSSc)的患者中耐受性良好，显示出靶标参与，并改善结局指标(Y.Allanore等人Arthritis&Rheumatology,第70卷,第10号,2018年10月,第1634-1643页)。

先前已经描述了化合物I的制备和使用(参见WO 2009/135590、US 8,362,073、US8,445,530、US 8,802,720、US 9,328,071，其中的每一个均通过引用以其全文并入)。

化合物I是指2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸，其具有以下所示的化学结构：

在本文提供的一些实施方案中，化合物I是结晶的。

在本文提供的一些实施方案中，化合物I是单结晶形式。在本文提供的一些实施方案中，化合物I是基本上不含任何其他结晶形式的单结晶形式。在一些实施方案中，所述结晶固体形式是单固态形式，例如结晶形式1。在一些实施方案中，“基本上不含”意指结晶形式1的样品中存在小于约10％w/w、小于约9％w/w、小于约8％w/w、小于约7％w/w、小于约6％w/w、小于约5％w/w、小于约4％w/w、小于约3％w/w、小于约2.5％w/w、小于约2％w/w、小于约1.5％w/w、小于约1％w/w、小于约0.75％w/w、小于约0.50％w/w、小于约0.25％w/w、小于约0.10％w/w或小于约0.05％w/w的任何其他结晶形式(例如，形式2)。在一些实施方案中，“基本上不含”意指不可检测的量(例如，通过XRPD分析)。

在一些实施方案中，固体形式的结晶度通过X射线粉末衍射(XRPD)确定。在一些实施方案中，固体形式的结晶度通过固态NMR确定。在一些实施方案中，固体形式的结晶度通过傅里叶变换IR光谱(FTIR)确定。

化合物I的结晶形式1

在一方面，本文描述了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式1。一些实施方案提供了一种组合物，其包含2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式1。在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式1被表征为具有：

与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；

在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的使用Cu(Kα)辐射所获得的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；

在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；

在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；

特征为在23.35、124.43、126.78、127.42和136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

其组合。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1具有在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和伴随三个吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述三个吸热事件具有：在约198.5℃处的起始(onset)和在约200.4℃处的峰；在约204.8℃的起始和在约205.8℃的峰；以及在约213.9℃的起始和在约216.3℃的峰。

一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和特征为在约23.35ppm、约124.43ppm、约126.78ppm、约127.42ppm和约136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和特征为在约23.35ppm、约124.43ppm、约126.78ppm、约127.42ppm和约136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；以及伴随三个吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述三个吸热事件具有：在约198.5℃处的起始和在约200.4℃处的峰；在约204.8℃处的起始和在约205.8℃处的峰；以及在约213.9℃处的起始和在约216.3℃处的峰。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和与图2所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；以及与图2所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；以及与图2所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1具有在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；和在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；和与图2所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有特征为在约23.35ppm、约124.43ppm、约126.78ppm、约127.42ppm和约136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有特征为在约23.35ppm、约124.43ppm、约126.78ppm、约127.42ppm和约136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；和与图2所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有特征为在约23.35ppm、约124.43ppm、约126.78ppm、约127.42ppm和约136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；和在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；和与图2所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1被表征为具有在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；和伴随三个吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述三个吸热事件具有：在约198.5℃处的起始和在约200.4℃处的峰；在约204.8℃处的起始和在约205.8℃处的峰；以及在约213.9℃处的起始和在约216.3℃处的峰。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图2所示基本上相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式1具有伴随一个或多个吸热事件的DSC热谱图，所述一个或多个吸热事件具有：在约198.5℃处的起始和在约200.4℃处的峰；在约204.8℃处的起始和在约205.8℃处的峰；和/或在约213.9℃处的起始和在约216.3℃处的峰。在一些实施方案中，结晶形式1具有伴随三个吸热事件的DSC热谱图，所述三个吸热事件具有：在约198.5℃处的起始和在约200.4℃处的峰；在约204.8℃处的起始和在约205.8℃处的峰；以及在约213.9℃处的起始和在约216.3℃处的峰。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式1具有与图3所示基本上相同的TGA图案。在一些实施方案中，结晶形式1具有在约287.9℃至约298.9℃具有15.4％w/w损失的TGA图案。在一些实施方案中，结晶形式1具有在最高达200℃具有小于1％重量损失的TGA图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1在0与95％相对湿度(RH)之间没有可逆水吸收(～-0.1％w/w)。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1在0与95％相对湿度(RH)之间没有可逆水吸收。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1在0与95％相对湿度(RH)之间具有<1％w/w可逆水吸收。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1在0与95％相对湿度(RH)之间具有～-0.1％w/w可逆水吸收。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有在约1739.6cm^-1处具有峰的FTIR光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有在约1730cm^-1±2cm^-1处具有峰的拉曼光谱。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式1在75％ RH和80℃储存7天之后具有未改变的FTIR。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有特征为在基本上如表2所示的原子坐标的晶体结构；其中晶体结构的测量在293K处进行。在一些实施方案中，结晶形式1具有特征为在与以下基本上相等的晶胞参数的晶体结构： α＝104.080(16)°；β＝92.430(16)°；γ＝101.081(17)°；并且具有三斜晶系空间群＝P1(Z＝2)；其中晶体结构的测量在293K处进行。在一些实施方案中，结晶形式1具有特征为在与以下基本上相等的晶胞参数的晶体结构：/> α＝104.080(16)°；β＝92.430(16)°；γ＝101.081(17)°；并且具有三斜晶系空间群＝P1(Z＝2)；其中晶体结构的测量在293K处进行并且特征为在基本上如表2所示的原子坐标。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1具有与图4所示基本上相同的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式1具有特征为在23.35、124.43、126.78、127.42和136.47ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式1具有特征还在于54.41、65.40、138.94、142.61、148.68、152.19和174.59ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式1具有特征为在23.35、36.40、44.12、45.70、54.41、65.40、71.58、110.97、114.45、121.00、124.43、126.78、127.42、131.27、136.47、138.94、142.61、148.68、152.19、172.07和174.59ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1在60℃或更高的温度处在溶剂中浆化时转化为结晶形式2。在一些实施方案中，结晶形式1在60℃或70℃的温度处在MEK或1-戊醇中浆化时转化为结晶形式2。在一些实施方案中，形式转化通过FTIR确定。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式1是无水的。

化合物I的结晶形式2

本文还提供了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式2。一些实施方案提供了一种组合物，其包含2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式2。在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式2被表征为具有：

与图6所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；

在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；

在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；

在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；

特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

其组合。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有与图6所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有与图6所示基本上相同的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有与图6所示基本上相同的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有与图6所示基本上相同的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和与图7所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的化合物I的结晶形式2被表征为具有在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和伴随吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述吸热事件具有在约215.3℃处的起始和在约216.4℃处的峰。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2被表征为具有在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；和在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；和伴随吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述吸热事件具有在约215.3℃处的起始和在约216.4℃处的峰。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；和在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2被表征为具有在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2具有在约1725cm^-1±2cm^-1处具有峰的拉曼光谱。

在一些实施方案中，结晶形式2具有在最高达200℃具有小于1％重量损失的TGA图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2具有与图7所示基本上相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式2具有伴随吸热事件的DSC热谱图，所述吸热事件具有在约215.3℃处的起始和在约216.4℃处的峰。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2具有在约1731.7cm^-1处具有峰的FTIR光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2在75％ RH和80℃储存7天之后具有未改变的FTIR。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2具有特征为在基本上如表4所示的原子坐标的晶体结构；其中晶体结构的测量在293K处进行。在一些实施方案中，结晶形式2具有特征为在与以下基本上相等的晶胞参数的晶体结构： α＝90.00°；β＝90.00°；γ＝90.00°；并且具有正交晶系空间群＝Pbca(Z＝8)；其中晶体结构的测量在293K处进行。在一些实施方案中，结晶形式2具有特征为在与以下基本上相等的晶胞参数的晶体结构：/>α＝90.00°；β＝90.00°；γ＝90.00°；并且具有正交晶系空间群＝Pbca(Z＝8)；其中晶体结构的测量在293K处进行并且特征为在基本上如表4所示的原子坐标。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2具有与图8所示基本上相同的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式2具有特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式2具有特征还在于55.25、66.34、136.78、141.73、149.44、153.68和175.49ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式2具有特征为在20.59、37.04、44.03、46.84、55.25、66.34、71.74、111.25、116.90、122.48、123.63、126.39、128.34、131.33、136.78、137.69、141.73、149.44、153.68、172.82和175.49ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式2在50℃或更低的温度处在溶剂中浆化时转化为结晶形式1。在一些实施方案中，结晶形式2在40℃或50℃的温度处在MEK或甲醇中浆化时转化为结晶形式1。在一些实施方案中，结晶形式2在室温(～25℃)处在MEK中浆化时转化为结晶形式1。在一些实施方案中，形式转化通过FTIR确定。

化合物I的结晶形式3

本文还提供了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式3。一些实施方案提供了一种组合物，其包含2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式3。在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式3被表征为具有：

与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；

在4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；

在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；

与图12所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；

特征为在64.56、67.67、122.99和126.71ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

其组合。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有与图10所示基本上相同的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和与图11所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有与图10所示基本上相同的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的化合物I的结晶形式3被表征为具有在4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有在4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ处具有峰的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和伴随一个或多个吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述一个或多个吸热事件具有在约204.2℃处的起始和在约205.3℃处的峰；和/或在约213.6℃处的起始和在约215.8℃处的峰。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有在4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ处具有峰的XRPD图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；和在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有与图12所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3被表征为具有特征为在64.56、67.67、122.99和126.71ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

在一些实施方案中，结晶形式3具有在最高达200℃具有小于1％重量损失的TGA图案。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3具有与图11所示基本上相同的DSC热谱图。在一些实施方案中，结晶形式3具有伴随一个或多个吸热事件的DSC热谱图，所述一个或多个吸热事件具有：在约204.2℃处的起始和在约205.3℃处的峰；和/或在约213.6℃处的起始和在约215.8℃处的峰。在一些实施方案中，结晶形式3具有伴随两个吸热事件的DSC热谱图，所述两个吸热事件具有：在约204.2℃处的起始和在约205.3℃处的峰；以及在约213.6℃处的起始和在约215.8℃处的峰。

在一些实施方案中，结晶形式3具有在约1722.0cm^-1处具有峰的FTIR光谱。在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式3在75％ RH和80℃储存7天之后具有未改变的FTIR。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3具有与图12所示基本上相同的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式3具有特为在64.56、67.67、122.99和126.71ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式3具有特征还在于110.33、146.87、150.90和176.47ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式3具有特征为在43.81、46.00、54.01、64.56、67.67、109.22、110.33、119.58、122.99、126.71、139.68、140.34、143.63、144.25、146.87、150.90、168.32和176.47ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。在一些实施方案中，结晶形式3具有特征为在21.72、22.23、43.81、46.00、54.01、64.56、67.67、109.22、110.33、119.58、122.99、126.71、130.28、138.46、139.68、140.34、143.63、144.25、146.87、150.90、168.32和176.47ppm处的共振(δc)的ssNMR光谱。

在一些实施方案中，化合物I的结晶形式3在室温(～25℃)处在溶剂中浆化时转化为结晶形式1。在一些实施方案中，结晶形式3在室温(～25℃)处在甲醇、MEK、甲基-THF或乙酸乙酯中浆化时转化为结晶形式1。在一些实施方案中，形式转化通过FTIR确定。

化合物I的结晶形式4

本文还提供了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式4。一些实施方案提供了一种组合物，其包含2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式4。在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式4被表征为具有：与图13所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案；与图14所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图；在约1743.9cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或其组合。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式4具有与图13所示基本上相同的XRPD图案。

在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的结晶形式4具有与图14所示基本上相同的DSC热谱图。

在一些实施方案中，结晶形式4具有在约1743.9cm^-1处具有峰的FTIR光谱。

在一些实施方案中，结晶形式4具有在最高达200℃具有小于1％重量损失的TGA图案。

化合物I的无定形相

本文还提供了2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的无定形相。一些实施方案提供了一种组合物，其包含2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的无定形相。在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的无定形相被表征为具有显示缺乏结晶度的XRPD图案。在一些实施方案中，2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的无定形相被表征为具有与图16所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

合成

本文所述的化合物是使用标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文所述的方法的组合来合成的。除非另外指示，否则采用质谱法、NMR、HPLC的常规方法。

使用标准有机化学技术，诸如在例如March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中所述的那些来制备化合物。可以采用本文所述的合成转化的替代性反应条件，诸如溶剂、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其他反应条件的变化。

在所描述的反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基或氨基基团(这些官能团在最终产物中是需要的)，以避免它们不必要地参与反应。适用于产生保护基团及其去除的技术的详细描述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999以及Kocienski,Protective Groups,ThiemeVerlag,New York,NY,1994(其通过引用并入本文以用于本公开内容)中进行了描述。

化合物I的合成

本文公开了用于合成化合物I的方法，如方案1-3中所概述。

方案1：式4的化合物的制备

简而言之，在一些实施方案中，将式1的化合物的伯醇转化为离去基团以产生式2的化合物。在一些实施方案中，将式2的化合物与式3的酚类化合物反应，接着进行皂化以产生化合物4。

方案2：式6的化合物的制备

简而言之，在一些实施方案中，酸化合物4与式5的化合物进行酰胺键形成反应，以产生式6的化合物。

方案3：化合物I的制备

简而言之，式6的化合物与NaOH、KOH或LiOH进行皂化反应，以产生式7的盐。将式7的盐用合适的有机酸酸化以提供化合物I。

如本文所公开，方案3中的变量如下定义：LG是合适的离去基团；R¹是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基；R²是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基；并且M⁺是Na⁺、K⁺或Li⁺。

在一些实施方案中，LG是卤素、磺酸酯或硫酸酯。在一些实施方案中，LG是Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在一些实施方案中，LG是Cl、Br、I、-OTf、-OTs或-OMs。在一些实施方案中，LG是卤素。在一些实施方案中，LG是Cl、Br或I。在一些实施方案中，LG是Br或I。在一些实施方案中，LG是磺酸酯。在一些实施方案中，LG是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在一些实施方案中，LG是-OTf、-OTs或-OMs。在一些实施方案中，LG是-OMs。

在一些实施方案中，R¹是C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基。在一些实施方案中，R¹是C₁-C₂₀烷基或C₁-C₂₀烯基。在一些实施方案中，R¹是C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烯基。在一些实施方案中，R¹是C₁-C₆烷基或C₁-C₆烯基。在一些实施方案中，R¹是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。在一些实施方案中，R¹是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。在一些实施方案中，R¹是甲基或乙基。在一些实施方案中，R¹是甲基。

在一些实施方案中，R²是C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基。在一些实施方案中，R²是C₁-C₂₀烷基或C₁-C₂₀烯基。在一些实施方案中，R²是C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烯基。在一些实施方案中，R²是C₁-C₆烷基或C₁-C₆烯基。在一些实施方案中，R²是C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R²是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。在一些实施方案中，R²是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基或己基。在一些实施方案中，R²是甲基或乙基。在一些实施方案中，R²是甲基。

在一些实施方案中，式7的化合物在反应步骤4与5之间未分离。在一些实施方案中，步骤4和5在同一反应容器中进行。在一些实施方案中，化合物I从反应混合物中结晶以提供化合物I的结晶形式1。

步骤1：式2的化合物的合成

在一些实施方案中，通过在合适的溶剂中用合适的试剂处理，将式1的化合物的醇-OH基团转化为离去基以产生式2的化合物。

在一些实施方案中，合适的试剂是卤化剂、磺化剂或磺酰氯。

在一些实施方案中，合适的试剂是卤化剂。在此类实施方案中，LG是卤素。在一些实施方案中，LG是Cl、Br或I。在一些实施方案中，LG是Br或I。在一些实施方案中，LG是Cl或Br。在一些实施方案中，LG是Br。在一些实施方案中，合适的试剂是SOCl₂、PBr₃或PCl₃等。在一些实施方案中，合适的试剂是PBr₃。

在一些实施方案中，合适的试剂是磺化剂。在此类实施方案中，LG是硫酸酯。

在一些实施方案中，合适的试剂是磺酰氯。在此类实施方案中，LG是磺酸酯。在一些实施方案中，合适的试剂是甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲基磺酰氯等。在此类实施方案中，LG分别是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯等。在一些实施方案中，合适的试剂是甲基磺酰氯。在此类实施方案中，LG是甲磺酸酯。

在一些实施方案中，合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲苯。

在一些实施方案中，反应在较低的温度处进行。在一些实施方案中，反应在低于环境温度的温度处进行。在一些实施方案中，反应在约0℃至约20℃处的温度处进行。在一些实施方案中，反应在约5℃进行。

在一些实施方案中，步骤1还包括合适的碱。在一些实施方案中，合适的碱是吡啶、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、仲丁胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。在一些实施方案中，合适的碱是三乙胺。

在一些实施方案中，式2的化合物是化合物2a：

步骤2：式4的化合物的合成

在一些实施方案中，将式2的化合物与合适的碱和式3的化合物在合适的溶剂中反应(步骤2a)，接着进行皂化(步骤2b)以提供式4的化合物。

在一些实施方案中，适用于步骤2a的碱是胺碱。在一些实施方案中，合适的碱是叔胺碱。在一些实施方案中，合适的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等。在其他实施方案中，合适的碱是无机碱。在一些实施方案中，合适的碱是NaHCO₃、NaOAc、KOAc、Ba(OH)₂、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₃PO₄、K₃PO₄、CsF等。在一些实施方案中，合适的碱是K₂CO₃。

在一些实施方案中，合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是乙醇。

在一些实施方案中，步骤2a的反应在高温下进行。在一些实施方案中，反应在反应混合物的回流温度处进行。在一些实施方案中，反应在所使用溶剂的沸点处进行。在一些实施方案中，溶剂是乙醇，并且反应在约78℃-80℃进行。在一些实施方案中，反应在低于所使用溶剂的沸点下进行。在一些实施方案中，反应在约60℃至约80℃的温度处进行。在一些实施方案中，反应在约65℃进行。

在一些实施方案中，步骤2a还包括相转移催化剂。在一些实施方案中，相转移催化剂是四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、甲基三辛基氯化铵(methyltricaprylammoniumchloride)、甲基三丁基氯化铵或甲基三辛基氯化铵。在一些实施方案中，步骤2a还包括四丁基溴化铵。

在一些实施方案中，步骤2b的皂化用氢氧化物试剂进行。在一些实施方案中，将氢氧化物试剂直接添加到步骤2a的反应混合物中。

在一些实施方案中，氢氧化物试剂是NaOH、KOH或LiOH。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是NaOH或KOH。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是KOH。在一些实施方案中，步骤2b的氢氧化物试剂作为水溶液提供。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是约0.1M、约0.5M、约1.0M、约2.0M、约5.0M、约10M或浓氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是约45％的氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，步骤2b的皂化在高温下进行。在一些实施方案中，皂化在约60℃至约80℃的温度处进行。在一些实施方案中，皂化在约65℃进行。

在一些实施方案中，将反应混合物酸化以提供化合物4。

在一些实施方案中，式3的化合物是化合物3a：

步骤3：式6的化合物的合成

在一些实施方案中，将酸化合物4与式5的化合物的胺在酰胺键形成条件下反应以产生式6的酰胺化合物。

在一些实施方案中，酰胺形成用合适的试剂、合适的碱并在合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，合适的试剂是BOP、PyBOP、HATU、HBTU、特戊酰氯等。在一些实施方案中，合适的碱是N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、仲丁胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。在一些实施方案中，合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯或其组合。

在其他实施方案中，在与式5的化合物反应之前，将化合物4的酸在合适的溶剂中用合适的试剂转化为酰氯。在一些实施方案中，合适的试剂是PCl₅、PCl₃、SOCl₂、草酰氯(C₂O₂Cl₂)、光气(COCl₂)、三光气(C₃O₃Cl₆)等。在一些实施方案中，合适的试剂是SOCl₂。在一些实施方案中，反应还包括使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、(氯亚甲基)二甲基氯化铵(Vilsmeier试剂)或Vilsmeier试剂的类似物。在一些实施方案中，反应还包括使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在一些此类实施方案中，NMP以催化量，例如小于0.2、小于0.1或小于0.05当量使用。在一些实施方案中，反应包括约0.05当量的NMP。在一些实施方案中，酰胺键形成反应用酰氯、合适的碱并在合适的溶剂中进行。在一些实施方案中，合适的碱是N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、仲丁胺、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、三丁胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。在一些实施方案中，合适的碱是三乙胺。在一些实施方案中，合适的溶剂是乙腈、二甲基甲酰胺、二乙醚、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、1,4-二噁烷、甲苯或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲苯。

在一些实施方案中，步骤3的反应在高温下进行。在一些实施方案中，步骤3的反应在约50℃至约60℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤3的反应在环境温度处进行。

在一些实施方案中，式5的化合物是2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(化合物5a)的盐酸盐：

在一些实施方案中，式6的化合物是化合物6a：

步骤4：式7的化合物的合成(皂化)

在一些实施方案中，式6的化合物进行皂化反应以产生式7的化合物。在一些实施方案中，皂化是通过使式6的化合物与具有式M-OH的氢氧化物试剂在合适的溶剂中接触以提供式7的化合物来进行的。

在一些实施方案中，氢氧化物试剂是NaOH、KOH或LiOH。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是NaOH或KOH。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是NaOH，并且M⁺是Na⁺。在一些实施方案中，氢氧化物试剂作为水溶液提供。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是约0.1M、约0.5M、约1.0M、约2.0M、约5.0M、约10M或浓氢氧化钠水溶液。在一些实施方案中，氢氧化物试剂是约1.0M的氢氧化钠水溶液。

在一些实施方案中，用于皂化反应的合适溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、水或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲醇和水的混合物。

在一些实施方案中，皂化步骤在高温下进行。在一些实施方案中，皂化步骤在约50℃至约70℃的温度处进行。在一些实施方案中，皂化步骤在约60℃的温度处进行。

在一些实施方案中，皂化步骤进行至少1小时、至少2小时、至少3小时或更长时间。在一些实施方案中，皂化步骤进行约1小时、约2小时或约3小时。在一些实施方案中，皂化步骤进行约3小时。

在一些实施方案中，式7的化合物是化合物7a：

在一些实施方案中，式7的化合物在步骤5之前未分离。在一些此类实施方案中，步骤4和5在同一反应容器中进行。在一些此类实施方案中，在进行至步骤5之前，将步骤4的反应混合物冷却至室温。在一些此类实施方案中，在添加有机酸之前，将步骤4的反应混合物冷却至室温。在一些此类实施方案中，在添加有机酸之前，将步骤4的反应混合物冷却至20℃。

步骤5：化合物的合成(酸化)

在一些实施方案中，式7的盐进行酸化反应以提供游离酸化合物I。在一些实施方案中，酸化是通过使式7的化合物与合适的酸在合适的溶剂中接触以提供化合物I来进行的。在一些实施方案中，酸化是通过使式7的化合物与合适的有机酸在合适的溶剂中接触以提供化合物I来进行的。

在一些实施方案中，用于酸化反应的合适溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、水或其组合。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲醇和水的混合物。在一些实施方案中，式7的化合物没有从皂化反应中分离，并且酸化反应在与皂化反应相同的容器和相同的溶剂中进行。

在一些实施方案中，酸化使用合适的有机酸进行。在一些实施方案中，合适的有机酸是1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(癸酸)、己酸(己酸)、辛酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)或十一碳烯酸。在一些实施方案中，合适的有机酸是乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、苹果酸、酒石酸。在一些实施方案中，合适的有机酸是柠檬酸。在一些实施方案中，合适的有机酸作为水溶液提供。在一些实施方案中，合适的有机酸是约0.1M、约0.5M、约1.0M、约1.5M或约2.0M的柠檬酸水溶液。在一些实施方案中，合适的有机酸是约1.0M的柠檬酸水溶液。

在一些实施方案中，添加合适的有机酸之后溶液的pH是约6至约9。在一些实施方案中，添加合适的有机酸之后溶液的pH是约7至约8。在一些实施方案中，添加合适的有机酸之后溶液的pH是约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9或约8。在一些实施方案中，添加合适的有机酸之后溶液的pH是约7.5。

结晶

在一些实施方案中，将化合物I分离并重结晶。

在一些实施方案中，将化合物I直接从反应混合物中结晶。

在一些实施方案中，将反应混合物冷却以有利于结晶。在一些实施方案中，将反应混合物冷却至约0℃至约10℃。在一些实施方案中，将反应混合物冷却至约10℃。在一些实施方案中，将反应混合物快速冷却。在一些实施方案中，将反应混合物缓慢冷却。在一些实施方案中，将反应混合物在约1小时、2小时、3小时、4小时或更长时间内冷却。在一些实施方案中，将反应混合物维持在较低的温度处，持续约1小时、2小时、3小时、4小时或更长时间的时间段。

在一些实施方案中，将反应混合物在约3小时的时间段内冷却至20℃至10℃。在一些此类实施方案中，将反应混合物维持在约℃，持续约1小时。

在一些实施方案中，在冷却之前向反应混合物接种纯结晶形式1，以有利于结晶。在一些此类实施方案中，向反应混合物接种约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w或约5％w/w的纯结晶形式1。在一些此类实施方案中，向反应混合物接种约2％w/w的纯结晶形式1。

在一些实施方案中，将化合物I分离为结晶形式1。在一些实施方案中，将分离的化合物I分离为结晶形式1并且没有显示存在其他形式的证据。

在一些实施方案中，如方案4中所概述合成化合物I。

方案4：化合物I的制备

简而言之，在一些实施方案中，将式1的化合物用MsCl和合适的碱(例如，Et₃N)处理以产生化合物2a。在一些实施方案中，将化合物2a与化合物3a反应，接着进行皂化以产生化合物4。在一些实施方案中，酸化合物4与化合物5a进行酰胺键形成反应以产生化合物6a。在一些实施方案中，化合物6a与合适的氢氧化物试剂(例如，NaOH、KOH或LiOH)进行皂化反应；并且将所得的盐用合适的有机酸酸化以提供化合物I。在一些实施方案中，如本文所述将化合物I结晶。

在一些实施方案中，如实施例中概述合成本文所述的化合物和固态形式。

本文描述了一种基本上不含杂质的化合物2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物基本上不含化合物I杂质。在一些实施方案中，所述药物组合物包含小于约1％w/w的化合物I杂质。在一些实施方案中，所述药物组合物包含小于约1％w/w、小于约0.75％w/w、小于约0.50％w/w、小于约0.25％w/w、小于约0.20％w/w、小于约0.15％w/w、小于约0.10％w/w或小于约0.05％w/w的化合物I杂质。在一些实施方案中，化合物I杂质的量是不可检测的。在一些实施方案中，化合物I杂质的量通过NMR、HPLC等是不可检测的。

在一些实施方案中，化合物I杂质包含化合物I的一种或多种降解产物。在一些实施方案中，化合物I杂质包含化合物I的合成中使用的一种或多种中间体。在一些实施方案中，化合物I杂质选自：

如本文所用，“药学上可接受的”是指一种材料，诸如载剂或稀释剂，其不会消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的，即所述材料施用至个体而不会引起不希望的生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的一种形式，其由阳离子形式的治疗活性剂与合适的阴离子的组合，或在替代性实施方案中，阴离子形式的治疗活性剂组与合适的阳离子的组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry),Wiley-VCH 2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Ha ndbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Wei nheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。与非离子型物质相比，通常药用盐在胃液和肠液中的溶解度更高并且溶解速度更快，并且因此可呈固体剂型使用。此外，因为它们的溶解度常常随pH而变化，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶解是可能的，并且这种能力可以作为延缓和持续释放行为的一个方面来操纵。此外，因为成盐分子可以与中性形式处于平衡状态，所以可以调整穿过生物膜的通道。

在一些实施方案中，化合物I的药学上可接受的盐是通过使化合物I与碱反应而获得的。在一些实施方案中，所述碱是无机碱。在此类情况下，化合物I的酸性质子被金属离子，例如锂、钠、钾、镁或钙替代。用于与化合物I形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，本文提供的化合物被制备为钠盐、钙盐、钾盐或镁盐。在一些实施方案中，本文描述了化合物I的钠盐。

应理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)结晶的方法中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物方便地在本文所述的方法中制备或形成。另外，本文提供的化合物任选地呈非溶剂化以及溶剂化形式存在。

可向哺乳动物(诸如人)使用的治疗剂必须根据以下监管指南制备。此类政府监管指南被称为良好生产规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受污染水平，例如像最终产物中残留溶剂的量。优选的溶剂是适于在GMP设施中使用并符合工业安全问题的那些溶剂。例如，人用药品注册技术要求国际协调会(the International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use,ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3)，(2005年11月)中定义了溶剂的类别。

溶剂归类为三个类别。第1类溶剂有毒，应避免使用。第2类溶剂是在制造治疗剂期间限制使用的溶剂。第3类溶剂是毒性潜力低且对人体健康风险较低的溶剂。第3类溶剂的数据指示，它们在急性或短期研究中毒性较小，并且在遗传毒性研究中呈阴性。

应避免使用的第1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。

第2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。

具有低毒性的第3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丙苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。

活性药物成分(API)中的残留溶剂来自API的制造。在一些情况下，溶剂不能通过实际制造技术完全去除。适当选择用于合成API的溶剂可以提高产量，或确定特征，诸如晶体形式、纯度和溶解度。因此，溶剂是合成方法中的关键参数。

在一些实施方案中，包含化合物I的组合物包含一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物I的组合物包含残留量的一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物I的组合物包含残留量的第3类溶剂。在一些实施方案中，第3类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，第3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲醚、庚烷、异丙醇和乙醇。

在一些实施方案中，包含化合物I的组合物包含可检测量的有机溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是第3类溶剂。

在其他实施方案中，是包含化合物I的组合物，其中所述组合物包含可检测量的小于约1％的溶剂，其中所述溶剂选自丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、庚烷和2-丙醇。在另一个实施方案中，是包含化合物I的组合物，其中所述组合物包含可检测量的小于约5000ppm的溶剂。在又一个实施方案中，是包含化合物I的组合物，其中溶解的可检测量是小于约5000ppm、小于约4000ppm、小于约3000ppm、小于约2000ppm、小于约1000ppm、小于约500ppm或小于约100ppm。

本文所述的方法和配制品包括使用具有本文公开的结构的化合物的N-氧化物(如果适当的话)或药学上可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。

在一些实施方案中，本文公开的化合物的有机自由基(例如，烷基基团、芳环)上的位点易受各种代谢反应的影响。在有机自由基上掺入适当的取代基将减少、最小化或消除这种代谢途径。在特定实施方案中，仅通过实例的方式，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当取代基是卤素、氘、烷基基团、卤代烷基基团或氘烷基基团。

在另一个实施方案中，本文所述的化合物被同位素标记(例如，用放射性同位素)或通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。

本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与以本文提出的各种式和结构中列举的那些化合物相同，只是一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的一个原子替代。可以被掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如像²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、³²P和³³P。在一方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如³H和¹⁴C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一方面，用同位素诸如氘进行的取代提供由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如像体内半衰期增加或代谢途径改变以减少不希望的代谢物或剂量要求减少。

在一些实施方案中，化合物I上的一个或多个氢原子被氘替代。在一些实施方案中，用氘进行的取代提供由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如像体内半衰期增加或剂量要求减少。

在一方面，描述了一种具有以下结构的化合物：

其中，

每个R独立地选自氢或氘，

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。例如，在一些实施方案中，当存在一个立体中心时，本文公开的化合物以R构型存在。在其他实施方案中，当存在一个立体中心时，本文公开的化合物以S构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以RR构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以RS构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以SS构型存在。在一些实施方案中，当存在两个立体中心时，本文公开的化合物以SR构型存在。

本文提出的化合物包括所有的非对映异构体、单个对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式以及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式entgegen(E)和顺式zusammen(Z)异构体及其适当的混合物。

如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映异构体或在适当的溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶等方法来获得单个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的单个对映异构体来将本文公开的化合物制备为其各自的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物的共价非对映异构体衍生物来进行单个对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术来分离本文公开的化合物的非对映异构体。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法分离或其任何组合进行本文公开的化合物的立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，通过立体选择性合成获得立体异构体。

通过使用手性超临界液相色谱法(SFC)或手性高效液相色谱法(HPLC)，可以从外消旋混合物中分离单个对映异构体。在一些实施方案中，本文所述的对映异构体通过使用手性SFC或手性HPLC彼此分离。在一些实施方案中，使用手性SFC或手性HPLC将本文公开的包括一个或多个手性中心的化合物(例如，本文公开的包含反式-八氢-1H-吡啶并[3,4-b]吗啉-6-基部分的化合物)分离为单个对映异构体。各种条件和合适的柱是可用的。

Daicel多糖手性固定相(CSP)是用于手性SFC分离的色谱柱之一。在一些实施方案中，Daicel分析固定和涂覆的CHIRALPAK和CHIRALCEL HPLC柱可以用于SFC分析。

在一些实施方案中，使用不同浓度的有机改性剂在四个主要固定相(CHIRALPAKIA、IB、IC和ID)和四个主要涂覆柱(CHIRALPAK AD和AS以及CHIRALCEL OD和OJ)上进行SFC柱的适用性筛选。各种柱相是可用的，包括但不限于OD和OJ、OX和OZ，以及一系列互补纤维素基CHIRALCEL相，包括OA、OB、OC、OF、OG和OK。

设想用于分离对映异构体的手性选择剂的非限制性实例包括直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3-氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(3-氯,4-甲基苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三((S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯)、直链淀粉三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。

设想用于分离对映异构体的手性柱的非限制性实例包括CHIRALPAK IA SFC、CHIRALPAK AD-H SFC、CHIRALPAK IB SFC、CHIRALCEL OD-H SFC、CHIRALPAK IC SFC、CHIRALPAK ID SFC、CHIRALPAK IE SFC、CHIRALPAK IF SFC、CHIRALPAK AZ-H SFC、CHIRALPAK AS-H SFC、CHIRALPAK AY-H SFC、CHIRALCEL OJ-HSFC、CHIRALCEL OX-H SFC和CHIRALCEL OZ-H SFC。

在额外或另外的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后代谢以产生代谢物，其然后用于产生所需作用，包括所需的治疗作用。

本文公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的此化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物在代谢过程中形成的一种具有生物活性的衍生物。如本文所用，术语“代谢的”是指生物体改变某种物质的过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)的总和。因此，酶可以使化合物发生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化激活的葡萄糖醛酸分子转移到芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基。任选地通过将化合物施用于宿主并分析宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外温育并分析所得的化合物来鉴定本文公开的化合物的代谢物。

除非另外说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。

术语“卤代基”或可替代地“卤素”或“卤化物”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代基是氟、氯或溴。

术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或两个部分，此时通过键接合的原子被认为是较大子结构的一部分。在一方面，当本文所述的基团是键时，所引用的基团不存在，从而允许在剩下已鉴定的基团之间形成键。

术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分经常是嵌入或附加到分子中的公认的化学实体。

如本文所用，关于配制品、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗的对象的一般健康状况没有持续的有害作用。

如本文所用，术语“调节”意指直接或间接地与靶标相互作用，以便改变靶标的活性，仅通过实例的方式包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。

如本文所用，术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。

如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指可以用于使化合物或组合物能够递送到生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起采用的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物口服施用。

如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖将选定的治疗剂施用于单个患者，并旨在包括通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间下施用药剂的治疗方案。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物将足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的量。结果包括疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解，或者生物系统的任何其他所需变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著减少所需要的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下的适当“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究的技术来确定。

如本文所用，术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指在所需系统中足以增强另一种治疗剂的作用的量。

如本文所用，术语“药物组合”意指由超过一种活性成分混合或组合而成的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分(例如，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐)和助剂(co-agent)两者以单个实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”意指活性成分(例如，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐)和助剂作为单独的实体在没有特定中间时间限制的情况下同时、并行或顺序施用至患者，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。

术语“制品”和“试剂盒”作为同义词使用。

术语“对象”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类动物，诸如黑猩猩和其他猿类和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一方面，哺乳动物是人。

如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、减弱或改善疾病或病状的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、引起疾病或病状的消退、缓解由疾病或病状引起的病状，或预防性和/或治疗性地停止疾病或病状的症状。

药物组合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的无活性成分来配制，所述成分促进将活性化合物加工成在药学上使用的制剂。适当的配制品取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的总结例如在以下中找到：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，通过引用并入本文以用于本公开内容。

在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中单独或与药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可以通过任何能够将化合物递送到作用位点的方法来实现。

在一些实施方案中，适用于口服施用的药物组合物以离散单元形式呈现，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些实施方案中，活性成分呈现为推注、药糖剂或糊剂。

可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入-配合型胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封型胶囊。片剂可以通过压缩或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起来制成。压缩片剂可以通过在合适的机器中以自由流动的形式诸如粉末或颗粒剂压缩活性成分，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制成。模制片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制成。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕并配制成以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。所有口服施用的配制品应具有适用于这种施用的剂量。推入-配合型胶囊可以含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭剂核心提供有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或颜料以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。

应理解，除了以上特别提及的成分之外，本文所述的化合物和组合物可以包括本领域中考虑到所讨论的配制品类型的其他常规药剂，例如适用于口服施用的那些药剂可以包括调味剂。

给药方法和治疗方案

在一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物的疾病或病状的药物，所述疾病或病状将受益于LPA₁受体活性的调节。用于治疗需要这种治疗的哺乳动物的本文所述的任何疾病或病状的方法涉及以治疗有效量向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。

在某些实施方案中，施用含有本文所述的一种或多种化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，向已经罹患疾病或病状的患者施用组合物，其量足以治愈或至少部分地阻止疾病或病状的至少一种症状。对于此用途有效的量取决于疾病或病状的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状态、体重和对于药物的应答以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定。

对应于这种量的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的对象或宿主的身份(例如，体重、性别)等因素变化，但是另外根据病例的特定情况(包括例如，所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病状和所治疗的对象或宿主)来确定。

然而，通常，成人治疗所采用的剂量的范围通常是0.01mg-2000mg/天。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量提供，或者以同时或以适当的间隔(例如，作为每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)施用的分次剂量提供。

在一个实施方案中，适用于本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量是约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的多种变量，所述剂型中的活性物的每日剂量或量低于或高于本文所指示的范围。在各种实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多种变量而改变，包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用方式、个体对象的要求、正在治疗的疾病或病状的严重性以及从业者的判断。

在以上提及的方面中的任一个中，是另外的实施方案，其中有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身性地施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物。

在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐以选自以下的剂量施用：约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg和约400mg。在一些实施方案中，所述剂量每天施用一次。在一些实施方案中，所述剂量每天施用两次。

制品和试剂盒

在某些实施方案中，本文公开了与本文所述的一种或多种方法一起使用的试剂盒和制品。在一些实施方案中，试剂盒的另外组分包括载体、包装或容器，其被分隔以容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包含待用于本文所述方法的单独元素中的一种。合适的容器包括例如瓶、小瓶、板、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。

本文提供的制品含有包装材料。药物包装材料的实例包括但不限于瓶、管、袋、容器以及适用于所选配制品以及预期施用方式的任何包装材料。

例如，所述一个或多个容器包括一种或多种本文所述的化合物。此类试剂盒任选地包括与其在本文所述的方法中的使用有关的鉴定描述或标签或说明书。

试剂盒通常包括列出内容物和/或使用说明书的标签、以及包含使用说明书的包装说明书。通常还包括一组说明书。

在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符被贴附、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上；当标签存在于也容纳容器的器皿或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装说明书。在一个实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定治疗应用。标签还指示使用内容物的方向，诸如在本文所述的方法中。

实施例

缩写：

Aq或aq： 水溶液；

ACN或MeCN： 乙腈；

DCM： 二氯甲烷；

DSC： 差示扫描量热法；

DVS： 动态蒸汽吸附；

Et： 乙基；

EtOAc： 乙酸乙酯；

EtOH： 乙醇；

equiv或eq.： 当量；

FTIR： 傅里叶变换红外光谱

h或hr： 小时；

hrs： 小时；

HPLC： 高效液相色谱法；

LC-MS或LCMS或LC/MS： 液相色谱法-质谱法；

M： 摩尔；

MEK： 甲基乙基酮；

Me： 甲基；

MeOH： 甲醇；

Me-THF或甲基THF： 2-甲基四氢呋喃；

mins或min： 分钟；

NaOH： 氢氧化钠；

NMR： 核磁共振；

RH： 相对湿度；

rt或RT： 室温；

SCXRD： 单晶x射线衍射；

ssNMR： 固态核磁共振；

TGA： 热重分析；

THF： 四氢呋喃；

vol： 体积，通常用于溶剂的反应体积或比率；w/w：重量比；和

XRPD： X射线粉末衍射。

以下实施例仅出于说明性目的提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。

实施例1：2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲 酸(化合物I)的制备

先前已经描述了化合物I的制备(参见WO 2009/135590、US 8,362,073、US 8,445,530、US 8,802,720、US 9,328,071，其中的每一个通过引用以其全文并入)。

先前描述的化合物I的制备提供形式2。

实施例1a：2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2- 甲酸(化合物I，形式1)的制备

将化合物I(形式2)悬浮在THF中(使用最少量的THF(5v/w))，并且在约22℃搅拌约5天至约7天。容器或滤饼未用任何另外的溶剂洗涤。获得化合物I(形式1)。在约两天至四天内没有发生从形式2向形式1的转化。

实施例1a：2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2- 甲酸(化合物I，形式1)的替代性制备

在此描述了化合物I的替代性制备。

a)皂化：将2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(6a，10g，22mmol，1eq)溶解在甲醇(164mL，1.64vol)中并在搅拌下加热至50℃。在30min内将NaOH水溶液(1M，26mL，1.21eq)添加到搅拌溶液中，接着添加水(3mL，0.3vol)。将反应在60℃搅拌3h，此时LCMS显示6a反应完全。将反应混合物冷却至20℃并过滤以去除不可溶的材料。所得溶液的pH是13.2。

b)酸化/结晶：将溶液用1M柠檬酸(水溶液)酸化至pH 7.5。向溶液接种形式1的晶体(按重量计2％)，在3小时内冷却至10℃，并且保持在10℃1小时。过滤所得的悬浮液，并且将固体用1:1水:甲醇(2×5vol)洗涤，接着用甲醇(2×5vol)洗涤。将固体在40℃在真空烘箱中干燥，以产生化合物I(9.2g，95％，形式1，通过XRPD)。

实施例2：固态形式的制备–在室温处从溶剂中蒸发

将化合物I在室温(约25℃)下溶解在多种溶剂中，以提供最大浓度为10mg/mL的化合物I溶液。这些实验中的输入材料是多晶型1、2和3的混合物。

这组实验中使用的最大浓度是10mg/mL。溶解度在THF中最高，>10mg/mL。在丙酮和MEK中观察到4-6mg/mL的溶解度，而在甲醇中观察到约2-3mg/mL的溶解度。估计对于以下的溶解度小于2mg/mL：1-丁醇、乙酸丁酯、己烷、乙醇、乙酸乙酯、异丁醇、1-戊醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿和水。

当观察到的溶解度大于2mg/mL时，过滤溶液并在25℃蒸发以分离固体。

每个个体样品的晶体形式确定在下表中列出：

通过从低至中等极性的溶剂(丙酮、MEK、THF)中蒸发制备的样品显示存在纯形式1。由极性较高的溶剂(甲醇)制备的样品显示存在形式1和形式2两者。形式2的存在与高极性溶剂的关联性与其他分离方法的观察一致。

所有样品的TGA结果显示在最高达200℃小于1.0％的重量损失。

丙酮：形式1

没有观察到其他多晶型的证据。DSC扫描显示190℃-220℃之间的三个吸热。第一个吸热，大约在192℃-197℃，归因于形式1的转化。第二个吸热与形式3的熔融一致，接着是形式2的重结晶和熔融(起始214℃)。

甲基乙基酮(MEK)：形式1

没有观察到其他多晶型的证据。DSC扫描显示吸热在大约190℃-195℃开始，接着形式2在大约213℃重结晶并熔融。

THF：形式1

没有观察到其他多晶型的证据。DSC扫描显示形式1在大约190℃转化，接着发生多个放热事件(重结晶)，接着形式2在大约213℃熔融。

甲醇：形式1+形式2

XRPD显示在5-6°和8.5-9.5°(2-θ)处存在形式1和形式2两者的证据。DSC扫描仅显示与形式2的熔点一致的单个吸热。

实施例3：固态形式的制备–在高温下从溶剂中蒸发

将化合物I在高温下(大约在溶剂熔点下)溶解在多种溶剂中，以提供最大浓度为15mg/mL的化合物I溶液。这些实验中的输入材料是多晶型1、2和3的混合物。

当化合物I的浓度大于2mg/mL时，过滤溶液并在25℃蒸发以分离固体。

每个个体样品的晶体形式确定和估计热溶解度在下表中列出：

n.d.＝未确定

较高极性的溶剂(甲醇、乙醇、乙腈)更有可能产生形式2。中等极性的溶剂(丙酮、MEK)更有可能产生形式1。在乙酸乙酯、1-戊醇和异丁醇中观察到形式2和形式1的混合物。仅在氯仿中观察到纯形式3。在二氯甲烷中的实验产生油状物。

所有样品的TGA结果显示在最高达200℃小于1.0％的重量损失，乙酸乙酯(1.5％)除外。

丙酮：形式1

没有观察到额外形式的证据。DSC扫描显示在大约190℃开始的弱吸热，接着是在200℃-205℃的另一个吸热/放热，并且最后是在大约214℃的吸热。

正丁醇：形式2

通过XRPD没有观察到额外形式的证据。DSC扫描显示在214℃的单个吸热，与形式2的熔点一致。

乙酸丁酯：形式2

DSC数据显示单个吸热，熔点(起始大约215℃)与形式2的存在一致。

乙醇：形式2

没有观察到其他形式的证据。DSC扫描显示在215℃的单个熔融峰，与形式2的存在一致。

乙酸乙酯：形式2(主要)+可能的形式1

XRPD图案似乎与形式2的参考图案相似，然而在5-6°2-θ之间观察到肩峰。肩峰的位置与形式1的存在一致。DSC扫描显示在大约213℃的单个熔融峰。

甲基乙基酮(MEK)：形式1

没有观察到其他形式的证据。DSC扫描显示多个吸热，因为形式1似乎熔融/转变为形式3(形式3在大约205℃熔融)。在213℃观察到第三个吸热，从而指示样品已转化为形式2。

异丁醇：形式1+形式2

XRPD显示在5-6°和8.5-9.5°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。DSC扫描显示在大约214℃的单个吸热。

1-戊醇：形式1+形式2

XRPD图案显示在5-6°和8.5-9.5°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。DSC扫描显示在大约214℃的单个吸热。

2-丙醇：形式2+形式3

XRPD显示与主要形式2一致的图案，在4.2°2-θ处存在形式3的轻微证据。DSC扫描显示在大约214℃的单个吸热。

乙腈：形式2

XRPD图案与形式2一致，没有其他形式的证据。DSC扫描显示在大约215℃的单个吸热。

甲醇：形式2

XRPD图案与形式2一致，没有其他形式的证据。DSC扫描显示在大约214℃的单个吸热。

氯仿：形式3

XRPD图案显示与形式3的图案具有一定的相似性，而然确定的身份需要额外的表征。FTIR用于确认形式3的存在。

实施例4：固态形式的制备–在25℃的常规重结晶(缓慢冷却)

对于重结晶，使用缓慢冷却(在25℃)和快速冷却(淬火冷却至0℃)两者来尝试产生新的形式。将热溶液(参见实施例3，高温蒸发)冷却至25℃，并且通过XRPD分析收集的所得固体。

从缓慢冷却分离的每个个体样品的晶体形式确定在下表中列出：

*可能的形式2多晶型杂质

从甲醇和乙醇(极性最高的溶剂)中主要观察到形式2。最常观察到形式1(纯或接近纯)，特别是在中等极性溶剂中。这些溶剂包括乙酸丁酯、异丁醇、1-戊醇、2-丙醇和甲基THF。从丙酮、乙酸乙酯、MEK和乙腈中观察到形式1和形式2的混合物。

所有样品的TGA结果显示在最高达200℃小于1.0％的重量损失。

丙酮：形式1+形式2

XRPD图案显示在5-6°(肩峰)和8.5-9.5°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。形式2的特征性反射在7.2-8.2°2-θ处是明显的。DSC扫描显示在大约190℃开始的弱吸热，接着是在大约215℃的另一个吸热。

1-丁醇：形式1

通过XRPD没有观察到额外形式的证据。DSC扫描显示在大约193℃-200℃开始的吸热(形式1所特有的)，接着是在大约215℃的重结晶和吸热，与形式2的熔点一致。

乙酸丁酯：形式1+微量形式3

XRPD图案与形式1一致，然而有一个小峰表明在大约4.3°2-θ处存在微量形式3。DSC数据显示形式1转化(190℃-198℃)、形式3熔融(200℃-205℃)、重结晶和形式2熔融(大约215℃)的多个特征性事件。

乙醇：形式2+微量形式1

XRPD图案与形式2一致。在～5.2°2-θ处观察到可能是微量形式1的证据。DSC扫描显示在215℃的单个熔融峰。

乙酸乙酯：形式1+形式2

XRPD图案显示在5-6°(肩峰)和8.5-9.5°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。形式2的特征性反射在7.2-8.2°2-θ处是明显的。DSC扫描显示在大约215℃的单个吸热。

甲基乙基酮(MEK)：形式1+形式2

XRPD图案显示在5-6°(肩峰)和8.5-9.5°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。形式2的特征性反射在7.2-8.2°2-θ处是明显的。DSC扫描显示在192℃-200℃的弱吸热，接着是在大约216℃的吸热。

异丁醇：形式1

没有观察到其他形式的证据。DSC扫描显示对应于形式1的熔融转化(190℃-198℃)、形式3的熔融/转化(200℃-204℃)和形式2的熔融(大约214℃)的多个吸热。

1-戊醇：形式1(主要)

XRPD图案显示与主要形式1一致的图案。可能存在微量形式2(在～7.5°2-θ处反射)。DSC扫描显示在195℃-205℃与形式1熔融/转化相关联的多个事件，以及在215℃与形式2熔融一致的吸热。

2-丙醇：形式1(主要)

XRPD显示与主要形式1一致的图案，在7.4-7.5°2-θ处存在形式2的轻微证据。DSC扫描显示在大约194℃-200℃的吸热，接着是在216℃的吸热。

乙腈：形式1+形式2

XRPD显示在5-6°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。DSC显示在214℃的单个吸热。

甲醇：形式2

XRPD图案与形式2一致。DSC扫描显示在大约216℃的单个吸热。

甲基THF：形式1

通过XRPD没有观察到额外形式的证据。DSC扫描显示在194℃-198℃之间的吸热，接着是在大约215℃的吸热。

实施例5：固态形式的制备–在0℃的常规重结晶(快速冷却)

在0℃从快速冷却分离的每个个体样品的晶体形式确定在下表中列出：

*XRPD图案相比于形式4参考较不明确

形式1更有可能在较低至中等极性的溶剂中分离。从丙酮、1-丁醇、乙酸丁酯、MEK、1-戊醇和甲基THF中主要分离形式1。从甲醇中主要分离形式2。从异丁醇和2-丙醇中分离的样品的XRPD数据似乎类似于形式4。

所有样品的TGA结果显示在最高达200℃小于1.0％的重量损失。

丙酮：形式1

XRPD图案与形式1一致。DSC扫描显示在大约195℃-200℃和200℃-205℃的两个弱吸热，接着是在大约216℃的另一个吸热。

1-丁醇：形式1

通过XRPD没有观察到额外形式的证据。DSC扫描显示形式1(194℃-200℃)、形式3熔融/转化(203℃-206℃)和形式2熔融(大约216℃)的多个特征性吸热。

乙酸丁酯：形式1

通过XRPD没有观察到额外形式的证据。DSC数据显示形式1转化(188℃-199℃)、形式3熔融(203℃-204℃)、重结晶和形式2熔融(大约216℃)的多个特征性事件。

乙醇-形式1+形式2

XRPD图案显示在5-6°和8.5-9.5°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。DSC扫描显示在195℃-200℃的弱吸热，接着是在大约215℃的形式2熔融。

乙酸乙酯：形式1+形式3

XRPD图案显示存在形式1(5.3°2-θ)和形式3(4.2°2-θ)两者的证据。形式3的特征性反射在6.5-7.5°2-θ处是明显的。DSC扫描显示形式1转化(195℃-199℃)、形式3熔融/重结晶(200℃-205℃)和形式2熔融(大约214℃)的多个特征性吸热。

甲基乙基酮(MEK)：形式1

通过XRPD没有观察到额外形式的证据。DSC扫描显示在195℃-200℃并且再次在202℃-204℃的弱吸热/放热，以及在大约214℃的吸热。

异丁醇：形式4(主要)

XRPD图案与形式4的图案相似，但峰较不明确。DSC显示在150℃-160℃的弱放热，接着是形式1(190℃-198℃)、形式3(202℃-206℃)和形式2(大约214℃)的相应特征性吸热。

1-戊醇：形式1

没有观察到其他形式的证据。DSC扫描显示在190℃-198℃的广泛吸热、在202℃-205℃的弱吸热以及在大约214℃的吸热。

2-丙醇：形式4+形式3

XRPD图案显示与形式4的相似性，具有一些形式3(4.2和～7°2-θ)的证据。峰相比于形式4似乎较不明确。DSC显示在140℃-160℃的弱放热。在188℃-195℃、203℃-205℃和215℃观察到吸热。

乙腈：形式1+形式2+形式3

XRPD显示形式1、2和3的证据；似乎只有微量水平的形式3。DSC扫描显示在195℃-205℃之间的弱吸热和放热，以及在大约215℃的吸热。

甲醇：形式2

XRPD图案与形式2一致。在5.3°2-θ处的轻微肩峰可能指示微量水平的形式1。DSC显示在大约165℃的弱吸热，接着是在215℃的吸热。

甲基THF：形式1

XRPD图案与形式1一致。DSC扫描显示形式1熔融在198℃-199℃开始，接着形式2进行重结晶和熔融(大约214℃)。

实施例6：固态形式的制备–通过抗溶剂添加进行分离

通过将THF溶液(浓度25mg/mL，温度25℃)以1比4的比率添加到若干种抗溶剂中，经由抗溶剂结晶来分离样品。因此，化合物I的最终浓度是5mg/mL。每个个体样品的晶体形式确定在下表中列出：

当抗溶剂是乙腈、乙醇-水和2-丙醇时，观察到形式2。当弱溶剂是水时，观察到形式1。

所有样品的TGA结果显示在最高达200℃小于1.0％的重量损失。

THF/水：形式1

XRPD图案与形式1一致。DSC扫描显示多个吸热(195℃-198℃，200℃-204℃)，接着是在215℃的熔融。DSC与先前形式1样品相似。

THF/乙腈：形式2

XRPD图案与形式2一致。DSC扫描显示在大约215℃的单个吸热。

THF/乙酸乙酯：形式1+形式2

XRPD图案显示在5-6°和8.5-9.5°2-θ处存在形式1和形式2两者的证据。DSC扫描显示在大约215℃的单个吸热。

THF/2-丙醇：形式2

XRPD图案与形式2一致。DSC扫描显示在大约215℃的单个吸热。

THF/乙醇-水(1:1)：形式2

XRPD图案与形式2一致。DSC扫描显示在大约215℃的单个吸热。

实施例7：浆液稳定性研究

为鉴定在室温(25℃)处稳定形式的晶体形式的最相对稳定性，初始进行浆液稳定性成熟研究。

在这组实验中，将个体形式和形式的混合物两者在若干种溶剂中浆化4周，然后过滤并分析以确定所得的形式。第一组实验包括纯形式1、形式2、形式3以及等量的这些形式的混合物。溶剂包括甲醇、乙酸乙酯、MEK和甲基THF，以研究一系列溶剂极性。用形式1和形式4在MEK和甲醇中的混合物进行额外的实验。

由于易于进行少量分析，因此通过FTIR进行分析。有趣的是，注意到对于每个多晶型，酸羰基位移到不同的位置。以下列出了第一组实验的结果，将起始形式与最终形式进行比较。

纯形式1在每种溶剂中保持不变，而观察到纯形式3和三种形式的混合物转化为形式1。在MEK中仅观察到形式2转化为形式1；在甲醇、甲基THF或乙酸乙酯中未观察到变化。

额外的实验(用形式1和4)显示，观察到形式4和形式1的混合物在甲醇和MEK两者中均转化为形式1。数据集清楚地指示，形式1在室温(25℃)处是最稳定的形式；其他每种形式在多个实验中都显示出转化。

还用形式1和2在40℃-70℃进行了浆液转化研究，以确定形式之间的转变温度。将形式1和形式2的混合物以(1:1的比率)在40℃、50℃、60℃和70℃在两种不同溶剂中在每个温度处浆化，并且然后分析以确定转化方向。在40℃和50℃，使用甲醇和MEK。在60℃和70℃，使用MEK和1-戊醇。以下总结了结果。

数据显示在40℃-50℃转化为形式1，并且在60℃-70℃的温度处转化为形式2。此数据集表明形式1/形式2的转变温度在50℃与60℃之间，并且因此两种形式是对映异构相关的。

实施例8：X射线粉末衍射(XRPD)

虽然使用了以下衍射仪，但也可以使用其他类型的衍射仪。此外，可以使用其他波长并将其转换为Cu Kα。在一些实施方案中，可以使用同步辐射X射线粉末衍射(SR-XRPD)以表征结晶形式。

只要它们存在，“特征性峰”是观察到的峰的子集并且用于将一个晶型与另一个晶型区分开(多晶型是具有相同化学组成的结晶形式)。特征性峰通过针对化合物的±0.2°2-θ内所有其他已知的晶型评估哪些观察到的峰(如果有的话)存在于此化合物的一个晶型中来确定。STOE Stadi-P透射衍射仪

用STOE Stadi-P透射衍射仪，使用Cu-Kα₁辐射进行X射线粉末衍射。使用线性位置灵敏检测器用于毛细管测量和平面制备样品，而使用成像板位置灵敏检测器(IP-PSD)用于温度分辨XRPD、湿度分辨XRPD和96孔板中的机器人样品。用软件WinXPOW V2.12对测量的数据进行可视化和评估。

针对XRPD提供的2-θ峰值在±0.2°2-θ内。

化合物I的固态形式的表征

化合物I的结晶形式1的X射线粉末衍射图案在图1中展示。化合物I的结晶形式2的X射线粉末衍射图案在图6中展示。化合物I的结晶形式3的X射线粉末衍射图案在图10中展示。化合物I的结晶形式4的X射线粉末衍射图案在图13中展示。

化合物I的结晶形式1的表征

化合物I的结晶形式1的X射线粉末衍射图案在图1中展示。特征性XRPD峰包括：5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ。

化合物I的结晶形式2的表征

化合物I的结晶形式2的X射线粉末衍射图案在图6中展示。特征性XRPD峰包括：5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、8.1±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、14.9±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ。

化合物I的结晶形式3的表征

化合物I的结晶形式3的X射线粉末衍射图案在图10中展示。特征性XRPD峰包括：4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ。

在一些实施方案中，独立制备的样品在不同仪器上的测量可能导致大于±0.2°2-θ的可变性。在三个额外的衍射仪上表征结晶形式1和2的独立制备的样品。

马尔文帕纳科Empyrean衍射仪

仪器：马尔文帕纳科

类型：带有Pixcel 1D检测器、铜XRD管、θ-θ测角仪和样品交换器的Empyrean。

化合物I的结晶形式1的表征

化合物I的结晶形式1的X射线粉末衍射图案在图17中展示。特征性XRPD峰包括：5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ。

化合物I的结晶形式2的表征

化合物I的结晶形式2的X射线粉末衍射图案在图18中展示。特征性XRPD峰包括：5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、8.1±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、14.8±0.2°2-θ和16.2±0.2°2-θ。

Stoe Stadi P,G.52.SYS.S072

设备和测量参数

样品制备：用少量样品稍微过度填充由垫圈和两张箔片确定的圆柱体积，并且然后用两个载玻片进行平滑处理以获得粉末盘。然后将此样本固定到Ni涂覆的金属样品支持器中

化合物I的结晶形式1的表征

化合物I的结晶形式1的X射线粉末衍射图案在图19中展示。特征性XRPD峰包括：5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ。

化合物I的结晶形式2的表征

化合物I的结晶形式2的X射线粉末衍射图案在图20中展示。特征性XRPD峰包括：5.5±0.2°2-θ、7.5±0.2°2-θ、8.0±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、14.8±0.2°2-θ和16.2±0.2°2-θ。

形式1(顶部光谱)和形式2(底部光谱)的XRPD的叠加在图21中展示。

帕纳科X’Pert PRO MPD衍射仪

X射线粉末衍射(XRPD，传输模式)：使用通过使用Optix长细聚焦源产生的Cu辐射的入射光束，用帕纳科X'Pert PRO MPD衍射仪采集XRPD图案。使用椭圆分级多层镜来将CuKαX射线聚焦通过样本并到检测器上。将样品的样本夹在3-μm厚的膜之间并在透射几何学中分析。在分析之前，分析硅样本(NIST SRM 640f)以验证Si 111峰的所观察到的位置与NIST证实的位置一致。使用束挡止器、短反散射延伸和反散射刀口来使通过空气产生的背景最小化。使用入射和衍射光束的索勒狭缝(Soller slit)来使来自轴向发散的变宽最小化。使用距离样本240mm定位的扫描位置灵敏传感器(X'Celerator)和数据采集器软件v.5.5来采集衍射图案。

X射线粉末衍射峰鉴定方法：使用舍入算法将每个峰舍入到最接近的0.1°或0.01°2Θ，这取决于用于采集数据的仪器和/或固有的峰分辨率。使用v2.1.1软件确定图和表中沿x轴(°2-θ)的峰的位置，并且基于上述标准舍入到小数点后的一个或两个有效数字。基于USP关于x射线粉末衍射可变性的讨论中概述的建议，给出的峰位置可变性在±0.2°2-θ内(USP-NF 2021,第2期,<941>,Chara cterization of Crystalline andPartially Crystalline Solids by X-Ray Powder Diffraction(XRPD),1_GUID-14EBB55E-0D24-45A1-A84F-FE4DCAAEE3E8_1_en-US,2013年之前的官方文件)。在一些实施方案中，独立制备的样品在不同仪器上的测量可能导致大于±0.2°2-θ的可变性。对于d间距列表，用于计算d间距的波长是/>即Cu-Kα1波长(Phys.Rev.A56(6)4554-4568(1997))。

化合物I的结晶形式1的表征

化合物I的结晶形式1的X射线粉末衍射图案在图22中展示。特征性XRPD峰包括：5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ。

化合物I的结晶形式2的表征

化合物I的结晶形式2的X射线粉末衍射图案在图23中展示。特征性XRPD峰包括：5.5±0.2°2-θ、7.5±0.2°2-θ、8.0±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、14.8±0.2°2-θ和16.2±0.2°2-θ。

用帕纳科X'Pert PRO MPD衍射仪进行的XRPD极限测试方法

描述了用于确定形式1原料药中的形式2的XRPD极限测试的非限制性方法开发。通过比较形式1和2的XRPD图案来评估特异性，即在可能预期存在的组分存在的情况下明确评估分析物的能力。形式2的特异性在形式1原料药中良好，因为图24中突出显示的若干峰可以用于定量形式1(顶部光谱)中的形式2(底部光谱)。

校准模型生成：通过在没有任何额外样品处理的情况下几何混合组分来制备含有在形式1中的0-10％形式2的校准标准物。

校准标准物的XRPD叠加在图25中示出。(用虚线)突出显示了形式2特有的峰，并基于视觉评估显示出良好的线性。

开发了一个电子表格来计算大约在5.6°、7.6°和8.1°处的峰面积，将其归一化至4.0-25.5°范围内的总峰面积。

校准曲线在图26中示出。回归统计量以及检测极限(LOD)和定量极限(LOQ)总结如下。

/>

使用以下公式来计算LOD和LOQ：

LOD＝(3.3Xσ)/S

LOQ＝(10Xσ)/S

其中σ是线性回归的标准误差，并且S是校准曲线的斜率。计算出LOD和LOQ分别为1.0％和2.8％(w/总计)。

实施例9：差示扫描量热法(DSC)

9.1 METTLER DSC822e

用METTLER DSC822e(模块DSC822e/700/109/414935/0025)进行DSC测量。使用40μl具有密封盖和针孔的铝坩埚。所有测量均在50mL/min的氮气流和10℃/min的典型加热速率下进行。经由软件STARe V8.10计算测量的数据。

9.2 Perkin Elmer Diamond DSC

使用Perkin Elmer Diamond DSC获得DSC扫描。将样品封装在铝锅中，将铝锅刺穿以允许释放残留溶剂。在10℃/min下从25℃-240℃获得扫描。在使用之前用铟(MP 156.6℃)和锡(MP 231.9℃)对系统进行校准。

化合物I的固态形式的表征

化合物I的结晶形式1的DSC热谱图在图2中展示。

化合物I的结晶形式2的DSC热谱图在图7中展示。

化合物I的结晶形式3的DSC热谱图在图11中展示。

化合物I的结晶形式4的DSC热谱图在图14中展示。

固态形式的差示扫描量热法(DSC)热谱图热事件如下表中所述：

实施例10：热重分析(TGA)

方法10.1：METTLER TGA851e

用METTLER TGA851e(模块TGA/SDTA851e/SF1100/042)进行热重分析。使用100μl具有密封盖和孔的铝坩埚，并且在50mL/min的氮气流中进行测量。经由软件STARe V8.10计算测量的数据。

方法10.2：Perkin Elmer Pyris系统

在Perkin Elmer Pyris系统上获得TGA。在10℃/min下从25℃-200℃运行样品。使用二水合氯化钡验证系统的准确性。

化合物I的固态形式的表征

化合物I的结晶形式1的TGA图案在图3中展示。

固态形式的热重分析(TGA)图案如下表中所述：

实施例11：动态蒸汽吸附(DVS)

在表面测量系统(SURFACE MEASUREMENT SYSTEMS)的DVS-1上记录水分吸附/解吸等温线。在25℃运行两个循环，其中相对湿度(RH)从0阶跃到95％，然后再回到0％。用软件DVSWin V.2.15评估数据。

通过DVS确定的化合物I的形式1的可逆水吸收小于1％(～-0.1％w/w，在0与95％RH之间)。

实施例12：傅里叶变换红外(FTIR)光谱

使用Nicolet Magna 750系统采集化合物I的不同固态形式的FTIR。在KBr中以1％浓度制备样品并在10,000lbs下压缩。

化合物I的结晶形式1、2、3和4的部分傅里叶变换红外(FTIR)图案叠加在图15中展示。结晶形式1的FTIR光谱在约1739.6cm^-1处具有峰。结晶形式2的FTIR光谱在约1731.7cm^-1处具有峰。结晶形式3的FTIR光谱在约1722.0cm^-1处具有峰。结晶形式4的FTIR光谱在约1743.9cm^-1处具有峰。

实施例13：傅里叶变换拉曼光谱

在与配备有砷化铟镓(InGaAs)检测器的Nicolet 6700IR分光光度计(ThermoNicolet)接口的拉曼模块上采集拉曼光谱。使用硫和环己烷进行波长验证。通过将样品放入直径为13mm的不锈钢杯中并调平材料来制备每个样品以用于分析。在数据采集过程中，使用Thermo Nicolet步进重复附件来旋转杯子。从样品杯的外环到内环采集每个样品的三个光谱。使用大约0.5W的Nd:YVO4激光功率(1064nm激发波长)来照射样品。每个光谱由具有2cm^-1的光谱分辨率的512个合加扫描组成。使用Omnic v7.2(ThermoElectron)对每个样品的三个光谱进行平均。

基于所检选的峰的所观察到的陡峭度和使用1cm^-1数据点间距进行的数据采集(2cm^-1分辨率)，所给的拉曼峰位置可变性在±2cm^-1内。使用Thermo Electron公司的OMNIC软件7.2版本进行峰检选。所观察到的峰包括给定形式的所有拉曼峰，排除非常弱强度的峰和最大值限定不清的宽峰。

形式1的拉曼光谱在图27中展示。形式1的拉曼光谱在1730cm^-1±2cm^-1处具有峰。

形式2的拉曼光谱在图28中展示。形式1的拉曼光谱在1725cm^-1±2cm^-1处具有峰。

实施例14：固态核磁共振(ssNMR)光谱

使用配备有11.7特斯拉磁铁和直径4mm固态探头的Bruker DRX500光谱仪采集所有光谱。采用以下参数：

/>

所有光谱都使用金刚烷的高频信号间接参考四甲基硅烷。将所有样品包装到配有Kel-F驱动盖的由氧化锆制成的4mm OD转子中。在傅里叶变换之前，对自由感应衰减应用高斯卷积；GB＝0.035并且LB＝-10.0Hz。

化合物I的结晶形式1的表征

化合物I的结晶形式1的ssNMR光谱在图4中展示。形式1特有的共振在以下列出：

δc/ppm：23.35、36.40、44.12、45.70、54.41、65.40、71.58、110.97、114.45、121.00、124.43、126.78、127.42、131.27、136.47、138.94、142.61、148.68、152.19、172.07、174.59

化合物I的结晶形式2的表征

化合物I的结晶形式2的ssNMR光谱在图8中展示。形式2特有的共振在以下列出：

δc/ppm：20.59、37.04、44.03、46.84、55.25、66.34、71.74、111.25、116.90、122.48、123.63、126.39、128.34、131.33、136.78、137.69、141.73、149.44、153.68、172.82、175.49

化合物I的结晶形式3的表征

化合物I的结晶形式3的ssNMR光谱在图12中展示。形式3特有的共振在以下列出：

δc/ppm：21.72^#、22.23^#、43.81、46.00、54.01、64.56、67.67、109.22、110.33、119.58、122.99、126.71、130.28^#、138.46^#、139.68、140.34、143.63、144.25、146.87、150.90、168.32、176.47

^#其形状或化学位移可能变化的展宽或分裂信号。

化合物I的无定形形式的表征

化合物I的无定形形式的ssNMR光谱在图16中展示。

实施例15：固态形式的稳定性

在80℃/75％ RH下研究了形式1、2和3的物理稳定性，以确定是否观察到相互转化。在打开的玻璃小瓶中施压1周之后，通过FTIR检查样品。

没有观察到任何形式的FTIR光谱变化，从而表明这些形式在固态中是相对稳定的。

实施例16：稳定性研究

在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中，在25℃确定不同多晶型的溶解度。对于每种形式作为时间函数分析样品，以确定平衡值。分析每个样品的残留固体，以验证在实验过程中形式是否保持不变。以下列出了每种形式的浓度(mg/mL)相对于时间数据：

*额外的时间点确认平衡

24小时的平衡溶解度值显示形式3和4的溶解度大于形式1的溶解度的两倍。形式2的24小时结果比形式1大超过30％。

应注意，在实验过程中，残留固体的分析显示没有多晶型转化。形式3和4的数据在实验误差内是相等的。

实施例17：化合物I的结晶形式1的单晶X射线衍射(SCXRD)

从乙酸丙酯对化合物I进行结晶产生晶体-大小为0.5*0.04*0.02mm³-将其密封在林德曼玻璃毛细管中。在Bruker/AXS三圆衍射仪上采集X射线衍射数据，所述衍射仪配备有SMART APEX面积检测器、低温装置(LT 2型号)和钼-K_α旋转阳极发生器，在50kV/120mA下操作并调节至0.5x 5mm2的精细聚焦。使用程序包SMART V5.628(Bruker AXS,2001)采集数据帧，施加步宽为0.3°并且曝光时间为60秒的ω-扫描。用程序SAINT+Release 6.45(BrukerAXS,2003)进行的数据处理产生6452次反射(θ_min＝2.04，θ_max＝28.06；-8<h<8，-7<k<13，-22<l<22)，其中4753次反射是独特的(R_int＝0.0829，R_σ＝0.2353)。使用720次反射对晶胞参数进行改进。通过SHELXTL 6.14的XS模块(Bruker AXS,2000)用直接方法解决相位问题。

使用SHELXTL 6.14的XL模块(Bruker AXS,2000)，通过最小二乘方法((F_o ²-F_c ²)²的最小化)对结构进行改进。根据差值傅里叶合成图通过实验确定所有H原子的位置，S_拟合优度＝0.780，R_所有数据＝0.2189(对于1479次反射，R_观察数据＝0.0536，其中|F_obs|>4σ，wR2_所有数据＝0.1080，wR2_观察数据＝0.0759)。差值图中的最大非分配峰对应于-0.193vs+0.162个电子/C-C键的平均估计标准偏差(e.s.d.)是/>O-C键的平均估计标准偏差是N-C键的平均估计标准偏差是/>并且C-H键的平均估计标准偏差是C-C-C键角的平均e.s.d.是0.4，并且C-C-C-C扭转角的平均e.s.d.是0.5°。

在293K处确定化合物I的结晶形式1的晶体结构，并且结构数据的总结可以在表1和表2中找到。分子结构在图5中示出。

表1.在293K处化合物I(形式1)的晶体数据

表2.在293K处化合物I(形式1)的原子坐标和等效各向同性位移参数/>

/>

/>

*U(eq)被定义为痕量的正交化Uij张量的三分之一。

实施例18：化合物I的结晶形式2的单晶X射线衍射(SCXRD)

从N-甲基-2-吡咯烷酮/甲醇对化合物I进行结晶产生晶体-大小为0.6*0.2*0.2mm³-将其密封在林德曼玻璃毛细管中。在Bruker/AXS三圆衍射仪上采集X射线衍射数据，所述衍射仪配备有SMART APEX面积检测器、低温装置(LT 2型号)和在45kV/650μA下操作的铜-K_α微焦点发生器以及具有～250m的图像聚焦点直径的聚焦束Montel多层光学器件(Wiesmann等人,2007)。使用程序包SMART V 5.628(Bruker AXS,2001)采集数据帧，施加步宽为0.3°并且曝光时间为5秒的ω-扫描。用程序SAINT+Release 6.45(Bruker AXS,2003)进行的数据处理产生23571次反射(θ_min＝2.80，θ_max＝69.16；-7<h<6，-28<k<26，-34<l<38)，其中4163次反射是独特的(R_int＝0.0242，R_σ＝0.0190)。使用数据集成期间观察到的99个局部晶胞参数确定来进行晶胞参数的改进。使用程序SADABS(SAINT 6.45的模块)(BrukerAXS,2003)应用经验吸收校正。通过SHELXTL 6.14的XS模块(Bruker AXS,2000)用直接方法解决相位问题。

使用SHELXTL 6.14的XL模块(Bruker AXS,2000)，通过最小二乘方法((F_o ²-F_c ²)²的最小化)对结构进行改进。根据差值傅里叶合成图通过实验确定所有H原子的位置，S_拟合优度＝1.039，R_所有数据＝0.0490(对于3283次反射，R_观察数据＝0.0379，其中|F_obs|>4σ，wR2_所有数据＝0.1041，wR2_观察数据＝0.0971)。差值图中最大非分配峰对应于-0.179vs+0.185个电子/C-C键的平均估计标准偏差(e.s.d.)是/> O-C键的平均估计标准偏差是/>N-C键的平均估计标准偏差是/>并且C-H键的平均估计标准偏差是/>C-C-C键角的平均e.s.d.是0.2，并且C-C-C-C扭转角的平均e.s.d.是0.2°。

在293K处确定化合物I的结晶形式2的晶体结构，并且结构数据的总结可以在表3和表4中找到。分子结构在图9中示出。

表3.在293K处化合物I(形式2)的晶体数据

表4.在293K处化合物I(形式2)的原子坐标和等效各向同性位移参数/>

/>

/>

*U(eq)被定义为痕量的正交化Uij张量的三分之一

实验确定的粉末衍射图案与根据晶体结构计算的衍射图案一致。

实施例A-1：肠胃外药物组合物

为了制备适用于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg的化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，并且然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及任选的酸或碱来调节pH。将混合物掺入适用于通过注射施用的剂量单位形式中。

实施例A-2：口服溶液

为了制备用于口服递送的药物组合物，将足够量的化合物I或其药学上可接受的盐添加到水(具有任选的一种或多种增溶剂、任选的一种或多种缓冲液和掩味赋形剂)中，以提供20mg/mL溶液。

实施例A-3：口服片剂

通过将按重量计20％-50％的化合物I或其药学上可接受的盐、按重量计20％-50％的微晶纤维素、按重量计1％-10％的低取代羟丙基纤维素和按重量计1％-10％的硬脂酸镁或其他适当的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压缩来制备片剂。将压缩片剂的总重量维持在100-500mg。

实施例A-4：口服胶囊

为了制备用于口服递送的药物组合物，任选地将10-500mg的化合物I或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末混合物混合。将混合物掺入口服剂量单位诸如硬明胶胶囊中，其适用于口服施用。

在另一个实施方案中，将10-500mg的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐放入4号尺寸胶囊或1号尺寸胶囊(羟丙基甲基纤维素或硬明胶)中并封闭胶囊。

本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且本领域技术人员所知晓的各种修改或变化将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求书的范围内。

Claims (72)

1.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1，其被表征为具有：

与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或

在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或

在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或

在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

特征为在23.35、124.43、126.78、127.42和136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

其组合。

2.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1，其具有在5.2±0.2°2-θ、9.0±0.2°2-θ、14.4±0.2°2-θ和17.7±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

3.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1，其具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

4.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1，其具有在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

5.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1，其具有与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

6.如权利要求2-4中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1还被表征为具有与图4所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

7.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1，其具有特征为在约23.35ppm、约124.43ppm、约126.78ppm、约127.42ppm和约136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

8.如权利要求2-4中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1还被表征为具有特征为在约23.35ppm、约124.43ppm、约126.78ppm、约127.42ppm和约136.47ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

9.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式1，其具有在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

10.如权利要求2-10中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1还被表征为具有在约1739.6cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

11.如权利要求1-10中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1还被表征为具有与图2所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

12.如权利要求1-10中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1还被表征为具有伴随三个吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述三个吸热事件具有：在约198.5℃处的起始和在约200.4℃处的峰；在约204.8℃处的起始和在约205.8℃处的峰；以及在约213.9℃处的起始和在约216.3℃处的峰。

13.如权利要求1-12中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1是无水的。

14.如权利要求1-13中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1基本上不含化合物I的结晶形式2。

15.如权利要求1-13中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式1包含小于1％w/w的化合物I的结晶形式2。

16.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2，其被表征为具有：

与图6所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或

在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或

在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或

在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

其组合。

17.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2，其被表征为具有与图6所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

18.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2，其被表征为具有在5.6±0.2°2-θ、7.6±0.2°2-θ、9.4±0.2°2-θ、15.5±0.2°2-θ和16.3±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

19.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2，其被表征为具有在293K处与以下基本上相等的晶胞参数：

20.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2，其被表征为具有与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

21.如权利要求16-19中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式2还被表征为具有与图8所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

22.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2，其被表征为具有特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

23.如权利要求16-19中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式2还被表征为具有特征为在20.59、126.39、128.34和137.69ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

24.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式2，其被表征为具有在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

25.如权利要求16-23中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式2还被表征为具有在约1731.7cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

26.如权利要求16-25中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式2还被表征为具有与图7所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

27.如权利要求16-25中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式2还被表征为具有伴随吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述吸热事件具有在约215.3℃处的起始和在约216.4℃处的峰。

28.如权利要求16-27中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式2是无水的。

29.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式3，其被表征为具有：

与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或

在4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或

在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或

与图12所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

特征为在64.56、67.67、122.99和126.71ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱；或

其组合。

30.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式3，其被表征为具有与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

31.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式3，其被表征为具有在4.2±0.2°2-θ、6.8±0.2°2-θ、15.1±0.2°2-θ、25.0±0.2°2-θ、25.5±0.2°2-θ和26.4±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

32.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式3，其被表征为具有在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

33.如权利要求30或31所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式3还被表征为具有在约1722.0cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案。

34.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式3，其被表征为具有与图12所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

35.如权利要求30-33中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式3还被表征为具有与图12所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

36.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式3，其被表征为具有特征为在64.56、67.67、122.99和126.71ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

37.如权利要求30-33中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式3还被表征为具有特征为在64.56、67.67、122.99和126.71ppm处的共振(δc)的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

38.如权利要求29-37中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式3还被表征为具有与图11所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

39.如权利要求27-37中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式3还被表征为伴随一个或多个吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述一个或多个吸热事件具有：在约204.2℃处的起始和在约205.3℃处的峰；和/或在约213.6℃处的起始和在约215.8℃处的峰。

40.如权利要求29-39中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式3是无水的。

41.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式4，其被表征为具有：

与图13所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量；或

在约1743.9cm^-1处具有峰的傅里叶变换IR光谱(FTIR)图案；或

其组合。

42.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的结晶形式4，其被表征为具有与图13所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图案，如使用Cu(Kα)辐射所测量。

43.如权利要求41或权利要求42所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式4还被表征为具有与图14所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

44.如权利要求41-43中任一项所述的结晶形式，其中所述化合物I的结晶形式4是无水的。

45.一种2-(4-甲氧基-3-(3-甲基苯乙氧基)苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(化合物I)的无定形相，其被表征为具有：显示缺乏结晶度的XRPD图案，和/或与图16所示基本上相同的固态¹³碳核磁共振(ssNMR)光谱。

46.一种药物组合物，其包含如权利要求1-15中任一项所述的结晶形式1和至少一种药学上可接受的赋形剂。

47.一种药物组合物，其包含如权利要求1-44中任一项所述的结晶形式或权利要求45所述的无定形相以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

48.如权利要求46或权利要求47所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈固体形式药物组合物的形式。

49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂、丸剂或胶囊的形式。

50.如权利要求46-49中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂的形式，并且包含约50mg至约300mg的化合物I的结晶形式1。

51.如权利要求46-50中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂的形式，并且包含约150mg的化合物I的结晶形式1。

52.如权利要求46-51中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含所述化合物I的结晶形式1，并且所述化合物I的结晶形式1基本上不含化合物I的结晶形式2。

53.如权利要求46-51中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含所述化合物I的结晶形式1，并且所述化合物I的结晶形式1包含小于1％w/w的化合物I的结晶形式2。

54.如权利要求46-53中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含化合物I杂质。

55.如权利要求46-53中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含小于约1％w/w的化合物I杂质。

56.如权利要求55所述的药物组合物，其中所述化合物I杂质包含化合物I的一种或多种降解产物、化合物I的合成中使用的一种或多种中间体或其组合。

57.如权利要求55所述的药物组合物，其中所述化合物I杂质包含化合物I的合成中使用的一种或多种中间体。

58.如权利要求55所述的药物组合物，其中所述化合物I杂质选自：

或其组合。

59.一种用于制备化合物的方法，所述化合物具有化合物I的结构：

所述方法包括：

(1)使式6的化合物与具有式M-OH的氢氧化物试剂在合适的溶剂中接触，以提供式7的化合物，所述式6的化合物：

其中R²是C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烯基、C₃-C₁₀环烷基或C₃-C₁₀环烯基；

所述式7的化合物：

其中M⁺是Na⁺、K⁺或Li⁺，并且M-OH分别是NaOH、KOH或LiOH；

以及

(2)使所述式7的化合物与合适的有机酸在合适的溶剂中接触，以提供化合物I。

60.如权利要求59所述的方法，其中R²是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、芳樟基或香叶基。

61.如权利要求59所述的方法，其中所述式6的化合物是化合物6a：

62.如权利要求59-61中任一项所述的方法，其中步骤(1)的所述氢氧化物试剂是NaOH；并且所述式7的化合物是化合物7a：

63.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中步骤(1)的所述合适的溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、水或其组合；步骤(2)的所述合适的有机酸是乳酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、草酸、苹果酸、酒石酸；并且步骤(2)的所述合适的溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、水或其组合；并且其中在添加所述有机酸之后所述溶液的pH是约7至约8。

64.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中步骤(1)的所述合适的溶剂是甲醇和水的混合物；步骤(2)的所述合适的有机酸是柠檬酸；并且步骤(2)的所述合适的溶剂是甲醇和水的混合物。

65.如权利要求59-64中任一项所述的方法，其中步骤(1)在约60℃的温度处进行至少2小时。

66.如权利要求59-65中任一项所述的方法，其中在添加所述有机酸之后所述溶液的pH是约7.5。

67.如权利要求59-66中任一项所述的方法，其中所述式7的化合物在步骤(2)之前未分离；并且步骤(1)和(2)在同一反应容器中进行。

68.如权利要求67所述的方法，其中在添加所述有机酸之前，将步骤(1)的所述反应混合物冷却至室温。

69.如权利要求59-68中任一项所述的方法，其包括从步骤(2)的所述反应混合物中对化合物I进行结晶；以及分离化合物I的结晶形式1。

70.如权利要求69所述的方法，其中向所述反应混合物接种化合物I的纯结晶形式1。

71.如权利要求69或权利要求70所述的方法，其中将步骤(2)的所述反应混合物冷却至约10℃。

72.如权利要求69或权利要求70所述的方法，其中将步骤(2)的所述反应混合物在约3小时内冷却至约10℃。