CN116528870A - 一种降解btk化合物的盐及其晶型和在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
提供了一种降解BTK的化合物的盐和/或晶型及制备和应用。所述如式(I)所示化合物的可药用盐及晶型,其中,可药用盐选自马来酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐(优选为氢溴酸盐和盐酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、L‑酒石酸盐、柠檬酸盐、L‑苹果酸盐、马尿酸盐、D‑葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、三苯基乙酸盐、L‑脯氨酸盐、阿魏酸盐、2‑羟基乙磺酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、草酸盐或戊二酸盐:
Description
本发明涉及医药领域,具体的说,是涉及一种降解BTK化合物的盐的晶型及制备和应用。
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员,是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键调节因子,分布在淋巴系统、造血及血液系统中。BTK突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活,会导致X连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)与许多B细胞恶性肿瘤,包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤。由于主要在B细胞和髓细胞中表达,BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物,此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别,引起靶向蛋白的降解,能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体,使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能,该技术近年来同时得到了广泛的关注。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖、药效好的降解BTK的化合物,其药物组合物以及其在抗肿瘤领域的用途。本发明降解BTK的化合物具有稳定性好(包括化学稳定性和晶型稳定性)、便于口服、较好的溶解度和生物利用度。
本发明的目的是提供一种结构新颖、药效好的降解BTK的化合物的可药用盐或降解BTK的化合物及其可药用盐的晶体,其药物组合物以及其在抗肿瘤领域的用途。
本发明的晶体具有易于加工和结晶、处理、稳定性好、便于口服、较好的溶解度和生物利用度。
本发明的另一目的在于提供所述降解BTK的化合物或/和晶体的制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有所述降解BTK的化合物或/和晶体的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供所述降解BTK的化合物或/和晶体的应用。
本发明提供一种式(I)所示化合物的可药用盐,
在一些实施方案中,Cy1或Cy2各自独立地选自哌啶基或氮杂环丁基。
在一些实施方案中,Cy1或Cy2各自独立地选自
在一些实施方案中,所述式(I)所示化合物的可药用盐选自马来酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐(优选为氢溴酸盐和盐酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、三苯基乙酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、草酸盐或戊二酸盐。
在一些实施方案中,所述氢卤酸盐为氢溴酸盐或盐酸盐。
在一些实施方案中,所述式(I)所示化合物(游离碱)与不同酸的摩尔比例为约1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
本发明还提供了下述式(Ia)或(Ib)所示化合物的可药用盐,
在一些实施方案中,所述(Ia)或(Ib)所示化合物的可药用盐选自马来酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐(优选为氢溴酸盐和盐酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙 酸盐、戊酸盐、三苯基乙酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、草酸盐或戊二酸盐,优选马来酸盐、富马酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、水杨酸盐或草酸盐。
在一些实施方案中,式(Ia)所示化合物的可药用盐选自马来酸盐,且式(Ia)所示化合物与马来酸盐的摩尔比例为约1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在一些实施方案中,式(I)所示化合物的可药用盐具有式(II)所示的结构。
本发明还提供了下述式(II)所示化合物,
本发明还提供了式(II)所示化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:5.96°±0.2°、9.30°±0.2°、11.86°±0.2°、15.80°±0.2°、21.75°±0.2°和23.93°±0.2°。
优选地,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:3.98°±0.2°、7.65°±0.2°、10.87°±0.2°、16.88°±0.2°、17.89°±0.2°和26.21°±0.2°。
更优选地,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:15.29°±0.2°、17.33°±0.2°、18.55°±0.2°、19.21°±0.2°、19.91°±0.2°和22.41°±0.2°。
更优选地,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:4.72°±0.2°、9.58°±0.2°、9.92°±0.2°、12.85°±0.2°、13.37°±0.2°、13.75°±0.2°、14.45°±0.2°、27.37°±0.2°、28.43°±0.2°、30.27°±0.2°、31.51°±0.2°和34.21°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型I,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图28所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型I,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图29所示或热重分析曲线如附图30所示。
本发明还提供了式(II)所示化合物的无定型,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图31所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(II)所示的化合物的无定型,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图32所示或热重分析曲线如附图33所示。
本发明还提供了式(II)所示化合物的晶型II,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:3.98°±0.2°、6.35°±0.2°、8.10°±0.2°、9.66°±0.2°、12.21°±0.2°、15.79°±0.2°、16.75°±0.2°和19.39°±0.2°。
优选地,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型II,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:12.78°±0.2°、16.33°±0.2°、17.13°±0.2°、17.41°±0.2°、20.45°±0.2°、21.43°±0.2°、23.23°±0.2°、24.65°±0.2°和25.75°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型II,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图34所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(II)所示的化合物为晶型II,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图35所示或热重分析曲线如附图36所示。
本发明还提供了式(Ia)所示化合物的无定型,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图1所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ia)所示化合物的无定型,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图2所示或热重分析曲线如附图3所示。
本发明还提供了所述的式(Ia)所示的化合物为晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:8.32°±0.2°、15.69°±0.2°、16.41°±0.2°、17.57°±0.2°、18.89°±0.2°和19.75°±0.2°。
优选地,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:10.94°±0.2°、11.90°±0.2°、13.30°±0.2°、14.39°±0.2°、16.67°±0.2°、17.24°±0.2°、18.00°±0.2°、21.25°±0.2°、22.27°±0.2°、23.85°±0.2°和26.45°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型I,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图4所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型I,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图5所示或热重分析曲线如附图6所示。
本发明还提供了式(Ia)所示化合物的晶型II,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:4.98°±0.2°、7.86°±0.2°、13.72°±0.2°、17.65°±0.2°和20.01°±0.2°。
优选地,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型II,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:5.48°±0.2°、13.43°±0.2°、14.93°±0.2°、15.90°±0.2°、16.57°±0.2°、16.95°±0.2°、21.29°±0.2°、22.05°±0.2°、24.97°±0.2°和25.77°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型II,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图7所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型II,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图8所示或热重分析曲线如附图9所示。
本发明还提供了式(Ia)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:5.02°±0.2°、8.04°±0.2°、16.91°±0.2°、17.23°±0.2°、18.19°±0.2°、19.41°±0.2°和20.03°±0.2°。
优选地,式(Ia)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:12.36°±0.2°、14.60°±0.2°、15.03°±0.2°、15.73°±0.2°、20.57°±0.2°、21.31°±0.2°和25.45°±0.2°。
更优选地,式(Ia)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:5.19°±0.2°、16.32°±0.2°、18.75°±0.2°、19.73°±0.2°、21.91°±0.2°、22.41°±0.2°、23.48°±0.2°、23.95°±0.2°和26.33°±0.2°。
更优选地,式(Ia)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:10.34°±0.2°、24.85°±0.2°、26.93°±0.2°、27.57°±0.2°、28.41°±0.2°、29.59°±0.2°、30.19°±0.2°、31.77°±0.2°、33.13°±0.2°和35.75°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型III,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图10所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ia)所示的化合物为晶型III,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图11所示或热重分析曲线如附图12所示。
本发明还提供了所述的式(Ib)所示的化合物为晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:4.38°±0.2°、8.66°±0.2°、13.06°±0.2°、14.34°±0.2°、18.18°±0.2°、20.28°±0.2°和21.82°±0.2°。
优选地,式(Ib)所示化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在 以下2θ位置具有特征衍射峰:11.92°±0.2°、12.74°±0.2°和17.44°±0.2°。
更优选地,式(Ib)所示化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:9.76°±0.2°、11.26°±0.2°、14.14°±0.2°、17.04°±0.2°、23.23°±0.2°、24.06±0.2°、25.26°±0.2°和26.42±0.2°。在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型I,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图13-1和/或附图13-2所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型I,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图14所示或热重分析曲线如附图15所示。
本发明还提供了式(Ib)所示化合物的晶型II,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:5.12°±0.2°、6.68°±0.2°、16.50°±0.2°和20.18°±0.2°。
优选地,本发明所述的式(Ib)所示化合物的晶型II,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:9.98°±0.2°、13.44°±0.2°、13.86°±0.2°、15.34°±0.2°、22.40°±0.2°和23.12°±0.2°。
更优选地,本发明所述的式(Ib)所示化合物的晶型II,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:15.76°±0.2°、20.99°±0.2°、24.14°±0.2°和26.28°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型II,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图16-1和/或附图16-2所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型II,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图17所示或热重分析曲线如附图18所示。
本发明还提供了式(Ib)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:7.48°±0.2°、12.24°±0.2°、20.50°±0.2°和25.77°±0.2°。
优选地,本发明所述的式(Ib)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:15.59°±0.2°、18.74°±0.2°和23.85°±0.2°。
更优选地,本发明所述的式(Ib)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:14.95°±0.2°、16.18°±0.2°、16.70°±0.2°、19.00°±0.2°和21.39°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型III,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图19-1和/或附图19-2所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型III,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图20所示或热重分析曲线如附图21所示。
本发明还提供了式(Ib)所示化合物的晶型IV,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:3.92°±0.2°、8.7°±0.2°、15.54°±0.2°和18.22°±0.2°。
优选地,本发明所述的式(Ib)所示化合物的晶型IV,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:7.76°±0.2°、10.48°±0.2°、12.46°±0.2°、16.79°±0.2°、18.94°±0.2°和19.67°±0.2°。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型IV,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图22-1和/或附图22-2所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示的化合物为晶型IV,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图23所示或热重分析曲线如附图24所示。
本发明还提供了式(Ib)所示化合物的无定型,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图25所示。
在一些实施方案中,本发明所述的式(Ib)所示化合物的无定型,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图26所示或热重分析曲线如附图27所示。
本发明还提供一种式(I)所示化合物的可药用盐的制备方法,其中,所述方法包括:以式(I)所示化合物和酸成盐的步骤。
本发明所述的式(I)所示化合物的制备方法的一些实施方案中,所用溶剂选自C
1-6卤代烷烃类溶剂、C
2-6酯类溶剂、C
2-6醚类溶剂、C
1-6醇类溶剂或水中的一种或多种,优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃和水中的一种或多种,更优选二氯甲烷、甲醇、乙醇和水中的一种或多种。
本发明所述的式(I)所示化合物的制备方法的一些实施方案中,所述方法包括:以式(Ia)所示化合物和酸成盐的步骤;所述酸选自马来酸、富马酸、氢卤酸(优选为氢溴酸和盐酸)、硫酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、D-葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、肉桂酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、戊酸、三苯基乙酸、L-脯氨酸、阿魏酸、2-羟基乙磺酸、扁桃酸、硝酸、甲磺酸、丙二酸、龙胆酸、水杨酸、草酸或戊二酸。
本发明所述的式(I)所示化合物的马来酸盐制备方法的一些实施方案中,所述方法包括:以式(Ia)所示化合物和马来酸成盐,制备得到式(II)所示化合物。
本发明还提供一种式(Ia)、(Ib)或(II)所示化合物的晶型的制备方法,其中,所述方法包括如下步骤:将任意晶型的式(II)、(Ia)、(Ib)化合物或无定型的式(II)、(Ia)、(Ib)所示化合物采用重结晶或打浆制备得到;其中重结晶或打浆的溶剂选自C
2-6酯类溶剂、C
2-6醚类溶剂、C
1-6醇类溶剂、C
1-6腈类溶剂、烷烃类溶剂和水中的一种或两种以上的混合溶剂,所述重结晶或打浆的溶剂优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、乙腈、四氢呋喃、三氟乙醇、甲醇、乙醇和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
本发明所述式(Ia)、(Ib)或(II)所示化合物的晶型的制备方法的一些实施方案中,重结晶或打浆温度为4~100℃,优选室温~90℃,更优选40~90℃。
本发明所述式(II)所示化合物的晶型I的制备方法的一些实施方案中,所述方法包括如下步骤:将式(II)所示化合物与适当的溶剂混合形成悬浊液,加热搅拌打浆,静止析晶,过滤分离得到;所述溶剂优选乙醇;所述打浆温度优选90℃。
本发明所述式(Ia)化合物的晶型III的制备方法的一些实施方案中,所述方法包括如下步骤:将无定型的式(Ia)所示化合物与适当的溶剂混合,加热搅拌打浆,过滤分离得到;所述溶剂优选乙腈/水混合溶剂;所述打浆温度优选40℃。
又一方面,本发明还提供了一种药物组合物,其中,所述药物组合物含有治疗有效量的本发明上面任意一项所述的化合物或晶体、及药学上可接受的辅料。
再一方面,本发明还提供了式(I)所示化合物的可药用盐或式(Ia)、(Ib)、(II)所示化合物的晶体和药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
再一方面,本发明还提供了一种治疗和/或预防肿瘤的方法,所述方法包括给予治疗有效量的式(I)所示化合物的可药用盐或式(Ia)、(Ib)、(II)所示化合物的晶体和药物组合物。
其中可以理解的是,本发明所述的“优选地,……,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰”,或者“更优选地,……,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰”等等诸如此类的表达,是指在前面所述2θ位置具有特征衍射峰的基础上,进一步还在所述的“以下2θ位置”具有特征衍射峰。
本发明公开的X-射线粉末衍射或DSC图、TGA图,与其实质上相同的也属于本发明的范围。
除非有相反的陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“治疗有效量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量,此量是所寻求的,包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻 至某种程度的化合物的量。
“IC
50”指半数抑制浓度,指达到最大抑制效果一半时的浓度。
本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物,具体实例包括但不限于:四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或1,4-二氧六环。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C
1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团,所述“羟基”和“C
1-6烷基”如前文所定义,具体实例包括但不限于:甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。
本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物,具体实例包括但不限于:乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
本发明所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物,根据分子中烃基的不同,酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮,具体实例包括但不限于:丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮。
本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C
1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团,所述“氰基”和“C
1-6烷基”如前文所定义,具体实例包括但不限于:乙腈或丙腈。
本发明所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C
1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团,所述“卤素原子”和“C
1-6烷基”如前文所定义,具体实例包括但不限于:二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
如本发明所用,“本发明的晶体”、“本发明的晶型”、“本发明的多晶型物”等可互换使用。
本发明所述“室温”一般指4-30℃,优选地指20±5℃。
本发明晶型结构可以使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术分析,包括但不限于,X-射线粉末衍射(XRD)、示差扫描热法(DSC)和/或热重分析(Thermogravimetric Analysis,TGA)。热重分析(Thermogravimetric Analysis,TGA),又叫热重法(Thermogravimetry,TG)。
本发明使用的X-射线粉末衍射仪(XRD)为Bruker D8 Advance diffractometer,铜靶波长为
的Kαradiation(40Kv,40mA),θ-2θ测角仪,Mo单色仪,Lynxeye探测器,校准物质Al
2O
3,采集软件为Diffrac Plus XRD Commander,分析软件为MDI Jade 6;方法参数:无反射样品板规格为24.6mm diameter x1.0mm Thickness,无反射样品板厂家为MTI corporation,变温热台厂家为上海微图仪器科技发展有限公司,变温热台样品板为铜板,检测角度:3-40° 2θ/3-30°2θ(热台XRPD),步长:0.02°2θ。
本发明使用的差热分析扫描仪(DSC)为TA Instruments Q200 DSC或DSC 3,氮气保护,气体流速为50mL/分钟。
本发明使用的热重分析仪(TGA)为TA Instruments Q500 TGA或TGA/DSC 3
+,氮气保护,气体流速为40mL/分钟或50mL/分钟。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角,θ为布拉格角,单位为°或度,所述2θ的误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。
可以理解的是,本发明描述的和保护的数值为近似值。数值内的变化可能归因于设备的校准、设备误差、晶体的纯度、晶体大小、样本大小以及其他因素。
可以理解的是,本发明的晶型不限于与本发明公开的附图中描述的特征图谱完全相同的特征图谱,比如XRD、DSC、TGA,具有与附图中描述的哪些图谱基本上相同或本质上相同的特征图谱的任何晶型均落入本发明的范围内。
可以理解的是,差示扫描量热(DSC)领域中所熟知的,DSC曲线的熔融峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素,而峰位置对实验细节相对不敏感。因此,在一些实施方案中,本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC图,具有与本发明附图中提供的DSC图实质上相同的性质,误差容限为±3℃。
本发明公开的晶型可以经如下的常见的制备晶型的方法制备:
1、挥发实验是将样品澄清溶液在不同温度下敞口挥发至溶剂干。
2、晶浆实验是将样品的过饱和溶液(有不溶固体存在)在不同溶剂体系中某个温度下进行搅拌。
3、抗溶剂实验是取样品溶解在良溶剂中,加入抗溶剂,析出固体短时搅拌后立即过滤处理。
4、冷却结晶实验是在高温下将一定量的样品溶解到相应溶剂中,然后直接在室温或低温搅拌析晶。
5、高分子模板实验是在样品澄清溶液中加入不同种类的高分子材料,置于室温下敞口挥发至溶剂干。
6、热方法实验是将样品按一定热方法结晶条件处理并冷却至室温。
7、水汽扩散实验是将样品在室温下一定湿度环境中放置。
图1为化合物1无定型的XRD谱图。
图2为化合物1无定型的DSC谱图。
图3为化合物1无定型的TGA谱图。
图4为化合物1晶型I的XRD谱图。
图5为化合物1晶型I的DSC谱图。
图6为化合物1晶型I的TGA谱图。
图7为化合物1晶型II的XRD谱图。
图8为化合物1晶型II的DSC谱图。
图9为化合物1晶型II的TGA谱图。
图10为化合物1晶型III的XRD谱图。
图11为化合物1晶型III的DSC谱图。
图12为化合物1晶型III的TGA谱图。
图13-1为化合物2晶型I的XRD谱图。
图13-2为化合物2晶型I的XRD谱图。
图14为化合物2晶型I的DSC谱图。
图15为化合物2晶型I的TGA谱图。
图16-1为化合物2晶型II的XRD谱图。
图16-2为化合物2晶型II的XRD谱图。
图17为化合物2晶型II的DSC谱图。
图18为化合物2晶型II的TGA谱图。
图19-1为化合物2晶型III的XRD谱图。
图19-2为化合物2晶型III的XRD谱图。
图20为化合物2晶型III的DSC谱图。
图21为化合物2晶型III的TGA谱图。
图22-1为化合物2晶型IV的XRD谱图。
图22-2为化合物2晶型IV的XRD谱图。
图23为化合物2晶型IV的DSC谱图。
图24为化合物2晶型IV的TGA谱图。
图25为化合物2无定型的XRD谱图。
图26为化合物2无定型的DSC谱图。
图27为化合物2无定型的TGA谱图。
图28为化合物3晶型I的XRD谱图。
图29为化合物3晶型I的DSC谱图。
图30为化合物3晶型I的TGA谱图。
图31为化合物3无定型的XRD谱图。
图32为化合物3无定型的DSC谱图。
图33为化合物3无定型的TGA谱图。
图34为化合物3晶型II的XRD谱图。
图35为化合物3晶型II的DSC谱图。
图36为化合物3晶型II的TGA谱图。
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果,旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点,不作为对本案可实施范围的限定。
实施例1:化合物1的制备
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1,也称为式(Ia)化合物)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
第一步:3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1b)
tert-butyl 3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
将3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a)(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(11.0g,28.5mmol)溶解在100mL 1,2-二氯乙烷中,依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(9.74g,56.9mmol)和冰醋酸(3.42g,57.0mmol),加完后65℃反应3h。反应液冷却至室温,加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.1g,57.1mmol),加完后室温反应过夜。向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10,减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100:0-19:1),得到3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1b)(7.20g,产率:47%)。
LCMS m/z=542.3[M+1]
+
第二步:1-[1-(氮杂环丁-3-基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1c)
1-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
将3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1b)(7.20g,13.3mmol)溶解在15mL二氯甲烷中,加入50mL 4N盐酸乙酸乙酯溶液和10mL无水甲醇,室温搅拌2h。反应液减压浓缩后残留物加入20mL二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10,分液,水层用甲醇/二氯甲烷(v/v=1:10)萃取(100mL x 3),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得1-[1-(氮杂环丁-3-基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1c)(5.80g,产率:99%)。
LCMS m/z=442.2[M+1]
+
第三步:3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1d)
tert-butyl 3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
将1-[1-(氮杂环丁-3-基)-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1c)(5.80g,13.1mmol)溶解在25mL 1,2-二氯乙烷中,依次加入3-氧代氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(4.50g,26.3mmol)和冰醋酸(1.58g,26.3mmol),加完后65℃反应3h。反应液冷却至室温,加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.57g,26.3mmol),加完后室温反应过夜。向反应液滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10,减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100:0-19:1),得到3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1d)(3.60g,产率:46%)。
LCMS m/z=597.3[M+1]
+
第四步:1-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1e)
1-[1-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
将3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(1d)(3.60g,6.03mmol)溶解在5mL二氯甲烷中,加入5mL三氟乙酸,室温搅拌2h。反应液减压浓缩后残留物加入20mL二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10,分液,水层再用100mL二氯甲烷萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得粗品1-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1e)(3.0g)。
LCMS m/z=497.3[M+1]
+
第五步:5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione
将上述粗品1-[1-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]-4-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1e)(3.00g)溶解在15mL二甲亚砜中,依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(2.00g,7.25mmol)和二异丙基乙胺(3.90g,30.2mmol),加完后90℃反应2h。反应液冷却至室温,慢慢滴加10mL水,过滤,滤饼用50mL二氯甲烷溶解,再用15mL饱和氯化钠溶液洗涤,分液,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100:0-19:1),将过柱所得纯品溶液直接减压浓缩得到5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(2.90g,从化合物1d算两步产率:64%)。
使用XRD、DSC和TGA分析,为化合物1的无定型(黄色固体),见图1、2和3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.99(s,1H),8.39(s,1H),7.72–7.57(m,3H),7.45–7.32(m,2H),7.21–7.11(m,3H),7.10–7.04(m,2H),6.78(d,1H),6.52(dd,1H),5.81(brs,2H),4.92(dd, 1H),4.87–4.71(m,1H),4.08–3.99(m,2H),3.94–3.83(m,2H),3.76–3.65(m,1H),3.64–3.49(m,2H),3.20–3.04(m,3H),3.00–2.64(m,5H),2.52–2.34(m,2H),2.18–1.89(m,5H).
LCMS m/z=377.3[M/2+1]
+
实施例2:化合物1晶型I的制备
向实施例1制备的化合物1的无定型(40mg)中加入8mL乙酸乙酯,溶清,将溶液置于40℃下敞口挥发,得化合物1晶型I(黄色固体)。通过XRD、DSC和TGA表征化合物1晶型I,见图4、5、6。
实施例3:化合物1晶型II的制备
向实施例1制备的化合物1的无定型(200mg)中加入6mL乙醇,室温晶浆3天,离心后固体室温真空干燥过夜,得化合物1晶型II(黄色固体)。通过XRD、DSC和TGA表征化合物1晶型II,见图7、8、9。
实施例4:化合物1晶型III的制备
向实施例1制备的化合物1的无定型(400mg)中加入6mL乙腈和6mL水,于40℃搅拌72h,抽滤,收集滤饼,将滤饼于40℃真空干燥过夜,得化合物1晶型III(黄色固体)。通过XRD、DSC和TGA表征化合物1晶型III,见图10、11、12。
实施例5:化合物2的制备
5-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2,也称为式(Ib)化合物)
5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步:4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2a)
tert-butyl 4-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]piperidine-1-carboxylate
将3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a)(合成方法见J.Med.Chem.2015,58,9625-9638)(10.42g,26.97mmol)溶解于200mL 1,2-二氯乙烷中,依次加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.43g,67.42mmol)、冰醋酸(4.2g,67.42mmol),加热至65℃搅拌2小时。降至室温,加入三乙酰氧基硼氢化钠(34.29g,161.79mmol),室温搅拌反应16小时。TLC监测反应完后静置,加入2M的氢氧化钠水溶液50mL,用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8-9,静置分层,水相用二氯甲烷(200mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(300mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗品,粗品柱层析纯化(200-300目硅胶,二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1-15/1)得4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2a)(10.72g,收率:70%)。
第二步:3-(4-苯氧基苯基)-1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2b)
3-(4-phenoxyphenyl)-1-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
将4-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2a)(45g,92.48mmol)加入反应瓶中,加入410mL二氯甲烷,搅拌溶解后,加入80mL三氟乙酸,室温搅拌反应过夜。反应完后减压浓缩反应液,得油状物,加入500mL二氯甲烷,搅拌下慢慢滴加2mol/L氢氧化钠溶液调pH为10,分液,水相用二氯甲烷(400mL x3)萃取,合并有机相,有机层用15%氯化钠水溶液(500mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得3-(4-苯氧基苯基)-1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2b)(29.3g,收率:82%)。
第三步:3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2c)
tert-butyl 3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-[1,4'- bipiperidin]-1'-yl)azetidine-1-carboxylate
将3-(4-苯氧基苯基)-1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2b)(29.3g,0.076mol)加入到1,2-二氯乙烷(0.5L)中,然后依次加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(37.7g,0.189mol)、乙酸(11.4g,0.189mol)和无水硫酸钠(30g),加完后慢慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(96.3g,0.45mol),室温搅拌反应2h。倒入2L的塑料烧杯中,加入冰块,加入2M的氢氧化钠水溶液调节pH=12-13,静置分层,水相用二氯甲烷(400mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(600mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗品,粗品柱层析纯化(200-300目硅胶,二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/0-12/1),得3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2c)(35g,收率:81%)。
第四步:1-(1'–(氮杂环丁-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2d)
1-(1'-(azetidin-3-yl)-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine
将3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯(2c)(25g,0.04mol)加入反应瓶中,加入125mL二氯甲烷,慢慢滴加50mL三氟乙酸,加完后室温搅拌反应2h。反应完后减压浓缩反应液,得油状物,在搅拌下加入200mL甲基叔丁基醚,逐渐析出白色固体,室温搅拌析晶1h,过滤,减压浓缩,得1-(1'–(氮杂环丁-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(2d)(50g,收率:99%)。
第五步:5-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
5-(3-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
向1-(1'–(氮杂环丁-3-基)-[1,4'-联哌啶]-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(2d)(48g,0.031mol)中依次加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(合成方法见WO2017197056)(10.3g,0.037mol)、N,N′-二异丙基乙胺(40g,0.31mol)和二甲亚砜(0.2L),于120℃搅拌反应3h。将反应液冰水冷却至室温,搅拌下将反应液加入水(0.2L),析出大量固体,继续搅拌30min,过滤,抽干,滤饼用0.5L二氯甲烷搅拌溶解,浓氨水洗涤(200mL x 3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/0-94/6),收集产品。向上述过柱产品中加入乙酸乙酯(0.28L),搅拌打浆20h,过滤,滤饼于45℃真空干燥92h,得5-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)(17g,收率:72%)。
使用XRD、DSC和TGA分析,为化合物2的晶型I(黄色固体),见图13-1、13-2、14、15。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.22(brs,1H),8.39(s,1H),7.67–7.60(m,3H),7.42–7.34(m,2H),7.19–7.10(m,3H),7.10–7.04(m,2H),6.78(d,1H),6.51(dd,1H),5.89(brs,2H),4.96–4.88(m,1H),4.83–4.70(m,1H),4.14–4.04(m,2H),3.92–3.84(m,2H),3.39–3.30(m,1H),3.18–3.04(m,2H),3.00–2.91(m,2H),2.90–2.65(m,3H),2.56–2.32(m,5H),2.16–2.01(m,3H),2.01–1.84(m,4H),1.73–1.59(m,2H)。
LC-MS m/z=781.4[M+1]
+。
实施例6:化合物2晶型II的制备
往化合物2的晶型I(210mg)中加入2.8mL四氢呋喃和1.4mL水,于60℃加热搅拌溶清,转至4℃搅拌过夜,析出固体,减压抽滤,室温真空干燥约3h,得到化合物2晶型II(黄色固体)。通过XRD、DSC和TGA表征化合物2晶型II,见图16-1、16-2、17、18。
实施例7:化合物2晶型III的制备
往化合物2的晶型I(210mg)中加入14mL水和1.4mL四氢呋喃,4℃晶浆3天,减压抽滤干,得到化合物2晶型III(黄色固体)。通过XRD、DSC和TGA表征化合物2晶型III,见图19-1、19-2、20、21。
实施例8:化合物2晶型IV的制备
往化合物2的晶型I(30mg)中加入1mL乙酸异丙酯和1mL正庚烷,室温晶浆3天,离心,样品在室温真空下干燥约5h,得到化合物2晶型IV(黄色固体)。通过XRD、DSC和TGA表征化合物2晶型IV,见图22-1、22-2、23、24。
实施例9:化合物2无定型的制备
往化合物2的晶型I(400mg)加入5mL二氯甲烷加热溶清,过滤,滤液在40℃下减压浓缩干,得到化合物2无定型(黄色固体)。通过XRD、DSC和TGA表征化合物2无定型,见图25、26、27。
实施例10:化合物3的制备
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮二马来酸盐(化合物3,也称为式(II)化合物)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione dimaleate
向5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(1.0g,1.33mmol)中加入二氯甲烷(10mL),室温搅拌至溶清,滴入马来酸(0.309g,2.66mmol)的甲醇(1mL)溶液,加入过程中逐渐析出固体,室温继续搅拌3h后减压抽滤,滤饼用10mL二氯甲烷洗涤,将收集的滤饼于40℃下减压浓缩除去残留溶剂,得0.96g粗品。向上述粗品中加入20mL乙 醇,于90℃加热搅拌打浆0.5h。将混悬液冷却至室温析晶2h,减压抽滤,滤饼用10mL乙醇洗涤,将收集的滤饼于40℃下减压浓缩除去残留溶剂,得5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮二马来酸盐(化合物3)(0.62g,产率:47%)。
使用XRD、DSC和TGA分析,为化合物3的晶型I(黄色固体),见图28、29、30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.27(s,1H),7.72–7.63(m,3H),7.48–7.41(m,2H),7.24–7.09(m,5H),6.86(d,1H),6.72(dd,1H),6.15(s,4H),5.06(dd,1H),5.01–4.86(m,1H),4.24–4.12(m,2H),4.11–3.93(m,3H),3.92–3.79(m,2H),3.77–3.59(m,3H),3.37–3.22(m,2H),2.98–2.68(m,3H),2.65–2.51(m,2H),2.46–2.31(m,2H),2.18–2.06(m,2H),2.06–1.96(m,1H).
实施例11:化合物3的无定型制备
向化合物3(300mg)(晶型I)中依次加入50mL三氟乙醇和50mL二氯甲烷,溶清,40℃下减压浓缩干,得到化合物3的无定型(黄色固体)。
使用XRD、DSC和TGA分析,为化合物3的无定型,见图31、32、33。
实施例12:化合物3的晶型II制备
向化合物3(150mg)(晶型I)中加入6.0mL甲醇和4.0mL水,置于70℃水浴中溶清,置于4℃环境下搅拌过夜,析出固体,减压抽滤,室温真空干燥过夜,得到化合物3的晶型II(黄色固体)。
使用XRD、DSC和TGA分析,为化合物3的晶型II,见图34、35、36。
实施例13:
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮L-苹果酸盐(化合物4)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione L-malate
向5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.40g,0.531mmol)中加入二氯甲烷(8mL),室温搅拌至溶清,滴入L-苹果酸(0.28g,2.09mmol)的甲醇(0.5mL)溶液,加入过程中逐渐析出粘稠状固体,继续室温搅拌2h后于40℃减压浓缩,向残留物中加入乙醇(10mL),加热至90℃搅拌1h,然后冷却至室温搅拌2h,抽滤,滤饼于50℃真空干燥18h,得5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮L-苹果酸盐(化合物4)(黄色固体)(0.41g,收率:81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.24(s,1H),7.70–7.61(m,3H),7.48–7.40(m,2H),7.23–7.08(m,5H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),5.05(dd,1H),4.77–4.64(m,1H),4.21(dd,1.5H),4.11–4.02(m,2H),3.88–3.80(m,2H),3.76–3.66(m,1H),3.55–3.46(m,2H),3.16–3.04(m,3H),3.00–2.80(m,3H),2.65–2.52(m,3H),2.49–2.38(m,2H),2.31–2.07(m,4H),2.06–1.89(m,3H).
实施例14:
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮柠檬酸盐(化合物5)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione citrate
向5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮 杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.40g,0.531mmol)中加入二氯甲烷(8mL),室温搅拌至溶清,滴入柠檬酸一水合物(0.45g,2.14mmol)的甲醇(0.7mL)溶液,加入过程中逐渐析出粘稠状固体,继续室温搅拌2h后于40℃减压浓缩,向残留物中加入乙醇(10mL),加热至90℃搅拌1h,然后冷却至室温搅拌2h,抽滤,滤饼于50℃真空干燥18h,得5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮柠檬酸盐(化合物5)(黄色固体)(0.48g,收率:87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.25(s,1H),7.70–7.63(m,3H),7.48–7.40(m,2H),7.23–7.09(m,5H),6.82(d,1H),6.68(dd,1H),5.06(dd,1H),4.83–4.71(m,1H),4.15–4.04(m,2H),3.91–3.74(m,3H),3.64–3.53(m,2H),3.33–3.20(m,3H),3.09–2.96(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.79–2.53(m,8H),2.40–2.20(m,4H),2.07–1.91(m,3H).
实施例15:
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮富马酸盐(化合物6)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione fumarate
将5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.500g,0.664mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中,依次加入无水甲醇(1.25mL)和富马酸(0.616g,5.31mmol),室温搅拌7h后过滤,收集滤饼,向滤饼中加入无水乙醇(15mL),升温至80℃搅拌2h。冷却至室温,过滤,滤饼于50℃真空干燥16h,得到5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4- d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮富马酸盐(化合物6)(黄色固体)(0.400g,产率:69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.23(s,1H),7.70–7.60(m,3H),7.47–7.40(m,2H),7.23–7.09(m,5H),6.79(d,1H),6.66(dd,1H),6.62(s,2H),5.05(dd,1H),4.74–4.62(m,1H),4.09–4.01(m,2H),3.86–3.78(m,2H),3.71–3.62(m,1H),3.50–3.40(m,2H),3.08–2.97(m,3H),2.94–2.82(m,3H),2.64–2.46(m,2H),2.29–2.14(m,2H),2.12–1.86(m,5H).
实施例16:
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮L-酒石酸盐(化合物7)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione L-tartrate
将5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.500g,0.664mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中,依次加入无水甲醇(0.75ml)和L-酒石酸(0.399g,2.66mmol),室温搅拌4h后过滤,收集滤饼,向滤饼中加入无水乙醇(15mL),升温至80℃搅拌2h。冷却至室温,过滤,滤饼于50℃真空干燥16h,得到5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮L-酒石酸盐(化合物7)(黄色固体)(0.510g,产率:79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.24(s,1H),7.70–7.61(m,3H),7.48–7.40(m,2H),7.23–7.09(m,5H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),5.06(dd,1H),4.78–4.65(m,1H),4.28(s,3H),4.11–4.02(m,2H),3.88–3.79(m,2H),3.76–3.66(m,1H),3.56–3.40(m,2H),3.18–3.04 (m,3H),2.98–2.80(m,3H),2.65–2.46(m,2H),2.35–1.87(m,7H).
实施例17:
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮水杨酸盐(化合物8)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione salicylate
向5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.400g,0.531mmol)中加入10mL乙醇/水(v/v)=4:1的混合溶剂,加热至80℃使其完全溶解,加入水杨酸(0.293g,2.12mmol),继续在80℃下搅拌至溶液澄清,降温至60℃搅拌1h,随后冷却至室温搅拌2h析晶,抽滤,收集滤饼,向滤饼中加入10mL乙醇/水(v/v)=4/1的混合溶剂,加热至80℃搅拌至固体溶解,再冷却至室温搅拌2h析晶,过滤,收集滤饼,滤饼于50℃真空干燥16h,得到5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮水杨酸盐(化合物8)(黄色固体)(0.140g,产率:30%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.05(s,1H),8.24(s,1H),7.78–7.59(m,4H),7.48–7.40(m,2H),7.39–7.31(m,1H),7.24–7.08(m,5H),6.85–6.74(m,3H),6.65(dd,1H),5.06(dd,1H),4.87–4.73(m,1H),4.15–4.04(m,2H),3.95–3.77(m,3H),3.70–3.58(m,2H),3.41–3.28(m,3H),3.14–3.01(m,2H),2.95–2.81(m,1H),2.65–2.46(m,2H),2.45–2.22(m,4H),2.07–1.94(m,3H).
实施例18:
5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮的草酸盐(化合物9)
5-[3-[3-[4-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidin-1-yl]-2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindoline-1,3-dione oxalate
将5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)(0.500g,0.664mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,慢慢滴加草酸二水合物(0.335g,2.66mmol)的甲醇溶液(2mL),室温搅拌4h后过滤,收集滤饼,向滤饼中加入无水乙醇(12mL),升温至80℃搅拌2h。冷却至室温,过滤,收集滤饼,滤饼于50℃真空干燥16h,得到5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮的草酸盐(化合物9)(黄色固体)(0.480g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.06(s,1H),8.26(s,1H),7.71–7.62(m,3H),7.49–7.39(m,2H),7.24–7.09(m,5H),6.84(d,1H),6.70(dd,1H),5.06(dd,1H),4.95–4.83(m,1H),4.21–4.09(m,2H),4.06–3.91(m,3H),3.88–3.74(m,2H),3.70–3.55(m,3H),3.30–3.16(m,2H),2.96–2.81(m,1H),2.74–2.46(m,4H),2.44–2.28(m,2H),2.15–1.94(m,3H)。
测试例
1.化合物1、2、3的XRD测试
将本发明化合物按照如下方法进行X-射线粉末衍射测试,化合物1的无定型、晶型I、晶型II及晶型III测试参数如表1-1所示,化合物2的晶型I、II、III、IV和无定型测试参数如表1-1所示,化合物3的晶型I、II和无定型测试参数如表1-2所示,测试结果见图1、4、7、10、13-1、13-2、16-1、16-2、19-1、19-2、22-1、22-2、25、28、31和34。
表1-1 XRD测试参数
表1-2 XRD测试参数
2.化合物1、2、3的DSC测试
DSC图谱在TA Instruments Q200 DSC和DSC 3差热分析扫描仪上采集,化合物1和化合物2的测试参数如表2-1所示,化合物3的测试参数如表2-2所示,测试结果见图2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32和35。
表2-1 DSC测试参数
表2-2 DSC测试参数
3.化合物1、2、3的TGA测试
TGA图谱在TA Instruments Q500 TGA和TGA/DSC 3
+热重分析仪上采集,化合物1和化合物2的测试参数如表3-1所示,化合物3的的测试参数如表3-2所示,测试结果见图3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33和36。
表3-1 TGA测试参数
表3-2 TGA测试参数
4.化合物1、2、3的XRD测试的具体峰值表征结果
化合物1的晶型I的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图4所示。具体峰值如表4所示。
表4
2-Theta | d | BG | Height | I% | Area | I% | FWHM |
8.323 | 10.6149 | 669 | 2324 | 57.2 | 23926 | 50.1 | 0.175 |
10.245 | 8.6272 | 577 | 140 | 3.4 | 647 | 1.4 | 0.079 |
10.942 | 8.0791 | 577 | 1554 | 38.3 | 23713 | 49.6 | 0.26 |
11.903 | 7.4289 | 553 | 673 | 16.6 | 6101 | 12.8 | 0.154 |
13.304 | 6.6497 | 524 | 891 | 21.9 | 9265 | 19.4 | 0.177 |
14.386 | 6.1517 | 523 | 511 | 12.6 | 7603 | 15.9 | 0.253 |
15.686 | 5.6449 | 732 | 1715 | 42.2 | 18578 | 38.9 | 0.184 |
16.407 | 5.3984 | 702 | 1404 | 34.6 | 25605 | 53.6 | 0.31 |
16.667 | 5.3147 | 716 | 715 | 17.6 | 15844 | 33.1 | 0.377 |
17.243 | 5.1383 | 672 | 224 | 5.5 | 3107 | 6.5 | 0.236 |
17.568 | 5.0441 | 675 | 1408 | 34.7 | 17676 | 37 | 0.214 |
18.003 | 4.9232 | 679 | 363 | 8.9 | 3830 | 8 | 0.179 |
18.888 | 4.6944 | 881 | 4062 | 100 | 42818 | 89.6 | 0.179 |
19.747 | 4.492 | 828 | 2841 | 69.9 | 47795 | 100 | 0.286 |
20.187 | 4.3951 | 707 | 438 | 10.8 | 11036 | 23.1 | 0.429 |
21.249 | 4.1779 | 577 | 650 | 16 | 9218 | 19.3 | 0.241 |
21.62 | 4.107 | 586 | 80 | 2 | 671 | 1.4 | 0.143 |
22.271 | 3.9884 | 581 | 2283 | 56.2 | 26904 | 56.3 | 0.2 |
23.849 | 3.7279 | 538 | 1167 | 28.7 | 25991 | 54.4 | 0.379 |
24.83 | 3.5829 | 488 | 190 | 4.7 | 3040 | 6.4 | 0.272 |
25.269 | 3.5216 | 470 | 514 | 12.7 | 8436 | 17.7 | 0.279 |
26.45 | 3.367 | 435 | 1518 | 37.4 | 26092 | 54.6 | 0.292 |
27.123 | 3.2849 | 435 | 83 | 2 | 3142 | 6.6 | 0.644 |
27.589 | 3.2305 | 415 | 68 | 1.7 | 856 | 1.8 | 0.214 |
28.285 | 3.1525 | 372 | 148 | 3.6 | 2321 | 4.9 | 0.267 |
29.45 | 3.0304 | 327 | 71 | 1.7 | 586 | 1.2 | 0.14 |
30.111 | 2.9654 | 318 | 323 | 8 | 5231 | 10.9 | 0.275 |
31.07 | 2.8761 | 314 | 141 | 3.5 | 2229 | 4.7 | 0.269 |
31.649 | 2.8247 | 292 | 74 | 1.8 | 1424 | 3 | 0.327 |
32.01 | 2.7937 | 262 | 76 | 1.9 | 1421 | 3 | 0.318 |
33.694 | 2.6578 | 254 | 369 | 9.1 | 7891 | 16.5 | 0.364 |
35.169 | 2.5496 | 227 | 121 | 3 | 1866 | 3.9 | 0.262 |
36.154 | 2.4824 | 214 | 76 | 1.9 | 953 | 2 | 0.213 |
36.997 | 2.4277 | 210 | 59 | 1.5 | 1205 | 2.5 | 0.347 |
37.625 | 2.3887 | 208 | 61 | 1.5 | 499 | 1 | 0.139 |
化合物1的晶型II的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图7所示。具体峰值如表5所示。
表5
2-Theta | d | BG | Height | I% | Area | I% | FWHM |
4.979 | 17.7336 | 1214 | 8900 | 100 | 87065 | 100 | 0.166 |
5.479 | 16.117 | 1135 | 3492 | 39.2 | 36750 | 42.2 | 0.179 |
7.859 | 11.2407 | 735 | 3518 | 39.5 | 33929 | 39 | 0.164 |
10.944 | 8.078 | 583 | 613 | 6.9 | 10168 | 11.7 | 0.282 |
11.407 | 7.7507 | 583 | 586 | 6.6 | 6779 | 7.8 | 0.197 |
11.945 | 7.4028 | 581 | 109 | 1.2 | 584 | 0.7 | 0.091 |
12.685 | 6.9724 | 605 | 145 | 1.6 | 1192 | 1.4 | 0.14 |
13.425 | 6.5899 | 630 | 2024 | 22.7 | 44754 | 51.4 | 0.376 |
13.724 | 6.4472 | 644 | 3852 | 43.3 | 56786 | 65.2 | 0.251 |
14.247 | 6.2115 | 730 | 180 | 2 | 645 | 0.7 | 0.061 |
14.927 | 5.9302 | 663 | 2359 | 26.5 | 29085 | 33.4 | 0.21 |
15.204 | 5.8227 | 656 | 751 | 8.4 | 11837 | 13.6 | 0.268 |
15.902 | 5.5686 | 768 | 850 | 9.6 | 8216 | 9.4 | 0.164 |
16.565 | 5.347 | 823 | 2445 | 27.5 | 34850 | 40 | 0.242 |
16.946 | 5.2279 | 812 | 1197 | 13.4 | 12636 | 14.5 | 0.18 |
17.646 | 5.0221 | 776 | 4534 | 50.9 | 46966 | 53.9 | 0.176 |
18.751 | 4.7283 | 577 | 152 | 1.7 | 2342 | 2.7 | 0.262 |
19.589 | 4.528 | 634 | 325 | 3.7 | 8890 | 10.2 | 0.465 |
20.007 | 4.4344 | 590 | 2610 | 29.3 | 40346 | 46.3 | 0.263 |
20.603 | 4.3074 | 680 | 324 | 3.6 | 2205 | 2.5 | 0.116 |
21.288 | 4.1704 | 607 | 942 | 10.6 | 33012 | 37.9 | 0.596 |
22.047 | 4.0285 | 586 | 1705 | 19.2 | 45071 | 51.8 | 0.45 |
23.049 | 3.8555 | 437 | 175 | 2 | 3277 | 3.8 | 0.318 |
23.988 | 3.7067 | 400 | 68 | 0.8 | 1079 | 1.2 | 0.27 |
24.969 | 3.5633 | 475 | 789 | 8.9 | 16036 | 18.4 | 0.346 |
25.768 | 3.4545 | 593 | 981 | 11 | 12591 | 14.5 | 0.218 |
27.332 | 3.2603 | 385 | 224 | 2.5 | 8099 | 9.3 | 0.615 |
27.651 | 3.2234 | 383 | 406 | 4.6 | 13554 | 15.6 | 0.568 |
27.989 | 3.1852 | 395 | 294 | 3.3 | 7071 | 8.1 | 0.409 |
28.693 | 3.1087 | 352 | 229 | 2.6 | 2724 | 3.1 | 0.202 |
29.629 | 3.0126 | 331 | 87 | 1 | 796 | 0.9 | 0.156 |
30.154 | 2.9613 | 335 | 85 | 1 | 1152 | 1.3 | 0.23 |
30.557 | 2.9231 | 323 | 66 | 0.7 | 1460 | 1.7 | 0.376 |
32.223 | 2.7757 | 251 | 62 | 0.7 | 764 | 0.9 | 0.21 |
32.708 | 2.7356 | 262 | 136 | 1.5 | 1641 | 1.9 | 0.205 |
33.458 | 2.676 | 250 | 94 | 1.1 | 2578 | 3 | 0.466 |
33.91 | 2.6414 | 235 | 107 | 1.2 | 2828 | 3.2 | 0.449 |
37.353 | 2.4054 | 200 | 77 | 0.9 | 1822 | 2.1 | 0.402 |
化合物1的晶型III的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图10所示。具体峰值如表6所示。
表6
2-Theta | d | BG | Height | I% | Area | I% | FWHM |
5.017 | 17.5993 | 1189 | 3030 | 47.7 | 49913 | 97.5 | 0.28 |
5.181 | 17.0438 | 1156 | 2438 | 38.4 | 23296 | 45.5 | 0.153 |
8.042 | 10.9853 | 743 | 6351 | 100 | 51190 | 100 | 0.137 |
10.042 | 8.8012 | 578 | 180 | 2.8 | 1655 | 3.2 | 0.156 |
10.343 | 8.5457 | 565 | 686 | 10.8 | 6708 | 13.1 | 0.166 |
10.993 | 8.0414 | 556 | 114 | 1.8 | 776 | 1.5 | 0.116 |
12.362 | 7.1542 | 526 | 1039 | 16.4 | 9628 | 18.8 | 0.158 |
13.352 | 6.6256 | 500 | 90 | 1.4 | 757 | 1.5 | 0.143 |
14.602 | 6.0613 | 575 | 1704 | 26.8 | 10243 | 20 | 0.102 |
15.026 | 5.8911 | 605 | 1725 | 27.2 | 17629 | 34.4 | 0.174 |
15.563 | 5.6891 | 687 | 1078 | 17 | 8808 | 17.2 | 0.139 |
15.725 | 5.631 | 723 | 1908 | 30 | 12761 | 24.9 | 0.114 |
16.322 | 5.4262 | 873 | 676 | 10.6 | 2780 | 5.4 | 0.07 |
16.588 | 5.3398 | 817 | 512 | 8.1 | 3731 | 7.3 | 0.124 |
16.905 | 5.2404 | 692 | 3370 | 53.1 | 29024 | 56.7 | 0.146 |
17.228 | 5.1427 | 714 | 5157 | 81.2 | 50079 | 97.8 | 0.165 |
17.446 | 5.0791 | 740 | 866 | 13.6 | 19679 | 38.4 | 0.386 |
18.189 | 4.8733 | 593 | 3405 | 53.6 | 23288 | 45.5 | 0.116 |
18.746 | 4.7296 | 592 | 526 | 8.3 | 5266 | 10.3 | 0.17 |
19.405 | 4.5704 | 854 | 4526 | 71.3 | 29764 | 58.1 | 0.112 |
19.728 | 4.4964 | 901 | 976 | 15.4 | 7699 | 15 | 0.134 |
20.029 | 4.4295 | 603 | 3291 | 51.8 | 32507 | 63.5 | 0.168 |
20.345 | 4.3614 | 1045 | 645 | 10.2 | 2976 | 5.8 | 0.074 |
20.568 | 4.3146 | 901 | 2278 | 35.9 | 30207 | 59 | 0.226 |
21.311 | 4.1659 | 559 | 2693 | 42.4 | 19069 | 37.3 | 0.12 |
21.505 | 4.1287 | 538 | 980 | 15.4 | 11540 | 22.5 | 0.188 |
21.907 | 4.0538 | 507 | 467 | 7.4 | 4704 | 9.2 | 0.171 |
22.41 | 3.9639 | 452 | 435 | 6.8 | 3508 | 6.9 | 0.137 |
22.846 | 3.8893 | 432 | 148 | 2.3 | 931 | 1.8 | 0.107 |
23.026 | 3.8593 | 428 | 252 | 4 | 2573 | 5 | 0.174 |
23.484 | 3.7851 | 416 | 508 | 8 | 5576 | 10.9 | 0.187 |
23.953 | 3.7121 | 402 | 659 | 10.4 | 4741 | 9.3 | 0.122 |
24.195 | 3.6754 | 392 | 228 | 3.6 | 3468 | 6.8 | 0.259 |
24.412 | 3.6432 | 383 | 292 | 4.6 | 2984 | 5.8 | 0.174 |
24.847 | 3.5805 | 366 | 364 | 5.7 | 3496 | 6.8 | 0.163 |
25.249 | 3.5243 | 352 | 514 | 8.1 | 9114 | 17.8 | 0.302 |
25.449 | 3.497 | 345 | 857 | 13.5 | 10768 | 21 | 0.214 |
26.03 | 3.4203 | 336 | 84 | 1.3 | 491 | 1 | 0.099 |
26.328 | 3.3823 | 327 | 637 | 10 | 6787 | 13.3 | 0.181 |
26.934 | 3.3076 | 331 | 361 | 5.7 | 3068 | 6 | 0.145 |
27.568 | 3.2329 | 296 | 443 | 7 | 3894 | 7.6 | 0.149 |
28.409 | 3.1391 | 264 | 326 | 5.1 | 4278 | 8.4 | 0.223 |
29.176 | 3.0583 | 257 | 165 | 2.6 | 1458 | 2.8 | 0.15 |
29.587 | 3.0167 | 258 | 242 | 3.8 | 4832 | 9.4 | 0.34 |
29.79 | 2.9967 | 242 | 180 | 2.8 | 2773 | 5.4 | 0.262 |
30.191 | 2.9577 | 250 | 250 | 3.9 | 2737 | 5.3 | 0.186 |
31.171 | 2.8669 | 233 | 162 | 2.6 | 1331 | 2.6 | 0.14 |
31.772 | 2.814 | 239 | 249 | 3.9 | 3365 | 6.6 | 0.23 |
32.049 | 2.7904 | 238 | 255 | 4 | 3324 | 6.5 | 0.222 |
32.472 | 2.755 | 226 | 102 | 1.6 | 1597 | 3.1 | 0.266 |
33.135 | 2.7014 | 220 | 210 | 3.3 | 2073 | 4 | 0.168 |
34.068 | 2.6295 | 215 | 100 | 1.6 | 1059 | 2.1 | 0.18 |
34.416 | 2.6037 | 207 | 161 | 2.5 | 2267 | 4.4 | 0.239 |
35.754 | 2.5092 | 219 | 196 | 3.1 | 3196 | 6.2 | 0.277 |
36.747 | 2.4437 | 225 | 87 | 1.4 | 868 | 1.7 | 0.17 |
37.101 | 2.4212 | 195 | 57 | 0.9 | 511 | 1 | 0.152 |
37.938 | 2.3697 | 178 | 113 | 1.8 | 1350 | 2.6 | 0.203 |
化合物2的晶型I的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图13-1和13-2所示。具体峰值如表7所示。
表7
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
4.377 | 20.1693 | 1741 | 100 | 17639 | 100 |
8.023 | 11.0103 | 66 | 3.8 | 737 | 4.2 |
8.663 | 10.1993 | 1030 | 59.2 | 14242 | 80.7 |
9.762 | 9.0531 | 151 | 8.7 | 1098 | 6.2 |
10.845 | 8.1509 | 100 | 5.7 | 593 | 3.4 |
11.262 | 7.8502 | 133 | 7.6 | 1213 | 6.9 |
11.922 | 7.4173 | 252 | 14.5 | 2371 | 13.4 |
12.742 | 6.9415 | 577 | 33.1 | 8200 | 46.5 |
13.061 | 6.7727 | 843 | 48.4 | 11391 | 64.6 |
14.144 | 6.2565 | 188 | 10.8 | 6934 | 39.3 |
14.343 | 6.1704 | 453 | 26 | 8216 | 46.6 |
14.897 | 5.942 | 74 | 4.3 | 207 | 1.2 |
15.31 | 5.7827 | 64 | 3.7 | 1110 | 6.3 |
15.605 | 5.6738 | 85 | 4.9 | 1941 | 11 |
16.319 | 5.4272 | 75 | 4.3 | 623 | 3.5 |
17.041 | 5.1988 | 141 | 8.1 | 1246 | 7.1 |
17.442 | 5.0802 | 219 | 12.6 | 3443 | 19.5 |
18.18 | 4.8756 | 347 | 19.9 | 6360 | 36.1 |
19.524 | 4.543 | 72 | 4.1 | 599 | 3.4 |
20.282 | 4.3748 | 490 | 28.1 | 10772 | 61.1 |
21.823 | 4.0692 | 559 | 32.1 | 14868 | 84.3 |
23.23 | 3.8258 | 87 | 5 | 814 | 4.6 |
24.061 | 3.6955 | 106 | 6.1 | 1320 | 7.5 |
25.262 | 3.5226 | 136 | 7.8 | 2239 | 12.7 |
26.423 | 3.3703 | 86 | 4.9 | 2148 | 12.2 |
26.799 | 3.324 | 54 | 3.1 | 1126 | 6.4 |
29.503 | 3.0251 | 55 | 3.2 | 813 | 4.6 |
39.228 | 2.2947 | 35 | 2 | 337 | 1.9 |
化合物2的晶型II的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图16-1和16-2所示。具体峰值如表8所示。
表8
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
5.116 | 17.2585 | 514 | 41.8 | 6102 | 41.8 |
6.682 | 13.218 | 1230 | 100 | 14607 | 100 |
9.986 | 8.8505 | 169 | 13.7 | 2115 | 14.5 |
11.036 | 8.0108 | 45 | 3.7 | 636 | 4.4 |
13.441 | 6.5823 | 232 | 18.9 | 3725 | 25.5 |
13.863 | 6.3829 | 206 | 16.7 | 2553 | 17.5 |
15.341 | 5.7711 | 201 | 16.3 | 3304 | 22.6 |
15.762 | 5.6176 | 148 | 12 | 2952 | 20.2 |
16.503 | 5.3673 | 424 | 34.5 | 5827 | 39.9 |
18.976 | 4.6729 | 63 | 5.1 | 650 | 4.4 |
20.182 | 4.3963 | 575 | 46.7 | 10939 | 74.9 |
20.988 | 4.2293 | 97 | 7.9 | 980 | 6.7 |
21.255 | 4.1766 | 62 | 5 | 612 | 4.2 |
22.399 | 3.966 | 204 | 16.6 | 2155 | 14.8 |
23.121 | 3.8436 | 242 | 19.7 | 5358 | 36.7 |
24.14 | 3.6837 | 82 | 6.7 | 1954 | 13.4 |
24.54 | 3.6245 | 41 | 3.3 | 538 | 3.7 |
26.281 | 3.3883 | 110 | 8.9 | 3092 | 21.2 |
26.595 | 3.3489 | 56 | 4.6 | 2211 | 15.1 |
27.321 | 3.2616 | 47 | 3.8 | 814 | 5.6 |
27.574 | 3.2322 | 40 | 3.3 | 815 | 5.6 |
28.283 | 3.1528 | 56 | 4.6 | 864 | 5.9 |
28.538 | 3.1252 | 42 | 3.4 | 879 | 6 |
30.409 | 2.937 | 35 | 2.8 | 381 | 2.6 |
31.342 | 2.8517 | 40 | 3.3 | 512 | 3.5 |
化合物2的晶型III的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图19-1和19-2所示。具体峰值如表9所示。
表9
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
3.996 | 22.0947 | 148 | 5.8 | 847 | 4.8 |
7.475 | 11.816 | 2550 | 100 | 17651 | 100 |
9.313 | 9.4881 | 75 | 2.9 | 564 | 3.2 |
11.431 | 7.7343 | 54 | 2.1 | 362 | 2.1 |
11.776 | 7.5089 | 191 | 7.5 | 1545 | 8.8 |
12.242 | 7.2237 | 770 | 30.2 | 5762 | 32.6 |
13.322 | 6.6406 | 156 | 6.1 | 1162 | 6.6 |
14.511 | 6.099 | 49 | 1.9 | 348 | 2 |
14.948 | 5.9219 | 213 | 8.4 | 1091 | 6.2 |
15.585 | 5.6813 | 298 | 11.7 | 3871 | 21.9 |
16.176 | 5.4749 | 272 | 10.7 | 3225 | 18.3 |
16.437 | 5.3885 | 159 | 6.2 | 738 | 4.2 |
16.701 | 5.3038 | 157 | 6.2 | 736 | 4.2 |
17.687 | 5.0105 | 106 | 4.2 | 1521 | 8.6 |
18.742 | 4.7307 | 373 | 14.6 | 5292 | 30 |
19.001 | 4.6668 | 264 | 10.4 | 2993 | 17 |
20.246 | 4.3825 | 107 | 4.2 | 919 | 5.2 |
21.385 | 4.1517 | 151 | 5.9 | 3600 | 20.4 |
21.624 | 4.1062 | 104 | 4.1 | 3292 | 18.7 |
21.845 | 4.0652 | 122 | 4.8 | 2466 | 14 |
22.503 | 3.9478 | 997 | 39.1 | 9765 | 55.3 |
22.842 | 3.89 | 123 | 4.8 | 2515 | 14.2 |
23.102 | 3.8468 | 91 | 3.6 | 855 | 4.8 |
23.845 | 3.7286 | 343 | 13.5 | 3284 | 18.6 |
24.331 | 3.6552 | 93 | 3.6 | 2279 | 12.9 |
25.038 | 3.5536 | 47 | 1.8 | 201 | 1.1 |
25.765 | 3.4549 | 452 | 17.7 | 4944 | 28 |
27.825 | 3.2036 | 128 | 5 | 2406 | 13.6 |
29.364 | 3.0391 | 87 | 3.4 | 1335 | 7.6 |
化合物2的晶型IV的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图22-1和22-2所示。具体峰值如表10所示。
表10
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
3.918 | 22.5314 | 331 | 60.2 | 3600 | 38.7 |
7.762 | 11.3801 | 146 | 26.5 | 1419 | 15.3 |
8.7 | 10.1553 | 550 | 100 | 9302 | 100 |
10.136 | 8.7195 | 66 | 12 | 1716 | 18.4 |
10.481 | 8.4337 | 145 | 26.4 | 3370 | 36.2 |
12.048 | 7.3398 | 54 | 9.8 | 1454 | 15.6 |
12.46 | 7.0979 | 190 | 34.5 | 2852 | 30.7 |
13.914 | 6.3592 | 56 | 10.2 | 1100 | 11.8 |
15.542 | 5.6967 | 224 | 40.7 | 3615 | 38.9 |
16.785 | 5.2777 | 139 | 25.3 | 1469 | 15.8 |
17.508 | 5.0613 | 87 | 15.8 | 1830 | 19.7 |
18.221 | 4.8649 | 205 | 37.3 | 4139 | 44.5 |
18.943 | 4.681 | 143 | 26 | 1862 | 20 |
19.665 | 4.5107 | 183 | 33.3 | 3792 | 40.8 |
23.639 | 3.7605 | 72 | 13.1 | 1363 | 14.7 |
化合物3的晶型I的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图28所示。具体峰值如表11所示。
表11
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
3.982 | 22.171 | 1341 | 24.9 | 12956 | 26.1 |
4.717 | 18.7191 | 212 | 3.9 | 2332 | 4.7 |
5.961 | 14.8149 | 4110 | 76.2 | 48450 | 97.5 |
6.183 | 14.2819 | 1080 | 20 | 12242 | 24.6 |
7.645 | 11.5541 | 633 | 11.7 | 5532 | 11.1 |
9.302 | 9.4998 | 1257 | 23.3 | 16176 | 32.5 |
9.578 | 9.2265 | 467 | 8.7 | 5600 | 11.3 |
9.921 | 8.908 | 451 | 8.4 | 4411 | 8.9 |
10.866 | 8.1354 | 693 | 12.8 | 7712 | 15.5 |
11.161 | 7.9208 | 192 | 3.6 | 3691 | 7.4 |
11.861 | 7.4553 | 5395 | 100 | 49258 | 99.1 |
12.605 | 7.0167 | 432 | 8 | 3167 | 6.4 |
12.845 | 6.8859 | 442 | 8.2 | 3326 | 6.7 |
13.366 | 6.6189 | 322 | 6 | 2465 | 5 |
13.745 | 6.4371 | 508 | 9.4 | 5537 | 11.1 |
14.447 | 6.1259 | 368 | 6.8 | 3491 | 7 |
15.004 | 5.8997 | 179 | 3.3 | 1285 | 2.6 |
15.287 | 5.7912 | 467 | 8.7 | 5870 | 11.8 |
15.804 | 5.603 | 1491 | 27.6 | 16385 | 33 |
16.202 | 5.466 | 113 | 2.1 | 714 | 1.4 |
16.604 | 5.3347 | 641 | 11.9 | 5691 | 11.4 |
16.884 | 5.2468 | 1193 | 22.1 | 11488 | 23.1 |
17.325 | 5.1144 | 1072 | 19.9 | 8684 | 17.5 |
17.885 | 4.9554 | 855 | 15.8 | 8847 | 17.8 |
18.246 | 4.8581 | 841 | 15.6 | 12818 | 25.8 |
18.546 | 4.7802 | 958 | 17.8 | 13140 | 26.4 |
19.207 | 4.6171 | 402 | 7.5 | 5519 | 11.1 |
19.91 | 4.4558 | 862 | 16 | 30956 | 62.3 |
20.167 | 4.3995 | 899 | 16.7 | 12343 | 24.8 |
20.444 | 4.3406 | 1060 | 19.6 | 13328 | 26.8 |
21.326 | 4.163 | 238 | 4.4 | 1531 | 3.1 |
21.749 | 4.0829 | 2558 | 47.4 | 27358 | 55 |
22.166 | 4.0071 | 978 | 18.1 | 24665 | 49.6 |
22.409 | 3.9642 | 1003 | 18.6 | 17207 | 34.6 |
22.749 | 3.9056 | 204 | 3.8 | 1848 | 3.7 |
23.927 | 3.716 | 3166 | 58.7 | 49712 | 100 |
24.616 | 3.6136 | 188 | 3.5 | 1593 | 3.2 |
25.306 | 3.5165 | 248 | 4.6 | 2013 | 4 |
25.77 | 3.4542 | 542 | 10 | 3586 | 7.2 |
26.21 | 3.3973 | 1085 | 20.1 | 18055 | 36.3 |
26.707 | 3.3351 | 244 | 4.5 | 1638 | 3.3 |
27.369 | 3.2559 | 361 | 6.7 | 5116 | 10.3 |
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
27.689 | 3.2191 | 723 | 13.4 | 12127 | 24.4 |
27.952 | 3.1894 | 477 | 8.8 | 12761 | 25.7 |
28.431 | 3.1367 | 353 | 6.5 | 4167 | 8.4 |
28.988 | 3.0777 | 175 | 3.2 | 3531 | 7.1 |
29.195 | 3.0563 | 219 | 4.1 | 3535 | 7.1 |
29.77 | 2.9986 | 428 | 7.9 | 10655 | 21.4 |
30.269 | 2.9503 | 531 | 9.8 | 5579 | 11.2 |
30.826 | 2.8983 | 75 | 1.4 | 212 | 0.4 |
31.13 | 2.8706 | 104 | 1.9 | 2031 | 4.1 |
31.512 | 2.8367 | 581 | 10.8 | 12473 | 25.1 |
32.586 | 2.7456 | 91 | 1.7 | 800 | 1.6 |
34.209 | 2.619 | 218 | 4 | 2492 | 5 |
34.912 | 2.5678 | 86 | 1.6 | 1384 | 2.8 |
化合物3的晶型II的X-射线粉末衍射图谱(XRD)附图34所示。具体峰值如表12所示。
表12
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
3.982 | 22.1703 | 4212 | 100 | 73527 | 100 |
6.345 | 13.9191 | 1726 | 41 | 19664 | 26.7 |
8.103 | 10.9026 | 1208 | 28.7 | 12546 | 17.1 |
9.661 | 9.1473 | 1086 | 25.8 | 13129 | 17.9 |
10.473 | 8.4399 | 95 | 2.3 | 436 | 0.6 |
12.205 | 7.246 | 4062 | 96.4 | 48626 | 66.1 |
12.784 | 6.9191 | 901 | 21.4 | 12703 | 17.3 |
14.882 | 5.9481 | 245 | 5.8 | 1714 | 2.3 |
15.346 | 5.7689 | 208 | 4.9 | 964 | 1.3 |
15.785 | 5.6096 | 1143 | 27.1 | 11201 | 15.2 |
16.325 | 5.4252 | 959 | 22.8 | 5761 | 7.8 |
16.747 | 5.2895 | 1406 | 33.4 | 23883 | 32.5 |
17.127 | 5.1728 | 1068 | 25.4 | 30246 | 41.1 |
17.407 | 5.0904 | 704 | 16.7 | 22768 | 31 |
18.446 | 4.806 | 226 | 5.4 | 1473 | 2 |
18.948 | 4.6797 | 183 | 4.3 | 3450 | 4.7 |
19.388 | 4.5746 | 1225 | 29.1 | 22320 | 30.4 |
20.449 | 4.3394 | 665 | 15.8 | 8048 | 10.9 |
21.427 | 4.1435 | 383 | 9.1 | 5700 | 7.8 |
22.308 | 3.9819 | 91 | 2.2 | 1544 | 2.1 |
23.227 | 3.8264 | 1225 | 29.1 | 26339 | 35.8 |
23.547 | 3.7751 | 532 | 12.6 | 17218 | 23.4 |
24.649 | 3.6088 | 768 | 18.2 | 10917 | 14.8 |
25.749 | 3.457 | 698 | 16.6 | 17885 | 24.3 |
26.77 | 3.3274 | 160 | 3.8 | 2917 | 4 |
27.091 | 3.2887 | 322 | 7.6 | 7139 | 9.7 |
27.608 | 3.2283 | 194 | 4.6 | 1590 | 2.2 |
2-Theta | d | Height | I% | Area | I% |
28.31 | 3.1498 | 582 | 13.8 | 12038 | 16.4 |
28.871 | 3.0899 | 210 | 5 | 6754 | 9.2 |
29.433 | 3.0322 | 143 | 3.4 | 2317 | 3.2 |
31.015 | 2.881 | 139 | 3.3 | 1867 | 2.5 |
31.69 | 2.8211 | 95 | 2.3 | 1678 | 2.3 |
33.072 | 2.7064 | 145 | 3.4 | 3709 | 5 |
33.45 | 2.6767 | 90 | 2.1 | 1869 | 2.5 |
5、化合物1及其可药用盐的化学稳定性数据
取样品分别在高温(40℃)和高湿(RH92.5%)条件下进行试验,HPLC检测纯度(百分数表示),实验结果见表16。
供试品溶液制备方法及HPLC检测纯度条件见表13、14、15;
表13供试品溶液制备方法1
表14供试品溶液制备方法2
表15 HPLC检测纯度条件
表16化合物1不同种类的盐及晶型在不同条件下的化学稳定性
(采用HPLC测定含量)
结论:化合物1的无定型和晶型III、化合物1的可药用盐(如化合物3的晶型I、化合物5、化合物9)具有较好的化学稳定性。
6.化合物1、3的晶型稳定性数据
6.1.化合物1和化合物3的晶型稳定性。见表17。
表17化合物1和化合物3晶型稳定性
结论:化合物1的无定型、晶型I、II、III和化合物3的无定型、晶型I、晶型II稳定性较好。
6.2.化合物1晶型I、II、III室温竞争实验,考察室温下晶型在乙酸异丙酯和水/乙腈(v/v=1:1)溶剂中的晶型稳定性;化合物3晶型I、II室温竞争实验,考察室温下晶型在乙醇/水(v/v=1:1)和丙酮/水(v/v=1:1)溶剂中的晶型稳定性,具体内容见表18。
表18化合物1和化合物3晶型竞争晶浆实验
由上述化合物1晶型竞争晶浆实验可知,晶型III为化合物1在室温下最稳定晶型;由上述化合物3晶型竞争晶浆实验可知,晶型I为化合物3在室温下最稳定晶型。
7. 25℃水中溶解度数据
表19化合物1不同种类的可药用盐在25℃水中的溶解度
结论:化合物1及其可药用盐在25℃水中具有一定的溶解度。化合物1的可药用盐(如化合物3的晶型I、化合物4、化合物5、化合物7、化合物9)相比于化合物1的溶解度具有明显的提高,提高了约15倍以上。
8.Mino细胞中BTK降解检测
Mino人套细胞淋巴瘤细胞株,购自于ATCC,培养条件:RPMI-1640+15%FBS+1%双抗,培养于37℃,5%CO
2孵箱中。细胞铺板6孔板,5×10
5个/孔。铺板后,加入不同浓度化合物,37 ℃,5%CO
2孵箱中培养48小时。培养结束后,收集细胞,加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)于冰上裂解15分钟后,12000rpm,4℃离心10分钟,收集上清蛋白样品,用BCA试剂盒(Beyotime,Cat.P0009)进行蛋白定量后,将蛋白稀释为0.25mg/mL,使用全自动蛋白质印迹定量分析仪(Proteinsimple)运用试剂盒(Protein simple,Cat.SM-W004)检测BTK(CST,Cat.8547S)和内参β-actin(CST,Cat.3700S)的表达。使用compass软件计算BTK相对于内参的表达量并使用Origen9.2软件根据式(1)计算DC
50值。其中BTK给药为不同剂量给药组BTK表达量,BTK溶媒为溶媒对照组BTK表达量。
BTK%=BTK给药/BTK溶媒×100% 式(1)
表20 Mino细胞中BTK降解的DC
50值
序号 | 化合物编号 | DC 50(nM) |
1 | 化合物2 | 22.9 |
2 | 化合物1 | 10.9 |
结论:化合物1和化合物2对Mino细胞中的BTK有显著的降解作用。
9.小鼠脾脏BTK蛋白降解检测
雌性ICR小鼠,6-8周龄,购自于北京维通利华实验动物技术有限公司,适应3天后开始实验。连续3天灌胃给于不同剂量的化合物后,取小鼠脾脏,收集脾脏细胞,加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)于冰上裂解15分钟后,12000rpm,4℃离心10分钟,收集上清蛋白样品,用BCA试剂盒(Beyotime,Cat.P0009)进行蛋白定量后,将蛋白稀释为0.25mg/mL,使用全自动蛋白质印迹定量分析仪(Proteinsimple)检测BTK(CST,Cat.8547S)和内参β-actin(CST,Cat.3700S)的表达。使用compass软件计算BTK相对于内参的表达量并使用Origen9.2软件根据式(2)计算DD
50值。其中BTK
给药为不同剂量给药组BTK表达量,BTK
溶媒为溶媒对照组BTK表达量。
BTK%=BTK
给药/BTK
溶媒×100% 式(2)
表21化合物小鼠脾脏BTK蛋白降解的DD
50值
序号 | 化合物编号 | DD 50(mg/kg) |
1 | 化合物2 | 3.8 |
2 | 化合物1 | 3.8 |
结论:化合物1和化合物2对小鼠脾脏BTK蛋白有显著的降解作用。
10.体外激酶检测
激酶BTK wt(Carna,Cat.No 08-180)和BTK C481S(Carna,Cat.No 08-547)配制成2.5×的激酶溶液,底物FAM-P2(GL Biochem,Cat.No.112394)与ATP((Sigma,Cat.No.A7699-1G)配制成2.5×的底物溶液。在384孔板中加入5μL不同浓度的化合物,加入10μL 2.5×的激酶溶液, 室温孵育10分钟。加入10μL 2.5×的底物溶液,于28℃孵育适当时间后,加入30μL终止液终止反应,使用Caliper EZ reader2仪器检测。运用XLFit excel add-in version 5.4.0.8软件计算IC
50值。抑制率计算公式见式(3),其中max为DMSO对照读数,min为阴性对照读数,conversion为化合物读数
抑制率%=(max-conversion)/(max-min)*100%. 式(3)
其结果见表22:
表22抑制BTK wt/C481S激酶的IC
50值
序号 | 化合物编号 | BTK C481S IC 50(nM) | BTK wt IC 50(nM) |
1 | 化合物1 | 8 | 6.3 |
结论:化合物1对BTK wt/C481S激酶有显著的抑制作用。
11.犬药代动力学测试
实验目的:本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于Beagle犬,测定犬血浆中受试物的浓度,评价受试物在犬体内药代特征和生物利用度。
试验动物:雄性Beagle犬,8~11kg左右,0.5~1周龄,6只/化合物。购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法:见表23,试验当天,6只Beagle犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14~18h,给药后4h给食。
表23
*剂量以游离碱计。
取样:于给药前及给药后经颈静脉取血1.0ml,置于EDTAK2离心管中。5000rpm,4℃离心10min,收集血浆。
G1&G2组采集血浆时间点:0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。
分析检测前,所有样品存于-80℃。用HPLC-MS/MS对样品进行检测。
表24化合物在犬血浆中药代动力学参数
*注:i.g.(灌胃)给予化合物;
结论:化合物1及其可药用盐在犬体内具有一定的口服吸收。化合物3的晶型I,化合物5,化合物7和化合物9相比于化合物1的口服暴露量有明显提高,提高了2倍以上。
Claims (33)
- 式(I)所示化合物的可药用盐,其中:Cy1或Cy2各自独立地选自哌啶基或氮杂环丁基;所述可药用盐选自马来酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐(优选为氢溴酸盐和盐酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、三苯基乙酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、草酸盐或戊二酸盐。
- 根据权利要求1所述的可药用盐,式(I)所示化合物选自式(Ia)或(Ib),其中,所述可药用盐选自马来酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐(优选为氢溴酸盐和盐酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、三苯基乙酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、 草酸盐或戊二酸盐。
- 根据权利要求2所述的可药用盐,其中,所述可药用盐选自马来酸盐、富马酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、水杨酸盐或草酸盐。
- 根据权利要求1所述的可药用盐,其中,式(I)所述的化合物的可药用盐选自式(II),
- 一种式(II)所示化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:5.96°±0.2°、9.30°±0.2°、11.86°±0.2°、15.80°±0.2°、21.75°±0.2°和23.93°±0.2°。
- 根据权利要求5所述的式(II)化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:3.98°±0.2°、7.65°±0.2°、10.87°±0.2°、16.88°±0.2°、17.89°±0.2°和26.21°±0.2°。
- 根据权利要求6所述的式(II)化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:15.29°±0.2°、17.33°±0.2°、18.55°±0.2°、19.21°±0.2°、19.91°±0.2°和22.41°±0.2°。
- 根据权利要求7所述的式(II)化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱更进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:4.72°±0.2°、9.58°±0.2°、9.92°±0.2°、12.85°±0.2°、13.37°±0.2°、13.75°±0.2°、14.45°±0.2°、27.37°±0.2°、28.43°±0.2°、30.27°±0.2°、31.51°±0.2°和34.21°±0.2°。
- 根据权利要求8所述的式(II)化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱如图28所示。
- 根据权利要求8所述的式(II)化合物的晶型I,其特征在于,其差示扫描量热分析曲线如图29所示或热重分析曲线如图30所示。
- 一种式(Ia)所示化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ 位置具有特征衍射峰:5.02°±0.2°、8.04°±0.2°、16.91°±0.2°、17.23°±0.2°、18.19°±0.2°、19.41°±0.2°和20.03°±0.2°,
- 根据权利要求11所述的式(Ia)化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:12.36°±0.2°、14.60°±0.2°、15.03°±0.2°、15.73°±0.2°、20.57°±0.2°、21.31°±0.2°和25.45°±0.2°。
- 根据权利要求12所述的式(Ia)化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:5.19°±0.2°、16.32°±0.2°、18.75°±0.2°、19.73°±0.2°、21.91°±0.2°、22.41°±0.2°、23.48°±0.2°、23.95°±0.2°和26.33°±0.2°。
- 根据权利要求13所述的式(Ia)化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱更进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:10.34°±0.2°、24.85°±0.2°、26.93°±0.2°、27.57°±0.2°、28.41°±0.2°、29.59°±0.2°、30.19°±0.2°、31.77°±0.2°、33.13°±0.2°和35.75°±0.2°。
- 根据权利要求14所述的式(Ia)化合物的晶型III,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
- 根据权利要求14所述的式(Ia)化合物的晶型III,其特征在于,其差示扫描量热分析曲线如图11所示或热重分析曲线如图12所示。
- 一种式(Ib)所示化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰:4.38°±0.2°、8.66°±0.2°、13.06°±0.2°、14.34°±0.2°、18.18°±0.2°、20.28°±0.2°和21.82°±0.2°,
- 根据权利要求17所述的式(Ib)化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射 图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:11.92°±0.2°、12.74°±0.2°和17.44°±0.2°。
- 根据权利要求18所述的式(Ib)化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱进一步在以下2θ位置具有特征衍射峰:9.76°±0.2°、11.26°±0.2°、14.14°±0.2°、17.04°±0.2°、23.23°±0.2°、24.06±0.2°、25.26°±0.2°和26.42±0.2°。
- 根据权利要求19所述的式(Ib)化合物的晶型I,使用Cu-Kα辐射,其X-射线粉末衍射图谱基本如附图13-1和/或附图13-2所示。
- 根据权利要求19所述的式(Ib)化合物的晶型I,其特征在于,其差示扫描量热分析曲线(DSC)如附图14所示或热重分析曲线如附图15所示。
- 一种权利要求1所述的可药用盐的制备方法,其中,所述方法包括:以式(I)所示化合物和酸成盐的步骤。
- 根据权利要求22所述的制备方法,其中,所用溶剂选自C 1-6卤代烷烃类溶剂、C 2-6酯类溶剂、C 2-6醚类溶剂、C 1-6醇类溶剂或水中的一种或多种。
- 根据权利要求23所述的制备方法,其中,所用溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃和水中的一种或多种。
- 根据权利要求24所述的制备方法,其中,所用溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和水中的一种或多种。
- 根据权利要求23所述的制备方法,其中,所述方法包括:以式(Ia)所示化合物和马来酸为原料,制备得到式(II)所示化合物。
- 一种式(Ia)、(Ib)或(II)所示化合物的晶型的制备方法,其中,所述方法包括如下步骤:将任意晶型的式(II)、(Ia)、(Ib)化合物或无定型的式(II)、(Ia)、(Ib)所示化合物采用重结晶或打浆制备得到,其中重结晶或打浆的溶剂选自C 2-6酯类溶剂、C 2-6醚类溶剂、C 1-6醇类溶剂、C 1- 6腈类溶剂、烷烃类溶剂和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
- 根据权利要求27所述的制备方法,其中,重结晶或打浆的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、乙腈、四氢呋喃、三氟乙醇、甲醇、乙醇和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
- 根据权利要求27所述的制备方法,其中,重结晶或打浆温度为4~100℃,优选室温~90℃,更优选40~90℃。
- 根据权利要求29所述的制备方法,其中所述晶型为式(II)化合物的晶型I,以及所述方法包括如下步骤:将式(II)所示化合物与适当的溶剂混合形成悬浊液,加热搅拌打浆,静止析晶,过滤分离得到;所述溶剂选自乙醇。
- 根据权利要求29所述的制备方法,其中所述晶型为式(Ia)化合物的晶型III,以及所述方法包括如下步骤:将无定型的式(Ia)所示化合物与适当的溶剂混合,加热搅拌打浆,过滤分离得到;所述溶剂选自乙腈/水混合溶剂。
- 一种药物组合物,其中,所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1~4任意一项所述的化合物的可药用盐或者权利要求5-21任意一项所述的晶体、及药学上可接受的辅料。
- 权利要求1~4任意一项所述的化合物的可药用盐或者权利要求5、11或17所述的晶体或者权利要求32所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤或癌症的药物中的用途。
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