CN116507900A - 用于评估凝胶的流变特性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于评估至少一种凝胶的流变特性的方法，包括确定应力下塑性区的范围ζc‑ζp和应变下塑性区的范围yc‑γp，所述确定根据以下步骤来进行：‑使至少一种凝胶的至少一个样品经受固定频率下的振荡机械应力，‑确定和绘制作为应变和应力的函数的弹性模量G’和粘性模量G”的曲线，‑确定在应力和应变下的G’和G”的曲线的相交的点Xc处的ζc和ζc，‑通过确定G’的任意值(G’x)来确定ζp和γp，G’的任意值(G’x)被定义为进入塑性区中的进入值，以及‑计算ζc‑ζp和γc‑γp。
Description
本发明涉及用于评估凝胶的流变特性，特别是基于透明质酸的水凝胶的流变特性的方法，其特别地使得可以在使用或使用建议方面区分类似产品。
这样的凝胶可以为在美容外科中用作可注射凝胶、可以用于关节治疗领域的凝胶、或用于医疗应用(例如伤口的愈合或者甚至例如用于使药物活性物质释放和扩散的装置)的凝胶的水凝胶。
作为本申请的一部分，下面回顾了一些定义。
根据IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，国际纯粹与应用化学联合会)，凝胶被描述为非流体胶体或在其整个体积上被流体膨胀的聚合物网络。
水凝胶在凝胶中是卓越的，其定义为由能够吸收大量水或水溶液的至少一种聚合物组成的三维网络构成、并且具有特定的流变特性特别是在粘度和粘弹性方面的流变特性的聚合物凝胶。
在凝胶或水凝胶中，所述网络可以通过化学交联经由在聚合物链之间产生键(这些键可能为共价键)而形成。所述网络也可以通过呈例如离子键、疏水键或氢键的形式的瞬态物理相互作用来获得。
流变特征或流变特性是可以研究在施加应力下材料的形变和流动的物理特征。
进行确定的水凝胶的重要流变特性包括弹性模量G’和粘性模量G”。这些数据通过使样品经受低振幅的固定变形频率扫描(在线性区中)来获得，这是本领域技术人员公知的方法
然而，这些频率扫描与静态拍摄的网络的照片类似，而不足以能够预测和/或确定凝胶在不同体内应力或应变下的动态行为，并且不足以能够将产品区分和比较。
然而，凝胶的流变特性的评估在产品开发期间必不可少，因为其可以限制实验室中的旨在评估凝胶的性能的测试的次数，并且可以在不必系统地依靠体内测试的情况下做出选择。
此外，凝胶的流变特性的评估使得可以促进新类型凝胶的开发，并且可以对凝胶的特性进行研究以根据不同的应用获得期望的结果。
在现有技术中，已描述了补充弹性模量G’和粘性模量G”的确定的用于评估可注射凝胶的流变特性的方法。
例如，以Teoxane名义的专利EP3274685B1公开了用于评估可注射凝胶的流变特性的方法。该方法涉及测量两个预先任意确定的测量限之间的G’曲线下的面积，以便给出凝胶的力学抗力的指示，即凝胶在宽范围值内保持其结构的能力的指示。这个积分数是类似于能量的物理量。然而，为了区分具有相似“积分数”(所述数取决于积分极限和积分方法的选择)的两种凝胶，除此之外必须测量另一参数。这就是“蠕变测量”，它是与弹性和粘性形变瞬时或随时间相关的量。根据该相同的应用，该量与“蠕变的斜率”相关联，该“蠕变的斜率”被计算为施加的应力与凝胶的粘度之间的比率并且以s-1计是均匀的。
如图15所示，本发明不同于专利申请WO2016/150974或专利EP3274685B1中公开的方法。本发明的区别之处在于，其涉及与专利申请WO2016/150974中或专利EP3274685B1中详细说明的物理参数不同的用于区分和/或比较两种不同的凝胶的目的的物理参数的研究。此外，本发明使得可以通过确定抗力范围和展性范围来直接测量和研究经受应力和/或应变的水凝胶在塑性区中的行为，所述抗力范围由差值ζc-ζp，即在应力下塑性区的范围来限定，所述展性范围由差值γc-γp，即在应变下塑性区的范围来限定。
以Nestlé Skin Health名义的专利申请WO2018/104426公开了用于评估可注射凝胶的流变特性的方法。该方法基于被称为柔性的参数的测量。该物理参数通过测量弹性模量G’与粘性模量G”之间的振幅扫描相交的点处的应力来评估。
因此，这些方法使得可以完成弹性/刚性和粘性的常规测量，但是它们无法允许测量和研究经受应力和/或应变的水凝胶在塑性区中的行为。
本发明使得可以测量和研究水凝胶在塑性区中经受应力和/或应变的行为，并且由用于评估至少一种凝胶的流变特性的方法组成，所述方法包括确定抗力范围和展性范围，所述抗力范围由差值ζc-ζp来限定，即在应力下塑性区的范围，所述展性范围由差值γc-γp来限定，即在应变下塑性区的范围。
图1是经受应变和/或应力扫描的凝胶样品的粘性模量和弹性模量的变化的示意图，以及表示为LI的线性区、表示为PL的塑性区和表示为ET的扩展区的示意图。
弹性模量G’为材料(在这种情况下为凝胶)的固有量，由应力与弹性应变的比率来定义。弹性模量用帕斯卡表示。
粘性模量G”或损耗模量是表征与耗散弹性应力的能力相关的粘滞行为的物理量。粘性模量用帕斯卡表示。
粘性模量与弹性模量的比率被定义为力学损耗因子，表示为tanδ。
应变扫描允许作为固定振荡频率的应变的函数的G’和G”的动态研究。
应力扫描允许作为固定频率的应力的函数的G’和G”的动态研究。
如图1所示，线性区是凝胶不受应力影响的域，其被认为是静态的，意味着G’被认为是常数。该区域(在图中表示为LI)对应于由横坐标轴的起始值和横坐标轴上的值P界定的域。
扩展区为其中凝胶表现出完全的网络破坏的区域。如图1所示，该区域(在图中表示为ET)对应于横坐标轴上超过值C的区域。
塑性区为其中凝胶是展性的并且表现出在局部断裂的物理键的水平的重排的区域。
如图1所示，塑性区(在图中表示为PL)的起始界限和末端界限分别由横轴和该区域上的点P和C表示。
点P是任意地在弹性模量G’的值降低了x％时确定的。
如图1所示，当G’等于G’p时，在横坐标轴上确定点P的值。
如图1所示，点C表示固定振荡频率下G’和G”的曲线的相交的点处的横坐标值。这个相交的点在图1中表示为Xc。
在应力扫描期间，图1中所示的点P和点C分别表示变量ζp和ζc，用帕斯卡表示。
在应变扫描期间，图1中所示的点P和点C分别表示变量γp和γc。这些变量以应变的％表示，并且是无量纲的。
抗力范围可以限定为可以向凝胶施加以使其变形而不会使其永久破坏的力的范围。超过这个范围，凝胶就失去了其完整性。它将由应力下塑性区的范围决定，即由ζc与ζp之间的差值决定。
该抗力范围使得可以量化凝胶对其在体内(例如在活动的唇或在关节中)所受到的应力和力的抗力。这将使得可以评估凝胶在外部压力下破裂和分裂的能力。
展性范围可以定义为凝胶在保持其初始流变特性的同时变形和成型的能力。这个由应变中塑性区的范围决定，即由γc与γp之间的差值决定。
展性范围将使得可以理解响应周围组织的动态和运动的可能性以及适应性。它将还可以根据需要和指示来预测产品将被“成形”能力。
本发明为用于评估至少一种凝胶的流变特性的方法，其包括确定应力下塑性区的范围ζc-ζp和应变下塑性区的范围γc-γp，所述确定根据以下步骤来进行：
-使至少一种凝胶的至少一个样品经受固定频率下的振荡机械应力，
-确定和绘制作为应变和应力的函数的弹性模量G’和粘性模量G”的曲线，
-确定在应力和应变下的G’和G”的曲线的相交的点(Xc)处的ζc和γc，
-通过确定G’的任意值(G’P)来确定ζp和γp，G’的任意值(G’P)被定义为进入塑性区中的进入值，以及
-计算ζc-ζp和γc-γp。
在一个实施方案中，所述振荡机械应力通过振幅扫描来实现。
在一个实施方案中，振幅扫描是指应变扫描和应力扫描二者。
在一个实施方案中，G’的所述任意值被限定为所述弹性模量G’与线性区的平台处的G’值相比降低了至多15％的值，表示为G’p。
弹性模量G’的最小百分比降低取决于所进行的测量的灵敏度，其小于或等于5％。
在一个实施方案中，G’的任意值被限定为弹性模量G’相对于线性区的平台处的G’值降低了5％至15％的值，表示为G’p
在一个实施方案中，G’的任意值被限定为弹性模量G’相对于线性区的平台处的G’值降低了5％至10％的值，表示为G’p
在一个实施方案中，G’的任意值被限定为弹性模量G’与线性区的平台处的G’值相比降低了5％的值，在应力下和在应变下表示为G’p。
在一个实施方案中，G’的任意值被限定为弹性模量G’相对于线性区的平台处的G’值降低了7.5％的值，在应力下和在应变下表示为G’p。
在一个优选的实施方案中，G’的任意值被限定为弹性模量G’相对于线性区的平台处的G’值降低了10％的值，在应力下和在应变下表示为G’p。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率为0.1Hz至10Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率为0.5Hz至5Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率为0.1Hz至5Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率为0.1Hz至3Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率为0.5Hz至3Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和应力扫描期间的固定频率为0.7Hz至2.5Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率等于0.1Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率等于0.5Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率等于0.7Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率等于1Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率等于2.5Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和应力扫描期间的固定频率等于3Hz。
在一个实施方案中，应变扫描和/或应力扫描期间的固定频率等于5Hz。
在一个实施方案中，通过应用所述方法研究其流变特性的样品为凝胶。
在一个实施方案中，所述凝胶选自包括以下的组：水凝胶、硅凝胶(例如聚二甲基硅氧烷凝胶)、丙烯酸类凝胶(例如来自聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的丙烯酸类凝胶)、聚丙烯酰胺凝胶。
在一个实施方案中，通过应用根据本发明的方法研究其流变特性的凝胶为水凝胶。
在一个实施方案中，所述水凝胶选自包括以下的组：单独或作为混合物的多糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、明胶和胶原。
在一个实施方案中，所述水凝胶选自多糖，所述多糖包括：单独或作为混合物的葡聚糖、纤维素、淀粉和改性淀粉、环糊精及其衍生物、纤维素衍生物(特别是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、藻酸、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、琼脂糖、果胶、糖胺聚糖(GAG)及其生物学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述多糖选自糖胺聚糖(GAG)，例如如单独或以混合物的软骨素、角质素、肝素、肝素前体(heparosan)样物质或甚至透明质酸，及其生物学上可接受的盐的组。
在一个实施方案中，所述多糖为单独或作为混合物的透明质酸、或其生物学上可接受的盐中的一者。
在一个实施方案中，所述多糖为透明质酸。
在一个实施方案中，所述多糖为单独或作为混合物的透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述多糖为呈钠盐或钾盐形式的透明质酸。
在一个实施方案中，所述多糖为呈钠盐形式的透明质酸。
在一个实施方案中，所述多糖为单独或作为混合物的交联的透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述多糖为单独或作为混合物的交联的透明质酸或其盐，所述交联通过至少一种交联剂来进行。
在一个实施方案中，所述多糖为单独或作为混合物的交联的透明质酸或其盐，所述交联通过至少一种双官能或多官能交联剂来进行。
在一个实施方案中，所述至少一种交联剂选自乙二醇二缩水甘油醚、丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、聚甘油多缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、双环氧化物或聚环氧化物(例如1，2，3，4-二环氧丁烷或1，2，7，8-二环氧辛烷)、二烷基砜、二乙烯基砜、甲醛、表氯醇或甚至戊二醛、碳二亚胺(例如如1-乙基-3-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC))、三偏磷酸盐(例如如三偏磷酸钠、三偏磷酸钙或甚至三偏磷酸钡)。
在一个实施方案中，所述至少一种交联剂选自乙二醇二缩水甘油醚、丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、聚甘油多缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、双环氧化物或聚环氧化物(例如1，2，3，4-二环氧丁烷或1，2，7，8-二环氧辛烷)、三偏磷酸盐(例如如三偏磷酸钠、三偏磷酸钙或甚至三偏磷酸钡)。
在一个实施方案中，所述多糖为单独或作为混合物的共交联的透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述多糖为单独或作为混合物的已通过取代进行化学改性的交联或非交联的透明质酸、或其盐。
在一个实施方案中，所述多糖为双重交联的透明质酸，如以Fermentech MedicalLimited的名义的专利申请WO2000/046253中所述。
在一个实施方案中，所述多糖为交联和非交联的透明质酸、或其盐的混合物。
在一个实施方案中，所述多糖为交联的透明质酸、或其盐的混合物。
在一个实施方案中，所述多糖为交联的透明质酸、或其盐的混合物，例如以本申请人的名义的专利申请WO2009/071697中所述的。
在一个实施方案中，所述多糖为通过在交联之前混合多种不同分子量的透明质酸或其盐而获得的透明质酸的混合物，如以Cornéal Industrie的名义的专利申请WO2004092222中所述的。
在一个实施方案中，所述多糖为经赋予亲脂性特性或保湿特性的基团取代的透明质酸或其盐，例如如以本申请人的名义的专利申请FR2983483中描述的经取代的透明质酸。该申请描述了在水相中经由多糖的羟基官能同时对多糖进行取代和使其交联的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：(i)将多糖放置在水性介质中，(ii)将其在至少一种取代基前体的存在下放置，(iii)将其在交联剂的存在下放置，和(iv)获得经取代和交联的多糖并分离。
在一个实施方案中，所述多糖为用甘油接枝的透明质酸或其盐，例如如以MERZ的名义的申请WO2017162676中所述。
在一个实施方案中，所述凝胶还包含选自局部麻醉剂、维生素C衍生物、抗炎剂、多元醇及其混合物的至少一种活性成分。
在一个实施方案中，所述凝胶还包含选自利多卡因、甲哌卡因及其混合物的至少一种局部麻醉剂。
在一个实施方案中，相对于所述凝胶的总质量，至少一种局部麻醉剂以0.1％至5％的局部麻醉剂浓度存在。
在一个实施方案中，所述凝胶还包含选自甾体和非甾体抗炎剂的至少一种抗炎剂。
在一个实施方案中，所述至少一种抗炎剂选自甾体抗炎剂(例如，如地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、柳氮磺吡啶、美沙拉明、西替利嗪、苯海拉明、安替比林、水杨酸甲酯、氯雷他定、百里酚、异麝香草酚、没药醇、尿囊素、桉树脑、安比非那宗(安替比林)、丙非那宗)和非甾体抗炎剂(例如，布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、哚昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、艾托考昔、非罗考昔、蔗糖八硫酸酯和/或其盐)。
在一个实施方案中，用于制备包含根据本发明的方法获得的至少一种交联聚合物的制剂的方法还包括添加选自甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、麦芽糖醇、乳糖醇和赤藓糖醇的至少一种多元醇的至少一个步骤。
在一个实施方案中，所述凝胶还包含选自甘露糖醇、山梨糖醇和甘油的至少一种多元醇。
在一个实施方案中，相对于所述凝胶的总质量，所述至少一种多元醇以0.1mg/mL至50mg/mL的多元醇浓度存在。
在一个实施方案中，至少一种透明质酸在交联之前的分子量Mw在0.01MDa至5MDa的范围内。
在一个实施方案中，至少一种透明质酸在交联之前的分子量Mw在0.1MDa至3.5MDa的范围内。
在一个实施方案中，至少一种透明质酸在交联之前的分子量Mw在1MDa至3MDa的范围内。
在一个实施方案中，至少一种透明质酸在交联之前的分子量Mw为1MDa。
在一个实施方案中，至少一种透明质酸在交联之前的分子量Mw为3MDa。
在一个实施方案中，透明质酸HA的浓度为所述水凝胶的总重量的2mg/g至50mg/g。
在一个实施方案中，透明质酸HA的浓度为所述水凝胶的总重量的4mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，透明质酸HA的浓度为所述水凝胶的总重量的5mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，透明质酸HA的浓度为所述水凝胶的总重量的10mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，透明质酸HA的浓度为所述水凝胶的总重量的20mg/g。
通过应用根据本发明的方法研究其流变特性的凝胶的应用为针对产生体积、施加力学应力和产生生理屏障的应用。
在所针对的应用中，医学应用是特别受关注的，一些值得注意的实例为用于替换有缺陷的生物流体的注射(例如，在关节中用于替换滑液的目的)、用于防止腹膜粘连的手术后注射、用于治疗失禁的尿道周围注射以及老视的手术后注射。值得注意的美学应用的实例为用于填充皱纹、细纹和皮肤缺陷的注射或者用于增大体积(例如，唇、颊等的体积)的注射。
更特别地，针对的应用是在可注射粘弹性体和多糖的情况下的广泛使用的应用，所述可注射粘弹性体和多糖用于或潜在可以用于以下病理或治疗中：
-面部上的美学注射：填充皱纹、皮肤或体积相关的缺陷(颊、颏、唇)；
-身体上的丰满注射：小腿增大、乳房和臀部增大、G点增大、阴道成形术、阴道阴唇的重建、阴茎增大；
-在关节手术和牙科手术中，例如用于填充牙周袋。
-在关节炎治疗中，注射到关节中以替换或补充有缺陷的滑液；
-用于治疗由于括约肌功能不全而引起的尿失禁的尿道周围注射；
-手术后注射，特别是用于防止腹膜粘连的手术后注射；
-使用激光巩膜切口的老视手术后的注射；
-向玻璃体腔中的注射；
-白内障手术期间的注射；
-用于治疗阴道干燥病例的注射；
-向生殖器中的注射。
-用于填充细纹、中等皱纹或深皱纹，并且使用小直径(例如，27号)的针进行注射；
-作为丰满剂，其中由较大直径(例如，22号至26号)且较长(例如，30mm至40mm)的针进行注射；在这种情况下，其内聚性质将保证其保留在注射位置。
这些示例性用途绝不是限制性的，因为根据本发明的方法研究的凝胶具有许多应用，其实例包括：
-填充体积；
-在某些组织内产生空间，由此促进其最佳功能；
-替换有缺陷的生理液体。
本发明还包括用于比较和区分凝胶的方法，其包括以下步骤：
-根据上述本发明的方法，确定凝胶的抗力范围，所述抗力范围由差值ζc-ζp来限定，即应力下塑性区的范围，
-根据上述本发明的方法，确定凝胶的展性范围，所述展性范围由差值γc-γp来限定，即应变下塑性区的范围，
-使用抗力范围值和展性范围值来比较和区分凝胶。
在一个实施方案中，结合使用抗力范围值和展性范围值，比较的方法包括使用弹性模量G’、粘性模量G”、德尔塔(δ)和正切δ的值。
在一个实施方案中，用于比较水凝胶的方法使得可以基于上述定义的参数中的一者或更多者来比较来自同一制造商的完整范围的水凝胶。
在一个实施方案中，用于比较水凝胶的方法使得可以基于上述定义的参数中的一者或更多者来比较来自同一制造商的一系列的填充凝胶。
在一个实施方案中，用于比较水凝胶的方法使得可以基于上述定义的参数中的一者或更多者来比较来自同一制造商的一系列面部丰满凝胶。
在一个实施方案中，用于比较水凝胶的方法使得可以基于上述定义的参数中的一者或更多者来比较来自不同制造商的完整范围的水凝胶。
在一个实施方案中，用于比较水凝胶的方法使得可以基于上述定义的参数中的一者或更多者来比较来自不同制造商的一系列填充凝胶。
在一个实施方案中，用于比较水凝胶的方法使得可以基于上述定义的参数中的一者或更多者来比较来自不同制造商的一系列面部丰满凝胶。
附图说明
图1是经受应变和/或应力扫描的凝胶样品的粘性模量和弹性模量的变化的示意图，以及表示为LI的线性区、表示为PL的塑性区和表示为ET的扩展区的示意图。
图2和图3为不同制剂的应力下塑性区的范围的图，其中横坐标ζ以Pa计以及纵坐标为F0。
图4和图5为不同制剂的应变下塑性区的范围的图，其中横坐标γ以(％)计以及纵坐标为F0。
图7、图10和图13为不同制剂的应力下塑性区的范围的图，其中横坐标ζ以Pa计以及纵坐标为所研究的不同凝胶。
图8、图11和图14为不同制剂的应变下塑性区的范围的图，其中横坐标γ以(％)计以及纵坐标为所研究的不同凝胶。
图6、图9和图12为不同产品在1Hz下以Pa计的弹性模量G’的图。
图15为专利申请WO2016/150974中或专利EP3274685B1中公开的方法与根据本发明的方法之间的差异的图。
实施例：
在DHR-2旋转剪切流变仪(TA Instruments)上使用2°40mm锥面几何形状在25℃下进行测量。
粘弹性参数通过在1Hz的频率下从0.1％至1000％应变进行的应变扫描来评估。1Hz频率下的弹性模量G’和粘性模量G”的值对应于线性区中的弹性模量和粘性模量的值。
对于所有的实施例，G’P为弹性模量相对于在线性区的平台处的G’值降低了10％的G’值。
实施例1：
下表1示出了根据本发明的方法测量的非交联透明质酸凝胶的流变参数。
表1
这种非交联的透明质酸凝胶通过将分子量为3MDa的透明质酸钠以30mg/mL的浓度溶解在PBS缓冲液中来制备。
根据本发明的方法使得可以评估对凝胶进行灭菌步骤之前和之后的凝胶的流变参数。
在该实施例的情况下，灭菌步骤之前的凝胶表示为A，以及灭菌步骤之后的凝胶表示为B。
在上表中，在透明质酸凝胶灭菌步骤期间观察到流变参数的变化。
在该灭菌步骤期间，展性范围增加，而抗力范围减小。
实施例2：
下表呈现了由Laboratoires Vivacy出售的并根据本发明的方法测量的凝胶(关节内注射)的流变参数。
表2
在该实施例的情况下，由Laboratoires VIVACY销售的KartilageCross凝胶表示为C。
根据本发明的方法使得可以测量和评估凝胶C的常规流变参数，例如弹性模量和粘性模量。
此外，根据本发明的方法使得可以测量凝胶C的诸如展性范围和抗力范围的流变参数。
特别地，这些参数使得可以完成凝胶C的行为的研究。
实施例3：
下表3呈现了根据本发明的方法测量的两种凝胶制剂的流变参数。
表3
第一个是根据专利EP231108中描述的方法生产的其中并入了甘露糖醇的制剂(在上表中表示为D)。
第二个是根据专利EP231108中的方法生产的其中没有并入甘露糖醇的制剂(在上表中表示为E)。
根据本发明的方法可以评估这两种制剂在不同灭菌值F0＝9分钟；F0＝20.5分钟；和F0＝46.5分钟的流变参数。
作为提示，灭菌值以时间单位表示，并且可以量化灭菌处理的效果。
在上表中，可以看出在灭菌步骤期间制剂D和制剂E的弹性模量降低。
相反，如图2和图3所示，在对制剂D和制剂E灭菌之后，抗力范围参数增加。
如图4和图5所示，在制剂D和制剂E的灭菌过程期间，展性范围的范围显著增加
实施例4：
下表呈现了根据本发明的方法测量的两种不同凝胶的流变参数。
表4
第一个为由Allergan公司销售的产品Juvederm Volbella(具有利多卡因)。在该实施例的情况下，产品Volbella表示为F。
第二个为由Laboratoires Vivacy销售的Stylage系列的产品Special Lips。在该实施例的情况下，产品Special Lips表示为H。
如图6所示，凝胶F和凝胶H具有相似的弹性模量G’。
它们也具有相似的粘性模量G”。
另一方面，抗力范围和展性范围的范围将所述两种产品区分。
如图7所示，产品H的抗力范围是产品F的抗力范围的的两倍宽，并且其还向更高的ζ值平移移动，使得抗力范围几乎没有交叠。
同样在图8中，可以看出产品H的展性范围是产品F的展性范围的两倍宽，并且其还向更高的ζ值平移移动，使得保持了抗力范围的显著交叠。
总之，根据本发明的方法使得可以区分具有相似弹性模量和粘性模量的两种凝胶。
实施例5：下表示出了根据本发明的方法测量的三种不同的Restylane凝胶的流变参数。
表5
第一个为由Galderma公司销售的产品Restylane Defyne。在该实施例的情况下，产品Restylane Defyne表示为I。
第二个为由Galderma公司销售的产品Restylane Volyme。在该实施例的情况下，产品RestylaneVolyme表示为J。
第三个为由Galderma公司销售的产品Restylane Kysse。在该实施例的情况下，Restylane Kysse产品表示为K。
如图9所示，凝胶J和K具有相似的弹性模量G’，而凝胶I的弹性模量不同。
另一方面，凝胶I、J和K表现出相似的粘性模量G”。
如图10所示，凝胶I和J的抗力范围几乎相同，并且对于凝胶K来说是相同数量级的。
如图11所示，观察到展性范围根据产品I、J和K的性质而不同。
在该实施例的情况下，根据本发明的方法使得可以区分具有相似弹性模量和粘性模量的两种凝胶(J和K)。
总之，根据本发明的方法使得可以评估商业凝胶的流变参数并区分具有相似弹性模量和粘性模量的两种凝胶。
实施例6：
下表呈现了根据本发明的方法测量的两种不同凝胶的流变参数。
表6
表示为L的非无菌2％牛明胶溶液由溶解在纯化水中，通过涡旋均化，并在37℃下加热15分钟，随后进一步均化，并且最后冷却至室温之后的“高勃鲁姆强度(bloom)”型明胶获得。
表示为M的非无菌2％猪明胶溶液由溶解在纯化水中，通过涡旋均化，并在37℃下加热15分钟，随后进一步均化，并且最后冷却至室温之后的“高勃鲁姆强度”型明胶获得。
如图12所示，凝胶L和凝胶M具有相似的弹性模量G’。
它们也表现出相似的粘性模量G”。
如图13所示，产品M的抗力范围是产品L的抗力范围的两倍宽，并且其还向更高的ζ值平移移动，但是保持了抗力范围的显著交叠。
同样在图14中，我们看到产品M的展性范围比产品L的展性范围更宽。
特别地，这些参数使得可以完成对凝胶L和M的行为的研究。
总之，根据本发明的方法使得可以评估和比较诸如凝胶L和M的明胶凝胶的流变参数。
Claims (12)
1.一种用于评估至少一种凝胶的流变特性的方法，包括确定应力下塑性区的范围ξc-ζp和应变下塑性区的范围γc-γp，所述确定根据以下步骤来进行：
-使至少一种凝胶的至少一个样品经受固定频率下的振荡机械应力，
-确定和绘制作为所述应变和所述应力的函数的弹性模量G’和粘性模量G”的曲线，
-确定在应力和应变下的G’和G”的所述曲线的相交的点Xc处的ζc和γc，
-通过确定G’的任意值(G’x)来确定ζp和γp，所述G’的任意值(G’x)被定义为进入所述塑性区中的进入值，以及
-计算ζc-ζp和γc-γp。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述振荡机械应力通过振幅扫描来实现。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述振幅扫描为应变扫描和/或应力扫描。
4.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于G’的所述任意值被限定为所述弹性模量G’与线性区的平台处的G’值相比降低了至多15％的值。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述固定频率为0.1Hz至10Hz。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述固定频率等于1Hz。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述方法通过使用连接至用于执行测量和计算的控制单元的流变仪来实施。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述凝胶为水凝胶。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水凝胶由选自包括以下的组的至少一种多糖组成：单独或作为混合物的透明质酸、肝素前体、角质素、肝素、纤维素、纤维素衍生物(特别地羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)、藻酸、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、软骨素、肝素前体及其生物学上可接受的盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述凝胶由透明质酸组成。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述凝胶为可注射凝胶。
12.一种用于比较和区分凝胶的方法，包括以下步骤：
-根据权利要求1所述的方法确定凝胶的抗力范围，所述抗力范围由差值ζc-ζp，即应力下塑性区的范围来限定，
-根据权利要求1所述的方法确定凝胶的展性，所述展性范围由差值γc-γp，即应变下塑性区的范围来限定，
-使用上述限定的参数以比较和区分所述凝胶。
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