CN116514786A - 一种氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，以化合物1与5为原料，在氘源的存在下，制备相应的氘代化合物。本发明所述制备方法，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，降低了成本；产品收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于创新药物合成领域，涉及一种氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法。
背景技术
SARS-Cov-2变异株不断出现，新的变异株（Omicron B4/B5）具有更强的传染性和免疫逃逸能力3CLpro是开发口服小分子新冠药物的有效靶点，口服便利、可居家使用的3CLpro抑制剂的优势越加凸显。
目前报道的3CLpro抑制剂包括以辉瑞公司开发的PF-07321332为代表的共价拟肽类抑制剂以及以日本Shiongai（盐野义）制药公司开发的S-217622为代表的非共价、非拟肽类小分子抑制剂。目前，辉瑞的新冠口服药物Paxlovid（主要成分为PF-07321332）获得FDA紧急使用授权，成为美国首个获批的口服新冠药物。PF-07321332是CYP3A4的底物，存在代谢不稳定性，必须与CYP3A4酶抑制剂利托那韦共同服用。CYP3A4酶的活性发生变化会影响Paxlovid的代谢，从而影响Paxlovid的有效性和安全性。S-217622有望摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠，将适用人群范围扩展，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。前期研究发现，氘代吲唑三嗪类化合物1比原药S-217622具有更加显著的抗冠状病毒活性，且具有更优异的药代动力学性质。因此，化合物1合成方法的研究具有重要意义。
专利WO2022138987和文献（J Med Chem. 2022, 65 :6499-6512）公开了原药S-217622的合成方法，其最后一步采用LiHMDS做碱，反应条件苛刻，需要在无水、无氧条件下进行，并且产率低（25%）。因此，发明人开发了一条反应条件温和、操作简便、原料成本低且产品收率较高的合成路线制备S-217622的氘代衍生物，比如式I所示的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、原料成本低且产品收率较高的氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法。
本发明提供一种如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1） 第一溶剂中，化合物1与化合物5进行取代反应，生成化合物2；
（2） 第二溶剂中，在酸性条件或氧化剂作用下，化合物2进行脱保护基反应，生成化合物3；
（3） 第三溶剂中，在碱性条件下，化合物3与化合物6进行取代反应，生成化合物I；
其中，R为叔丁基、、/>或/>，Y为卤素。
在一些实施方案中，步骤（1）中，所述第一溶剂为醇类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，步骤（1）中，所述取代反应的反应温度为80 ℃~150℃。
在一些实施方案中，步骤（1）中，化合物1与化合物5的摩尔比为1.0~1.0:2.5。
在一些实施方案中，步骤（2）中，所述的第二溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类、醇类溶剂、酯类溶剂或水中的一种或种。
在一些实施方案中，步骤（2）中，当R为叔丁基，脱保护基反应在酸性条件下进行。
或者，当R为、/>或/>时，脱保护基反应在酸性条件或氧化剂作用下进行。
在一些实施方案中，步骤（2）中，所述脱保基反应的反应温度为0℃~40℃。
在一些实施方案中，步骤（3）中，所述的第三溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂。
在一些实施方案中，步骤（3）中，所述的碱为有机碱或无机碱。
在一些实施方案中，步骤（3）中，化合物3与碱的摩尔比为1.5~1.0:5.0。
在一些实施方案中，步骤（3）中，化合物6与化合物3的摩尔比为1.0~1.0:1.5。
在一些实施方案中，步骤（3）中，所述取代反应的反应温度为80℃~150℃。
在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜。
在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为叔丁醇、异丙醇或叔戊醇。
在一些实施方案中，步骤（1）中，当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜。
在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。
在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；
在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
在一些实施方案中，步骤（2）中，当所述第二溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
在一些实施方案中，步骤（2）中，所述酸为三氟乙酸、醋酸或氯化氢气体的乙酸乙酯、1,4-二氧六环或甲醇溶液；
在一些实施方案中，步骤（2）中，所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ）或硝酸铈铵；
在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述第三溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述第三溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述第三溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜；
在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述碱为有机碱时，所述的有机碱为三乙胺、DIPEA、或吡啶；
在一些实施方案中，步骤（3）中，当所述碱为无机碱时，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸铯。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
有益效果：本发明所述制备方法，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，降低了成本；产品收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1为化合物I的1H NMR谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10~40℃。
实施例1 化合物1-1的合成
步骤一：
取化合物A(5g, 34 mmol)溶于DMF(20mL)中，移至-10℃下，缓慢加入叔丁基异氰酸酯C(3.55 g, 35.8 mmol)和DBU(5.45g, 35.8mmol)，滴加完毕后升温至0℃反应30分钟。将反应液移至-10℃下加入CDI(8.27g,51mmol)和DBU(8g,52.7mmol)，室温过夜反应。待反应结束后，将反应液移至0℃，缓慢滴加稀HCl(93mL,2M)淬灭反应，大量白色固体析出，抽滤并用冰水洗涤后，真空干燥制得白色固体化合物B(5.66 g, 71 % )。MS (ESI, m/z): 236(M++1).
步骤二：化合物C的合成
取化合物B(2g, 8.5mmol)和化合物C(2.3g, 10.2mmol)溶于DMF(30mL)中，加入DIPEA (1.43 g, 11.1mmol)，升高反应温度至60℃，搅拌反应5h。待反应结束后，将反应液移至0℃，加入冰水(100mL)，大量白色固体析出，抽滤并用冰水洗涤，真空干燥制得白色固体化合物C(2g, 93%)。MS (ESI, m/z): 380 (M++1)。
实施例2 化合物2-1的合成
将化合物1-1（17.4 g，46 mmol）和化合物5（10 g，55 mmol）溶于叔丁醇（150 mL）中，升高反应温度至80℃，反应5 h。反应冷却至室温，减压除掉溶剂，柱层析分离纯化制得化合物2-1（20g，88%）。MS (ESI, m/z): 494 (M++1)。
实施例3 化合物2-1的合成
将化合物1-1（17.4 g，46 mmol）和化合物5（g，55 mmol）溶于叔戊醇（150 mL）中，升高反应温度至100℃，反应3 h。反应冷却至室温，减压除掉溶剂，柱层析分离纯化制得化合物2-1（18.1 g，80%）。MS (ESI, m/z): 494 (M++1)。
实施例4 化合物2-1的合成
将化合物1-1（17.4 g，46 mmol）和化合物5（8.4 g，46 mmol）溶于DMF（150 mL）中，升高反应温度至80℃，反应3 h。反应冷却至室温，减压除掉溶剂，柱层析分离纯化制得化合物2-1（19.3 g，85%）。MS (ESI, m/z): 494 (M++1)。
实施例5 化合物3的合成
将化合物2-1（20 g，40.6 mmol）溶于DCM（80 mL）中，0℃下加入三氟乙酸（40 mL），然后转移至室温搅拌反应3 h。减压除掉溶剂和三氟乙酸，乙醚打浆，抽滤，收集滤饼，真空干燥制得化合物3（16.7g，95%）。MS (ESI, m/z): 438 (M++1)。
实施例6 化合物I的合成
将化合物3（16 g，36.5 mmol）溶于乙腈（100 mL）中，向上述溶液中加入碳酸钾（7.6 g，54.8 mmol）和化合物6（6.1 g，36.5 mmol），升高反应温度至80 ℃，搅拌反应4 h。冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析分离纯化制得化合物I（16.7g，86 %）。MS (ESI, m/z):533 (M++1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , DCl in D2O) δ 9.44 (s, 1H), 7.73(s, 1H),7.64-7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.15 (s, 3H),3.91 (s, 3H)。
实施例7 化合物1-2的合成
合成方法如实施例1，只需将原料C替换成原料D即可。MS (ESI, m/z): 444 (M++1)。
实施例8化合物2-2的合成
将化合物1-2（22 g，50 mmol）和化合物5（9.1 g，50 mmol）溶于叔戊醇（150 mL）中，升高反应温度至80℃，反应5 h。反应冷却至室温，减压除掉溶剂，柱层析分离纯化制得化合物2-1（24.6 g，88%）。MS (ESI, m/z): 558 (M++1)。
实施例9 化合物3的合成
将化合物2-2（20 g，44.9 mmol）溶于DCM（80 mL）中，0℃下加入三氟乙酸（48 mL），然后转移至室温搅拌反应6 h。减压除掉溶剂和三氟乙酸，乙醚打浆，抽滤，收集滤饼，真空干燥制得化合物3（17.7 g，90%）。MS (ESI, m/z): 438 (M++1)。
实施例10 化合物3的合成
将化合物2-2（20 g，44.9 mmol）溶于乙腈-水（5:1; 80 mL）中，向上述溶液中分批加入DDQ（20.4g，89.8 mmol），室温下搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，抽滤，收集滤饼，真空干燥制得化合物3（16.7 g，85 %）。MS (ESI, m/z): 438 (M++1)。
实施例11 化合物3的合成
将化合物2-2（20 g，44.9 mmol）溶于乙腈-水（5:1; 80 mL）中，0℃下，向上述溶液中硝酸铈铵（71.4 g，134.7 mmol），0℃下搅拌反应1h。加入饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，异丙醚打浆，抽滤，收集滤饼，真空干燥制得化合物3（16.7 g，85 %）。MS (ESI, m/z): 438 (M++1)。
实施例12 化合物I的合成
将化合物3（16 g，36.5 mmol）溶于DMF（100 mL）中，向上述溶液中加入碳酸钾（7.6g，54.8 mmol）和化合物6-2（8.4 g，40.2 mmol），升高反应温度至80 ℃，搅拌反应4 h。冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析分离纯化制得化合物I（17.3 g，89 %）。MS (ESI, m/z): 533(M++1)。
实施例13 化合物I的合成
将化合物3（16 g，36.5 mmol）溶于乙腈（100 mL）中，向上述溶液中加入DIPEA（19mL，109.5 mmol）和化合物6-2（11.4 g，54.8 mmol），升高反应温度至80 ℃，搅拌反应4 h。冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析分离纯化制得化合物I（17.3 g，89 %）。MS (ESI, m/z):533 (M++1).。
最后有必要说明的是，以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (8)
1.一种如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）第一溶剂中，化合物1与化合物5进行取代反应，生成化合物2；
（2）第二溶剂中，在酸性条件或氧化剂作用下，化合物2进行脱保护基反应，生成化合物3；
（3）第三溶剂中，在碱性条件下，化合物3与化合物6进行取代反应，生成化合物I；
；
其中，R为叔丁基、、/>或/>，Y为卤素；
所述第一溶剂为醇类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；
所述的第二溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类、醇类溶剂、酯类溶剂或水中的一种或种；
所述的第三溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂。
2.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述取代反应的反应温度为80 ℃~150 ℃，化合物1与化合物5的摩尔比为1.0~1.0:2.5。
3.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，当R为叔丁基，脱保护基反应在酸性条件下进行；当R为、或/>时，脱保护基反应在酸性条件或氧化剂作用下进行；所述脱保基反应的反应温度为0℃~40℃。
4.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的碱为有机碱或无机碱；化合物3与碱的摩尔比为1.5~1.0:5.0；化合物3与化合物6的摩尔比为1.0~1.0:2.5；所述取代反应的反应温度为80 ℃~150 ℃。
5.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，当所述第一溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜；当所述第一溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为叔丁醇、异丙醇或叔戊醇；当所述第一溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，当所述第二剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；当所述第二溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇；当所述第二剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；当所述第二溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；当所述第二溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；所述酸为三氟乙酸、醋酸或氯化氢气体的乙酸乙酯、1,4-二氧六环或甲醇溶液；所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌或硝酸铈铵。
7.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，当所述第三溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；当所述第三溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；当所述第三溶剂为砜类溶剂时，所述的砜类溶剂为二甲基亚砜。
8.根据权利要求1所述的如式I所示氘代吲唑三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，当所述碱为有机碱时，所述的有机碱为三乙胺、DIPEA、或吡啶；当所述碱为无机碱时，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸铯。
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