CN116507371A - 用于保证一次性设备的微生物洁净度的方法以及在这种方法中使用的用于分离单元的流体连接部的盖 - Google Patents

Abstract

在用于保证用于执行生物方法技术工艺的一次性设备(10)的微生物洁净度的方法中，一次性设备(10)包括至少一个可伽马灭菌的部件和至少一个不可伽马灭菌的子单元，所述部件由适合于通过伽马辐射进行灭菌的材料形成，所述子单元包含不适合于通过伽马辐射进行灭菌的材料。所述部件和所述子单元分别具有区域，所述区域在执行所述生物方法技术工艺时与工艺介质接触。所述方法包括以下步骤：a)通过伽马辐射对所述可伽马灭菌的部件进行灭菌；b)通过无菌屏障保护所述可伽马灭菌的部件的介质接触区域；c)利用热蒸汽对不可伽马灭菌的子单元进行灭菌；d)利用无菌屏障保护不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域；e)移除无菌屏障；以及f)在移除所述无菌屏障后立即将经伽马灭菌的部件和经热蒸汽灭菌的子单元安装在所述一次性设备(10)中。

Description

用于保证一次性设备的微生物洁净度的方法以及在这种方法 中使用的用于分离单元的流体连接部的盖

技术领域

本发明涉及一种用于保证用于执行生物方法技术工艺的一次性设备，尤其一次性过滤设备的微生物洁净度的方法。本发明还涉及一种用于分离单元的流体连接部的盖。此外，本发明涉及用于分离单元的流体连接部的盖在用于保证一次性设备的微生物洁净度的方法中的用途。

背景技术

本发明针对用于商业生产(生产等级)的大尺寸的、复杂的设备。这类设备尤其区别于用于实验目的或用于开发新工艺(实验室等级)的较小的、更易于操作的设备。

本发明意义下的一次性设备是设置用于一次性使用的设备，所述设备随后不进行清洗和灭菌以重新使用，而是通常被完全清除。与之相应地，一次性设备与可重复使用的设备(所述可重复使用的设备例如具有由不锈钢构成的部件)在对于其各个部件所使用的材料方面有所不同(主要是塑料)。

结合本发明，例如将分离单元理解为过滤胶囊、色谱柱或膜吸附器。然而，原则上本发明即使在具有其他功能单元的一次性设备中也是可应用的，尤其当这些其他功能单元(与一次性设备的其他部件相比)不适用于通过伽马辐射灭菌。之后对此还会讨论。

原则上，用于执行生物方法技术工艺的一次性设备，尤其一次性过滤设备的用户的希望在于：一次性设备在交付后即可随时可用。为此的前提通常是：一次性设备满足对微生物洁净度的特定要求。在许多应用情况中，这是必不可少的，因为否则有危险：无法确保分离单元的功能能力或性能和/或目标产品被污染。后者在如下情况下是特别不稳定的：污物类似于目标产品并因此事后也无法被有效地过滤掉。

然而，对于用户而言，如果其本身必须负责一次性设备的所期望的微生物洁净度，那么这意味着附加的负荷。因此，有如下希望：一次性设备已经在制造商一方灭菌。为了使一次性设备能够在无菌状态下交付给用户，必须给其设置无菌屏障，所述无菌屏障能够同时用作为用于运输的包装。

然而，由于不同的原因，整个一次性设备的灭菌可能是成问题的。如果一次性设备包含分离单元或其他功能单元，所述分离单元或其他功能单元不像一次性设备的其他接触介质的部件那样以相同的方式灭菌，那么针对相应的部件需要分开的灭菌过程。这意味着，一次性设备在组装后不能作为整体进行灭菌。

原则上，通过伽马辐射进行灭菌是有利的，因为其不会损伤部件的尺寸(尺寸精度)。然而，在分离单元中例如用作为过滤器材料或膜材料的一些材料，例如聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯(PP)或聚氯乙烯(PVC)，不适用于通过伽马辐射来灭菌，因为它们由于辐照失去重要的材料特性，尤其是其机械稳定性。这例如在如下部件的情况下是重要的，所述部件经受强烈或突然的机械负荷，例如可能掉落到地上的位于软管末端处的连接器。同样在引导流体的部件中也不允许由于伽马辐照而发生因“萃取物”(在极端条件下从部件的材料中提取的化学化合物)引起的严重污染。同样不适合于伽马灭菌的还有光学构件，例如用于光学传感器或者用于视检的由透明或半透明的塑料构成的端口或视镜，它们在辐照时变色。

由于其材料或其他上述原因而无法用于伽马灭菌的分离单元(和其他部件)因此必须以其他方式灭菌，优选通过高压灭菌器中的热蒸汽灭菌。然而，热蒸汽灭菌有如下缺点：高压灭菌器中的超压会导致分离单元的不期望的塑性变形。因此，产生压接的塑料钳和塑料夹通常不适用于高压灭菌。在高温下，塑料强烈地蠕变，使得不再能够保证压接部的密封性。钳或夹的拧紧通常只有条件地可行或者根本不可行。

无法高压灭菌但可伽马灭菌的是非耐热材料，如聚乙烯(PE)，例如连接器或容器由所述非耐热材料制成。如果热膨胀相差很大，那么旋拧的或胶粘的部件同样是不可高压灭菌的。例如，由热塑性弹性体构成的软管只可有条件地进行高压灭菌，因为所述软管在高压灭菌后在所述软管位于高压灭菌器中所成的弯曲形式方面保持“冻结”。

在任何情况下，本领域技术人员都能够根据形成设置用于生物方法技术工艺的部件的材料并且根据部件的所设置的用途来评估：这些部件是适用于伽马灭菌还是适合于高压灭菌。

如果一次性设备应作为整体来交付，那么还存在如下问题：在组装在分开的过程中经灭菌的分离单元和其余部件之前、期间和之后，污染物可能进入分离单元和其他部件的内部中。

发明内容

在此背景下，本发明的目的是改进和简化对用于执行生物方法技术工艺的一次性设备，尤其一次性过滤设备在投入使用前的微生物洁净度的保证。

该目的通过具有权利要求1的特征的方法和具有权利要求3的特征的方法来实现。根据本发明的方法的有利和适宜的设计方案在所属的从属权利要求中给出。

根据本发明的用于保证微生物洁净度的方法设置用于一次性设备，所述一次性设备用于执行生物方法技术工艺，其中一次性设备包括：至少一个可伽马灭菌的部件，其由适于通过伽马辐射进行的灭菌的材料形成；和至少一个不可伽马灭菌的子单元，其包含不适于通过伽马辐射进行灭菌的材料。所述部件和子单元分别具有如下区域，所述区域在执行生物方法技术工艺中与工艺介质接触。

根据第一方面，根据本发明的方法包括以下步骤：a)通过伽马辐射对可伽马灭菌的部件进行灭菌；b)通过无菌屏障保护可伽马灭菌的部件的介质接触区域；c)利用热蒸汽对不可伽马灭菌的子单元进行灭菌；d)通过无菌屏障保护不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域；e)移除无菌屏障；和f)直接在移除无菌屏障后将经伽马灭菌的部件和经热蒸汽灭菌的子单元安装在一次性设备中。

本发明基于如下认识：在组装后不能作为整体来灭菌的一次性设备尤其具有一个或多个分离单元的一次性设备中，在组装一次性设备之前和期间的阶段中，污染的风险最大。因此，本发明提出特殊的保护措施：

可伽马灭菌的部件和不可伽马灭菌的子单元在分开的过程中被灭菌，而可伽马灭菌的部件和不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域分别通过无菌屏障保护。这种无菌屏障尤其能够是用于整个部件或子单元的包套或包装，或者是封闭件，如盲封盖、无菌连接器或外罩，其保护相应的介质接触区域，如仍将在下文中更确切地阐述的那样。

无菌屏障仅在安装经伽马灭菌的部件和经热蒸汽灭菌的子单元前不久才被移除。

如果在移除无菌屏障后不设置其他保护措施，例如附加的封闭件(对于所述封闭件将在下文中探讨)，那么根据环境中的颗粒浓度，在移除无菌屏障和安装所属的经伽马灭菌的部件或所属的经热蒸汽灭菌的子单元之间的时间段应该短于4分钟，优选短于2分钟，更优选短于1分钟，和更进一步优选短于半分钟。实际测试表明，在遵循这些时间段时，一次性设备的介质接触区域的污染风险被非常有效地降低。

原则上，至少一个不可伽马灭菌的子单元和至少一个可伽马灭菌的部件能够在不同的时间进行灭菌，而不需要顾及顺序。

根据本发明的第二方面，除了无菌屏障(可能也能够不仅针对至少一个可伽马灭菌的部件而且针对至少一个不可伽马灭菌的子单元设置共同的无菌屏障)，使用至少一个封闭件，所述封闭件覆盖可伽马灭菌的部件或不可伽马灭菌的部件的介质接触区域。这种独立于无菌屏障的封闭件不必形成无菌屏障，只要其至少有助于显著减少所不期望的颗粒进入的概率。在无菌屏障移除之后，于是由于附加的封闭件对于相关部件或子单元的安装留下扩宽的时间窗。

根据该第二方面，根据本发明的方法包括以下步骤：a)通过伽马辐射对可伽马灭菌的部件进行灭菌；b)通过无菌屏障保护可伽马灭菌的部件的介质接触区域；c)利用热蒸汽对不可伽马灭菌的子单元进行灭菌；d)通过无菌屏障保护不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域；e)利用至少一个第一封闭件附加地覆盖经伽马灭菌的部件的介质接触区域，和/或利用至少一个第二封闭件附加地覆盖未经伽马灭菌的子单元的介质接触区域；f)移除无菌屏障并且随后移除第一和/或第二封闭件；以及g)直接在移除第一或第二封闭件后，将经伽马灭菌的部件或经热蒸汽灭菌的子单元安装在一次性设备中。

术语“第一”和“第二”封闭件在此仅用于区分设置用于经伽马灭菌的部件的封闭件和设置用于未经伽马灭菌的子单元的封闭件。也就是说，“第一”封闭件不一定是“第二”封闭件的前提，并且反之亦然。

具体来说，在移除相应的无菌屏障和安装所属的设有第一封闭件的经伽马灭菌的部件或所属的设有第二封闭件的经热蒸汽灭菌的子单元之间的扩宽的时间段能够分别短于3小时，优选短于2小时，更优选短于1小时和进一步优选短于半小时。

然而，在移除第一或第二封闭件和安装所属的经伽马灭菌的部件或经热蒸汽灭菌的子单元之间的时间段应再次分别短于两分钟，优选短于一分钟和更优选短于半分钟。

如果除了无菌屏障之外还设有至少一个封闭件来覆盖经伽马灭菌的部件或未经伽马灭菌的部件的介质接触区域，那么为了有效保护，这样的封闭件应该形成减少颗粒进入的屏障，其间隙尺寸为至多100μm，优选为至多50μm和更优选至多10μm。原则上，也能够使用本身作为无菌屏障的封闭件。

在根据本发明的方法中，还能够提出：步骤b)在步骤a)之前进行和/或步骤d)在步骤c)之前进行，即可伽马灭菌的部件或不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域已经在灭菌之前利用无菌屏障保护。在可伽马灭菌的部件中，对于无菌屏障与之相应地需选择抗伽马辐射的材料。在利用热蒸汽灭菌的子单元中需保证：热蒸汽能够充分地穿透无菌屏障。在这两种情况下，于是保证：在将经灭菌的部件或子单元置于非无菌环境中后，介质接触区域总是保持无菌。

基本上适合作为利用热蒸汽灭菌的子单元的无菌屏障的是由无纺布(优选)构成的完全围绕子单元的、闭合的包套。这种无纺布由高密度聚乙烯(PE-HD)构成并且由在0.5μm到10μm的直径范围中的纤维化的、彼此紧密连接成网的超细丝构造。这种材料的特征在于高的水蒸气可渗透性和因此允许热蒸汽的快速侵入，所述热蒸汽对于位于闭合的包套中的子单元的灭菌是需要的。另一方面，所述材料在正常的环境条件下适合作为无菌屏障。所述材料仅失去非常少的纤维并且是疏水性的，也就是说，其不会将水吸入材料中。因此，不管是利用水浸湿还是干燥，所述材料都保持其强度。也就是说，在由这种材料形成的包套中，子单元能够利用热蒸汽进行灭菌并且接着进行贮存和/或运输。

根据本发明的一个特别方面，在利用热蒸汽灭菌之前并且直到经热蒸汽灭菌的子单元安装，子单元的介质接触区域通过第二封闭件尤其盖覆盖。封闭件具有至少一个能够选择性地释放和封闭的通孔。如在开始时已经提到的那样，该封闭件能够形成用于子单元的介质接触部分的根据本发明设置的无菌屏障。然而，如果无菌屏障以其他方式尤其通过上述的包套形成，那么这并非是绝对必要的。

关于本发明的优选的应用，不可伽马灭菌的子单元具有至少一个功能单元，尤其分离单元(例如过滤胶囊、色谱柱或膜吸附器)，所述功能单元具有至少一个流体连接部。在执行根据本发明的方法时，流体连接部优选通过第二封闭件覆盖。如果附加地设有无菌屏障，如上述的包套，那么在其移除之后能够缩短流体连接部的暴露，其方式为：封闭件在安装功能单元前一刻才被取下。这意味着，供可能的“清洁”(无污染的)安装所支配的时期被延长，因为在移除无菌屏障后所有流体连接部不必在两分钟内被安装。这尤其在具有许多连接部的复杂的构造中是有利的，因为在安装过程中，封闭件能够一个接一个被移除。

在一个特别优选的实施方式中，根据本发明的方法包括以下其他步骤或措施：将第二封闭件安置在功能单元的流体连接部上；如果通孔被封闭，那么释放通孔；将不可伽马灭菌的子单元包装到包套中；在通孔被释放的情况下，利用热蒸汽对包装好的子单元进行灭菌；在利用热蒸汽灭菌后，在闭合的包套中将通孔封闭；将经热蒸汽灭菌的子单元从闭合的包套中拆包；以及在安装子单元前一刻取下第二封闭件。

这意味着，具有功能单元尤其分离单元的子单元，首先被包装在包套中并且然后在闭合的包套中被灭菌，使得在灭菌后就不会再有污染物进入包套中。这是可行的，因为包套(如前所述)能够由如下材料制造，所述材料对热蒸汽是可透过的，但在正常情况下作用为无菌屏障。

另一前提是，功能单元不会因热蒸汽灭菌而塑性变形。这通过以下实现：在灭菌前安置的第二封闭件的通孔在热蒸汽灭菌期间被释放，使得通过分离单元的敞开的流体连接部实现压力平衡。

此外保证：在将子单元从包套中拆包后，继续存在减少颗粒进入的屏障，所述屏障保护介质接触区域免受污染。该屏障通过第二封闭件提供，在灭菌后在闭合的包套中已经封闭所述第二封闭件的通孔。因此，在经热蒸汽灭菌的子单元被拆包后，仍存在保护，直到在组装一次性设备的过程中取下第二封闭件。

如已经阐述的那样，根据本发明，一次性设备的至少一个可伽马灭菌的部件被单独灭菌，即不与不可伽马灭菌的子单元一起灭菌，因为利用热蒸汽灭菌带来如下风险：此后不再提供部件的尺寸精确性。然而，恰好在在这方面中关键的构件中，尺寸精确性是至关重要的，所述构件例如是刚性的连接管，在其流体连接部处应连上多个固定在刚性支架上的分离单元和其他连接管。这在根据本发明针对部件所设置的通过伽马辐射进行的灭菌中不会受到损害。

为了在一次性设备的可伽马灭菌的部件中即使在移除根据本发明设置的无菌屏障后也将部件的介质接触区域的污染风险降低到最小，根据本发明的第二方面提出：部件的介质接触区域保持通过第一封闭件覆盖，优选通过盲封盖、无菌连接器或外罩覆盖。因为伽马辐射既不短期地也不长期地影损害部件和封闭件的尺寸精确性(没有弹性或塑性变形，没有脆性等)，只要所述部件和封闭件由适合的材料构成，所以封闭件能够在灭菌前就已经安置并且保持在该处直到安装部件。因此，对于经伽马灭菌的部件的介质接触区域存在保护，直到在部件的安装过程中取下第一封闭件。然而，根据本发明的第一方面，用于覆盖经伽马灭菌的部件的介质接触区域的第一封闭件也能够形成用于部件的唯一的无菌屏障。

关于本发明的优选的应用，至少一个可伽马灭菌的部件通常包括连接管和/或用于连接多个分离单元的可彼此连接的多个分配器组件和/或至少一个连接软管管路，其中可伽马灭菌的部件具有至少一个流体连接部，所述流体连接部如上所述通过第一封闭件覆盖。

如果针对可经伽马灭菌的部件未设置第一封闭件或者这样的封闭件不形成无菌屏障，那么根据本发明给部件的介质接触部分设置的无菌屏障优选通过完全地围绕部件的、闭合的主包装形成。

为了进一步将出自环境的污染风险降低到最小，经热蒸汽灭菌的子单元和经伽马灭菌的部件应安装在安全工作台(层流工作台，洁净工作台)或洁净室中，优选在洁净室的通过壁分开的区域中。

本发明还实现一种用于在根据本发明的方法中使用的不可伽马灭菌的子单元的流体连接部的盖，其中给子单元的分离单元设置第二封闭件。根据本发明的盖包括基体，所述基体用于精确配合将盖安置在流体连接部上。盖具有至少一个通孔，所述通孔在盖安置流体连接部上之后在分离单元的介质接触区域和分离单元的直接的周围环境之间提供流动连接。盖还包括用于选择性地释放和封闭至少一个通孔的机构。

这种盖能够在热蒸汽灭菌之前安置在分离单元的流体连接部上并且保持在该处直到一次性设备被组装。特殊的封闭机构允许流体连接部可选地与环境流动连接或能够与环境分离(至少为了对抗所不期望的颗粒进入)，而不必从流体连接部取下盖来释放和封闭。如上文已经阐述的那样，在根据本发明的方法中提出，在利用热蒸汽灭菌期间，释放通孔以便实现压力平衡。此后，封闭通孔以便形成相对于环境的所期望的颗粒屏障。

根据本发明的盖的一个优选的设计，机构具有关闭体，所述关闭体可在封闭位置和打开位置之间转移，在所述封闭位置中，关闭体覆盖至少一个通孔，在所述打开位置中，关闭体不覆盖至少一个通孔。也就是说，覆盖和释放并非通过安置和取下盖来进行，而是分别在安置盖时通过移动关闭体来进行。

当分离单元处于闭合的包套中时，用于封闭和释放通孔的机构也应是可手动操作的。为此，盖具有操作元件，所述操作元件可容易地触摸和抓握。

与分离单元本身相反，盖能够是可重复使用的部件，所述部件优选至少主要由不锈钢形成。如果在构造一次性设备后不再需要盖，那么所述盖在相应的清洁后能够在另一一次性设备中用于相同的目的。

附图说明

本发明的其他特征和优点从以下描述和所参考的附图中得出。在附图中示出：

-图1示出用于执行生物方法技术工艺的一次性设备的立体视图；

-图2示出图1中的一次性设备的俯视图；

-图3示出具有连接软管管路和连接器的分离单元；

-图4示出用于分离单元的流体连接部的盖；

-图5示出具有多个流体连接部的连接管的侧向分解视图；以及

-图6示出图5中的连接管的俯视图。

具体实施方式

在图1和图2中示出一次性设备10，所述一次性设备用于在组装状态下执行生物方法技术工艺。

一次性设备10包括多个分离单元12，所述分离单元以预设的网格设置在刚性支架14中。分离单元12原则上能够是过滤胶囊、色谱柱或膜吸附器。

分离单元12的流体连接部(入口和出口)16经由刚性的连接管18或软管管路相互连接。连接软管管路20连接到连接管18上，用于输送和导出介质。

此外，无菌空气过滤器22连接到上部的连接管18，以共同地给所有分离单元12排气。

一次性设备10还能够具有其他部件。然而，一次性设备10的确切构造和运行方式对于在此所描述的本发明并不重要。

一次性设备10是“大型”设备，用于在具有大介质吞吐量(生产等级)的商业生产中使用。在这种设备中，多个分离单元彼此连接，尤其超过三个30英寸的过滤胶囊(长度约850mm)。需与在实验室中用于实验目的或用于工艺开发的较小设备(实验室等级)区分开。

一次性设备10应作为整体并且尽可能在无菌状态中或者至少在病菌负荷(Bioburden)尽可能少和因颗粒引起其他污染物等的情况下交付给用户。原则上，在这一点上，优选的是通过伽马辐射进行灭菌，因为在该方法中通常能够确保部件的尺寸精确性。

然而，在目前的情况下，一次性设备10包含至少一个不适合于通过伽马辐射进行灭菌的分离单元12。这尤其在如下情况下会如此：过滤器材料或膜材料通过在伽马灭菌时通常施加的能量剂量(例如25kGy)严重损坏以至于不再能保证合规的功能。这种不合适的材料的实例是聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯(PP)和聚氯乙烯(PVC)。

不可通过伽马辐射灭菌的分离单元12作为子单元单独地灭菌或者以复合件的形式(可能与其他部件)在高压灭菌器中利用热蒸汽灭菌。这样的子单元仅允许大到使得其能够安放在高压灭菌器中。

在将一次性设备10分成子单元时，除了外部尺寸外，还需考虑另一标准：必须保证在高压灭菌器中进行处理时，主要是分离单元12的内面与热蒸汽充分地并且足够长时间地接触。这尤其在如下情况下才是重要的：多个分离单元12相互连接，例如通过连接管18，或者连接在软管管路20上，使得热蒸汽不能直接通过流体连接部16进入分离单元12中。于是基本上存在如下危险：热蒸汽不能到达所有相关的面或者不能足够快地到达，以确保充分的灭菌。

在实践中，已经证明，子单元的要由热蒸汽流经的总长度不应超过1800mm。这在图3中借助实例示出，其中过滤胶囊12连带在自由端处的两个连上的软管管路20和连接器24的待流经的总长度大约为1800mm。

在下文中，根据一个优选的实施例来描述如何保证一次性设备10的预设的洁净度，尤其预设的微生物洁净度，直到整个一次性设备10在用户处投入使用。

首先，对具有分离单元12的子单元的热蒸汽灭菌进行描述。可选地，该描述能够转用于同一子单元的其他分离单元12或其他子单元的分离单元12。

分离单元12的存在一个或多个打开的流体连接部16的端侧(即在灭菌前未连上连接管18和未连上软管管路20等的流体连接部16)设有封闭件。在此处描述的实施例中，使用盖26作为封闭件，如在图4中所示出的那样。主要由不锈钢形成的盖26是可重复使用的部件，即其能够用于其他灭菌过程。

盖26基本上由具有一个或多个连贯的通孔30的基体28、止动螺栓32和用于选择性地释放和封闭通孔30的封闭机构构成。

基体28精确地匹配于分离单元12的相关联的端侧的外轮廓并且能够借助于止动螺栓32固定在分离单元12上。

封闭机构具有关闭体34，所述关闭体能够占据两个所限定的稳定位置：封闭位置，在所述封闭位置中，关闭体34牢固地贴靠在基体28上并且覆盖通孔30；和打开位置，在所述打开位置中，关闭体34被抬起，以便其不覆盖通孔30。

封闭机构可借助于操作元件36手动操作，也就是说，通过在操作元件36处的按压或牵拉，关闭体34能够被转移到相应的其他位置中。

在盖26的固定位置中，当关闭体34处于打开位置中时，分离单元12的一个或多个流体连接部16经由通孔30与分离单元12的紧邻环境流动连接。相反，如果关闭体34处于封闭位置中，那么在分离单元12的内部和环境之间不存在或几乎不存在流动连接，也就是说，尽可能防止可能的颗粒进入。基体28和关闭体34设计为，使得盖26在封闭位置中的间隙尺寸为至多100μm，优选至多50μm和更优选至多10μm，使得相应地挡住较大的颗粒。

在将盖26安置在分离单元12的端侧上(并且可选地在另一端侧安置另一盖26)后，将子单元包装在包套中，其中事先保证通孔30是释放的。包套由或类似材料构成，所述材料一方面是防水的并且在正常的环境条件下能够用作为无菌屏障，但另一方面对水蒸气是可透过的。包套通过焊接闭合。

然后将处于包套中的子单元装入高压灭菌器中并且在预设的条件下利用热蒸汽进行灭菌(例如121℃下40分钟或131℃下30分钟)。热蒸汽穿过包套到达子单元的外面并且通过释放的通孔30进入分离单元12的内部中。通孔30为此尺寸设计得足够大。通孔30在热蒸汽灭菌期间也确保能够产生足够的压力平衡，使得分离单元12不塑性变形。

包套在灭菌后保持闭合并且用作为子单元的无菌屏障直到一次性设备10的组装。

一次性设备10的其余部件在其组装前通过伽马辐射进行灭菌。在辐照之前，连接管18和连接软管管路20的打开的流体连接部16同样利用封闭件覆盖，所述封闭件在此呈密封件38和盲封盖40的形式，所述封闭件借助于连接器24例如三夹钳式连接器安置。这以Z形连接管18为例在图5和图6中示出。封闭件和可能的用于其固定的辅助机构由耐受伽马射线的材料构成并且设计为，使得其有效地防止通过流体连接部16的颗粒进入，其中间隙尺寸与在分离单元12的通过盖26覆盖的流体连接部16的情况下优选的间隙尺寸相当。原则上，封闭件也能够设计为无菌屏障。

此后，连接管18和连接软管管路20被包装到主包装中，所述主包装用作为无菌屏障。然后，这些部件的灭菌在包装状态下进行，因此对于主包装同样需选择如下材料，所述材料的特性不会被对于灭菌而言常用的剂量的伽马辐射明显损害。

一次性设备10的组装要么在制造商处进行要么(在运输无菌地包装的子单元和其他部件后)在用户处进行，并且优选在实现无菌连接的安全工作台上或者在洁净室的通过壁隔开的区域中进行。

在将子单元从包套中拆包之前，盖26的通孔30被封闭。这在闭合的包套中通过抓握操作元件36和操作封闭机构来进行。尽管在其间存在包套，但是通过触摸能够很容易地找到明显的操作元件36。

通过将通孔30封闭，即使在子单元拆包后盖26也形成保护以免颗粒进入，甚至可能形成无菌屏障，使得尽可能避免污染物侵入到分离单元12的内部中。

同样地，在拆包后，盲封盖40用作为防止颗粒进入的保护，优选甚至作为无菌屏障，从而尽可能防止污染物能够侵入连接管18或连接软管管路20的内部中。

尽管如此，在组装一次性设备10时，包套或主包装分别应尽可能晚地打开，以便使利用封闭件覆盖的流体连接部16相对于环境的暴露保持得尽可能短。然而，由于封闭件，暴露整体上能够直至三小时。然而，优选少于两小时，更优选少于一小时，并且理想地少于半小时。

在该时间中，每个分离单元12在其预设的位置处放在刚性支架14中。连接管18和连接软管管路20，如果不是已经预先安装，被摆好。仅在连上部件前一刻盖26或盲封盖40才会从对于相应的连接所需要的流体连接部16处取下。在取下盖26或盲封盖40后，相应的打开的流体连接部16相对于环境的暴露应保持得明显更短。优选地，该时期少于两分钟，优选少于一分钟，并且理想地少于30秒。在这些前提下，在优于ISO8的洁净室等级中进行安装于是并非是绝对必要的。

通常，通过上述方式，于是在将连接软管管路20连接到连接管18上之前首先将连接管18连接到分离单元12上。在任何情况下，最终制造一个独立的系统。

如果组装已经在制造商处进行，即不在以后的用户处进行，那么组装好的一次性设备10将作为整体包装到用作为无菌屏障的包装中并且交付给用户。

在用户处设立或组装一次性设备10后，自由的软管端部处的盲封盖40保持在该处直到连接软管管路20在投入使用的过程中连接到介质输送部或导出部上。

作为其他安全措施，在组装一次性设备10时，对于上述的工作步骤提出，佩戴无菌手套和面罩。否则常用的洁净室服装是强制必须的。

对于组装一次性设备10配设两人，尤其以便实现打开的流体连接部16的所期望的短暂暴露。第一人负责拆包并且提供所述部件。第二人从流体连接部16上取下盖26和盲封盖40并且建立所设置的流动连接，也就是说，第二人主要在如下位置处工作，所述位置对于在介质穿流的部件的内部中的洁净度是关键的。

此外，单独地清洁工作面、工具和存放容器。

一次性设备10连带其分离单元和其余部件仅示例性地描述。除了分离单元12之外或者替选于分离单元12，还能够设置其他功能单元，所述其他功能单元不适合于通过伽马辐射进行灭菌，例如具有电子数据存储器的传感器装置，所述其他功能单元可能被伽马辐射损害。

代替所述的盖26，对于分离单元16或其他功能单元也使用具有类似功能性的另一封闭件。为此，实例是由硅树脂或类似材料构成的具有一个或多个切口的塞子，所述塞子安置在分离单元12的流体连接部16处。当在高压灭菌器中加热时，塞子膨胀，并且切口形成通孔，使得热蒸汽能够通过如此形成的通孔进入分离单元12的内部中。在随后的冷却中，塞子再次缩回到正常大小，使得通孔关闭并且尽可能避免污染物穿过切口的侵入。也可行的是，放置空气可透过或热蒸汽可透过的集尘袋作为围绕流体连接部16的保护并且将其固定在该处。

为了(选择性地)连接分离单元12或功能单元，也能够使用多个可直接相互连接的、可伽马灭菌的分配器构件，所述分配器构件直接安置在分离单元12或功能单元的端侧上。

附图标记列表

10一次性设备

12分离单元

14支架

16流体连接部

18连接管

20(连接)软管管路

22无菌空气过滤器

24连接器

26盖

28基体

30通孔

32止动螺栓

34关闭体

36操作元件

38密封件

40盲封盖

Claims (17)

1.一种用于保证用于执行生物方法技术工艺的一次性设备(10)的微生物洁净度的方法，其中所述一次性设备(10)包括至少一个可伽马灭菌的部件和至少一个不可伽马灭菌的子单元，所述可伽马灭菌的部件由适合于通过伽马辐射进行灭菌的材料形成，所述子单元包含不适合于通过伽马辐射进行灭菌的材料，其中所述部件和所述子单元分别具有区域，所述区域在执行所述生物方法技术工艺时与工艺介质接触，并且其中所述方法包括以下步骤：

a)通过伽马辐射对所述可伽马灭菌的部件进行灭菌；

b)通过无菌屏障保护所述可伽马灭菌的部件的介质接触区域；

c)利用热蒸汽对不可伽马灭菌的子单元进行灭菌；

d)利用无菌屏障保护所述不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域；

e)移除无菌屏障；以及

f)在移除所述无菌屏障后立即将经伽马灭菌的部件和经热蒸汽灭菌的子单元安装在所述一次性设备(10)中。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在移除无菌屏障与安装所属的经伽马灭菌的部件或所属的经热蒸汽灭菌的子单元之间的时间段分别短于四分钟，优选短于两分钟，进一步优选短于一分钟和更进一步优选短于半分钟。

3.一种用于保证用于执行生物方法技术工艺的一次性设备(10)的微生物洁净度的方法，其中所述一次性设备(10)包括至少一个可伽马灭菌的部件和至少一个不可伽马灭菌的子单元，所述可伽马灭菌的部件由适合于通过伽马辐射进行灭菌的材料形成，所述子单元包含不适合于通过伽马辐射进行灭菌的材料，其中所述部件和所述子单元分别具有区域，所述区域在执行所述生物方法技术工艺时与工艺介质接触，并且其中所述方法包括以下步骤：

a)通过伽马辐射对所述可伽马灭菌的部件进行灭菌；

b)通过无菌屏障保护所述可伽马灭菌的部件的介质接触区域；

c)利用热蒸汽对所述不可伽马灭菌的子单元进行灭菌；

d)通过无菌屏障保护所述不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域；

e)利用至少一个第一封闭件附加地覆盖经伽马灭菌的部件的介质接触区域，和/或利用至少一个第二封闭件附加地覆盖不可伽马灭菌的子单元的介质接触区域；

f)移除所述无菌屏障并且随后移除所述第一封闭件和/或第二封闭件；以及

g)在移除所述第一封闭件和/或第二封闭件后立即将经伽马灭菌的部件或经热蒸汽灭菌的子单元安装在所述一次性设备(10)中。

4.根据权利要求3所述的方法，

其特征在于，

在移除相应的无菌屏障和安装所属的设有第一封闭件的经伽马灭菌的部件或所属的设有第二封闭件的经热蒸汽灭菌的子单元之间的时间段分别短于三小时，优选短于两小时，更优选短于一小时和进一步优选短于半小时，并且

在移除所述第一封闭件或第二封闭件和安装所属的经伽马灭菌的部件或经热蒸汽灭菌的子单元之间的时间段分别短于两分钟，优选短于一分钟，和进一步优选短于半分钟。

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述第一封闭件和/或第二封闭形成减少颗粒进入的屏障，其具有的间隙尺寸为至多100μm，优选至多50μm，更优选至多10μm。

6.根据上述权利要求中任一项的方法，其特征在于，步骤b)在步骤a)之前进行和/或步骤d)在步骤c)之前进行。

7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，用于经热蒸汽灭菌的子单元的无菌屏障包括完全地围绕所述子单元的闭合的包套。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述包套由防水但水蒸气可透过的无纺布，优选形成。

9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在利用热蒸汽灭菌之前并且直到所述经热蒸汽灭菌的子单元的安装，所述子单元的介质接触区域通过第二封闭件，尤其盖(26)覆盖，其中所述第二封闭件具有至少一个通孔(30)，所述通孔能够选择性地被释放和封闭。

10.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述不可伽马灭菌的子单元包括至少一个功能单元，尤其分离单元(12)，所述功能单元具有流体连接部(16)，所述流体连接部通过第二封闭件覆盖。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于以下步骤或措施：

-在所述功能单元的流体连接部(16)上安置所述第二封闭件；

-如果所述通孔(30)是封闭的，那么释放所述通孔(30)；

-将所述不可伽马灭菌的子单元包装到所述包套中；

-在释放通孔(30)的情况下，利用热蒸汽对包装好的子单元进行灭菌；

-在利用热蒸汽灭菌后：在闭合的包套中将所述通孔(30)封闭；

-将所述经热蒸汽灭菌的子单元从所述闭合的包套中拆包；以及

-在安装所述子单元前才立即取下所述第二封闭件。

12.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在通过伽马辐射灭菌之前并且直至经伽马灭菌的部件的安装，所述可经伽马灭菌的部件的介质接触区域保持通过第一封闭件覆盖，所述第一封闭件优选是盲封盖(40)、无菌连接器或外罩。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述可伽马灭菌的部件包括至少一个连接管(18)和/或用于连接多个分离单元(12)的多个可彼此连接的分配器组件和/或至少一个连接软管管路(20)，其中所述可伽马灭菌的部件具有至少一个流体连接部(16)，所述流体连接部通过所述第一封闭件覆盖。

14.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，用于可伽马灭菌的部件的无菌屏障包括完全地围绕所述部件的闭合的主包装。

15.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，将经热蒸汽灭菌的子单元和经伽马灭菌的部件安装在安全工作台上或在洁净室中，优选在洁净室的通过壁隔开的区域中。

16.一种用于使用在根据权利要求3至15中任一项所述的方法中的用于不可伽马灭菌的子单元的分离单元(12)的流体连接部(16)的盖(26)，其中所述盖(26)包括如下：

-用于精确匹配地将所述盖(26)安置在所述流体连接部(16)上的基体(28)；

-至少一个通孔(30)，在所述盖(26)安置在所述流体连接部上(16)后，所述通孔在所述分离单元(12)的介质接触区域和所述分离单元(12)的紧邻环境之间提供流动连接；和

-用于选择性地释放和封闭所述至少一个通孔(30)的机构，其中所述机构优选具有关闭体(34)，所述关闭体能够在封闭位置和打开位置之间转移，在所述封闭位置中，所述关闭体(34)覆盖所述至少一个通孔(30)，在所述打开位置中所述关闭体(34)不覆盖所述至少一个通孔(30)；和

-优选地，操作元件(36)，利用所述操作元件能够手动地操作所述机构；

其中所述盖(26)优选是可重复使用的部件，所述可重复使用的部件进一步优选至少主要由不锈钢形成。

17.根据权利要求16所述的盖(26)在根据权利要求3至15中任一项的方法中的用途。