CN116492481A - 一种超小粒径19f磁共振成像纳米探针及其制备方法和应用 - Google Patents

一种超小粒径19f磁共振成像纳米探针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种超小粒径19F磁共振成像纳米探针及其制备方法和应用，属于应用型材料制备技术领域。本发明通过聚琥珀酰亚胺接枝油胺、或组胺和油胺，得到一种两亲性聚合物，使用超声乳化法成功将全氟‑15‑冠‑5醚引入纳米颗粒内部，得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针，粒径尺寸<5nm，分布均匀，生物相容性好，亲水性强。由于其超小尺寸，具有较好的生物体内循环能力和组织穿透能力。该探针在水溶液中可长期稳定，易于保存，具有较强的19F磁共振成像信号，很适合进行肿瘤19F磁共振成像。该探针将在纳米材料科学及生物医药科学中引起广泛的关注，在生物传感器、细胞成像、医学诊断等生物医学领域中具有重要的应用意义。

Description

一种超小粒径19F磁共振成像纳米探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于应用型纳米材料制备技术领域，特别涉及一种超小粒径19F磁共振成像纳米探针的制备新方法，以及其作为19F磁共振成像造影剂的应用。
背景技术
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)技术具有较高的软组织分辨率和较深的组织穿透力。目前1H MRI已被广泛应用于临床医学筛查病变组织的影像学检查中。1H MRI是基于生物体内氢原子含量的不同与弛豫时间的差异进行成像的，由于正常组织和病变组织中只存在轻微的差异，故在实际诊断中难以判断病灶部位。氟原子具有高天然丰度、高灵敏度、低成像背景干扰等优点也是一种极具潜力的磁共振成像原子核，相比1HMRI，F元素只以固体盐的形式存在于如牙齿和骨中，19F MRI几乎没有背景干扰。且其信号有400ppm左右的化学位移范围，对化学键和微环境的变化非常灵敏。
然而，目前19F MRI还没有能够得到1H MRI那样在临床中的广泛使用。由于生物体内氟原子含量极少，19F MRI信号全部来源于外源性的含氟探针。因此合成稳定性好、灵敏度高的含氟探针是推进19F MRI技术发展的关键。目前常见的19F MRI探针大多是利用脂质体外壳包覆全氟烃类的液滴，构成胶束结构的纳米乳滴。由全氟烃类分子构成的纳米乳滴型含氟探针，普遍具有19F MRI信号强度高，灵敏度高的优点，但是这种探针普遍尺寸偏大(>50nm),且随着时间的延长液滴还会发生奥斯瓦尔德熟化。这将会导致探针结构不稳定从而聚结，尺寸变得更加不均匀，严重限制了体内循环肿瘤富集的成像效果。已有研究表明，超小尺寸的纳米材料具有肾脏可清除特性，对于实现纳米探针的临床应用意义重大。
发明内容
鉴于背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种超小粒径19F磁共振成像纳米探针及其制备方法，该探针具有尺寸小(<5nm)、粒径分布均匀、生物相容性高、稳定性好等特点。
本发明是这样实现的：
本发明提供一种超小粒径19F磁共振成像纳米探针，具有由全氟-15-冠-5醚和两亲性聚合物组装形成的纳米颗粒结构，具有较好成像效果的全氟-15-冠-5醚位于纳米颗粒内部，其颗粒尺寸小于5nm；所述两亲性聚合物为接枝油胺的聚琥珀酰亚胺、或接枝组胺和油胺的聚琥珀酰亚胺。
本发明还提供上述超小粒径19F磁共振成像纳米探针的制备方法，通过聚琥珀酰亚胺接枝油胺、或接枝组胺和油胺，得到两亲性聚合物，使用超声乳化法将全氟-15-冠-5醚引入与所述两亲性聚合物组装形成的纳米颗粒内部，得到颗粒尺寸小于5nm的超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
该制备方法通过制备一种两亲性聚合物，成功将具有较好成像效果的全氟-15-冠-5醚引入纳米颗粒内部，并通过对两亲性聚合物亲疏水性片段的比例进行调节，成功制备超小粒径尺寸的纳米探针。具有19F NMR信号强，尺寸超小、粒径分布均匀、生物相容性高、稳定性好等特点。
该制备方法，具体步骤如下：
a.将0.5～2g聚琥珀酰亚胺溶解在10～20mL有机溶剂A中，加入0～1g组胺，搅拌均匀，逐滴加入0.2～2mL油胺，加热至60～120℃，恒温搅拌5～24h，加入沉淀剂，离心，得到的沉淀溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得到两亲性聚合物；
b.将1～20mg两亲性聚合物和1～20mL全氟-15-冠-5醚溶于0.5～2mL有机溶剂B中，快速倒入5～15mL浓度为0.12～0.20g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清，离心洗涤收集产物，得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
优选地，所述步骤a中，使用的组胺为组胺盐酸盐。
优选地，所述步骤a中，使用的聚琥珀酰亚胺的重均分子量Mw为3000～20000g/mol。
优选地，所述步骤a中，使用的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述步骤a中，使用的沉淀剂为甲醇。
优选地，所述步骤b中，使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷混合溶液。
本发明还提供上述超小粒径19F磁共振成像纳米探针作为19F磁共振成像造影剂的应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的超小粒径19F磁共振成像纳米探针的制备方法，通过制备一种两亲性聚合物，成功将具有较好成像效果的全氟-15-冠-5醚引入纳米颗粒内部，改善了含氟有机小分子水溶性差、在生物体内毒性大的问题。同时对两亲性聚合物亲疏水性片段的比例进行调节，通过超声乳化法，成功制备不同尺寸的纳米探针。
(2)本发明提供的超小粒径19F磁共振成像纳米探针，在保留全氟-15-冠-5醚超强19F NMR的同时，具有尺寸超小、粒径分布均匀、生物相容性高、稳定性好等特点，其超小尺寸可以使该探针有效逃脱网状内皮系统的捕获，具有更长的血液循环时间，更容易代谢至体外。该探针将在纳米材料科学及生物医药科学中引起广泛的关注，在生物传感器、细胞成像、医学诊断等生物医学领域中具有重要的应用意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针的透射电子显微镜照片与粒径分布图；
图2为实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针在水溶液中的19F MRI；
图3为实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针的稳定性测试结果；
图4为实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针在不同浓度下的细胞毒性MTT检测图；
图5为实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针在不同浓度下溶血测试图。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，参照本发明的实施方式详细地说明，并结合具体实施例进一步阐明本发明的主要内容，但本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明提供的超小粒径19F磁共振成像纳米探针的制备方法，通过制备一种两亲性聚合物，成功将具有较好成像效果的全氟-15-冠-5醚引入纳米颗粒内部，并通过对两亲性聚合物亲疏水性片段的比例进行调节，成功制备超小粒径尺寸的纳米探针。具体包括如下步骤：
a.将0.5～2g聚琥珀酰亚胺溶解在10～20mL有机溶剂中，加入0～1g组胺，搅拌均匀，逐滴加入0.2～2mL油胺，加热至60～120℃，恒温搅拌5～24h，得到两亲性聚合物；
b.将1～20mg两亲性聚合物和1～20mL全氟-15-冠-5醚溶于0.5～2mL有机溶剂中，快速倒入5～15mL浓度为0.12～0.20g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清，离心洗涤收集产物，得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
以下，通过实施例更具体地说明本发明超小粒径19F磁共振成像纳米探针的制备方法，并对所制备的纳米探针进行性能测试。但是本发明的实施方式不限于以下的实施例。
实施例1
a.将0.8g聚琥珀酰亚胺溶解在10mLN,N-二甲基甲酰胺中。加入400mg组胺，搅拌均匀。逐滴加入0.8mL油胺，加热至100℃，恒温搅拌12h。冷却至室温后甲醇沉淀离心，得到的沉淀溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得到两亲性聚合物。
b.将6mg两亲性聚合物和10mL全氟-15-冠-5醚溶于1.5mL有机溶剂中，快速倒入10mL浓度为0.16g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清。离心洗涤收集产物，最终得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
实施例2
a.将0.5g聚琥珀酰亚胺溶解在12mLN,N-二甲基甲酰胺中。加入0g组胺，搅拌均匀。逐滴加入0.5mL油胺，加热至90℃，恒温搅拌12h。冷却至室温后甲醇沉淀离心，得到的沉淀溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得到两亲性聚合物。
b.将5mg两亲性聚合物和5mL全氟-15-冠-5醚溶于1mL有机溶剂中，快速倒入12mL浓度为0.12g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清。离心洗涤收集产物，最终得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
实施例3
a.将1g聚琥珀酰亚胺溶解在15mLN,N-二甲基甲酰胺中。加入600mg组胺，搅拌均匀。逐滴加入0.8mL油胺，加热至100℃，恒温搅拌12h。冷却至室温后甲醇沉淀离心，得到的沉淀溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得到两亲性聚合物。
b.将10mg两亲性聚合物和20mL全氟-15-冠-5醚溶于2mL有机溶剂中，快速倒入10mL浓度为0.20g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清。离心洗涤收集产物，最终得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
实施例4
a.将1.2g聚琥珀酰亚胺溶解在8mLN,N-二甲基甲酰胺中。加入400mg组胺，搅拌均匀。逐滴加入1mL油胺，加热至120℃，恒温搅拌10h。冷却至室温后甲醇沉淀离心，得到的沉淀溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得到两亲性聚合物。
b.将8mg两亲性聚合物和4mL全氟-15-冠-5醚溶于0.8mL有机溶剂中，快速倒入10mL浓度为0.12g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清。离心洗涤收集产物，最终得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
实施例5
a.将1g聚琥珀酰亚胺溶解在15mLN,N-二甲基甲酰胺中。加入500mg组胺，搅拌均匀。逐滴加入0.8mL油胺，加热至80℃，恒温搅拌24h。冷却至室温后甲醇沉淀离心，得到的沉淀溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得到两亲性聚合物。
b.将15mg两亲性聚合物和10mL全氟-15-冠-5醚溶于1.2mL有机溶剂中，快速倒入15mL浓度为0.08g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清。离心洗涤收集产物，最终得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
实施例6
a.将0.6g聚琥珀酰亚胺溶解在16mLN,N-二甲基甲酰胺中。加入400mg组胺，搅拌均匀。逐滴加入0.8mL油胺，加热至110℃，恒温搅拌8h。冷却至室温后甲醇沉淀离心，得到的沉淀溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得到两亲性聚合物。
b.将18mg两亲性聚合物和6mL全氟-15-冠-5醚溶于2mL有机溶剂中，快速倒入10mL浓度为0.16g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清。离心洗涤收集产物，最终得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
<性能测试>
(1)19F NMR信号测试
纳米探针溶液的19F NMR谱，采用“单脉冲”序列(Bruker“zg”)，使用D2O毛细管进行锁场，设置扫描次数为128次，测试温度为298K。实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针在不同浓度下的19F NMR信号测试结果参见图1，结果表明本发明制备的纳米探针具有较高的19F MRI信号，可进行高灵敏度的19F MRI测试，且随着纳米探针浓度的增加，其19FMRI信号呈线性增强。
(2)稳定性测试
使用实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针进行稳定性测试，结果如图2所示，保存30天后，19F NMR信号与纳米颗粒大小基本不变，表明本发明制备的纳米探针克服了现有含氟纳米探针普遍面临的尺寸较大，与信号不稳定的问题。
(3)细胞毒性测试
实施例1制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针在4T1细胞株系中的细胞毒性结果图如图3所示，结果表明本发明制备的超小粒径19F磁共振成像纳米探针在浓度高达0.4mg/mL时，与细胞孵育24h后，细胞存活率仍维持在90％以上，说明其具有优异的生物相容性。
(4)溶血测试
溶血测试是测定材料和血红细胞在体外进行接触的过程中，所导致的红细胞溶解程度的方法，常用于体外血液相容性评价，溶血率超标(＞10％)则表明该材料在体内使用时可能引起溶血的不安全因素。不同浓度的纳米探针与红细胞悬液孵育1h后离心所得上清液的情况。结果如图4所示，阳性对照超纯水组具有溶血活性，阴性对照PBS组无溶血活性，本发明中所得的纳米探针组(40-280mg/mL)上清液几乎无色，当纳米探针浓度为280mg/mL时，溶血率仅为3.8％，表明其血液相容性良好。
(5)19F MRI成像测试
19F MRI采用T1-RARE序列，相关参数设置如下：矩阵大小为100×100，TR和TE分别为1500ms和4.64ms，视场(FOV)设置为40mm×40mm，总实验时间为1min 54s。
纳米探针在不同浓度下的19F MRI成像图及19F MRI信噪比与探针浓度的线性关系如图5所示，结果表明随着纳米探针浓度的增强，氟原子数目增多，19F MRI中信号亮度越高。同时，纳米探针浓度与19F MRI信号强度的也具有较好的线性关系(y＝12.98x+0.07,R2＝0.991)这表明纳米探针具有较好的19F MRI成像的效果。

Claims (9)

1.一种超小粒径19F磁共振成像纳米探针，其特征在于，具有由全氟-15-冠-5醚和两亲性聚合物组装形成的纳米颗粒结构，其颗粒尺寸小于5nm；所述两亲性聚合物为接枝油胺的聚琥珀酰亚胺、或接枝组胺和油胺的聚琥珀酰亚胺。
2.一种超小粒径19F磁共振成像纳米探针的制备方法，其特征在于，通过聚琥珀酰亚胺接枝油胺、或接枝组胺和油胺，得到两亲性聚合物，使用超声乳化法将全氟-15-冠-5醚引入与所述两亲性聚合物组装形成的纳米颗粒内部，得到颗粒尺寸小于5nm的超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
3.根据权利要求2所述的超小粒径19F磁共振成像纳米探针的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
a.将0.5～2g聚琥珀酰亚胺溶解在10～20mL有机溶剂A中，加入0～1g组胺，搅拌均匀，逐滴加入0.2～2mL油胺，加热至60～120℃，恒温搅拌5～24h，加入沉淀剂，离心，得到两亲性聚合物；
b.将1～20mg两亲性聚合物和1～20mL全氟-15-冠-5醚溶于0.5～2mL有机溶剂B中，快速倒入5～15mL浓度为0.12～0.20g/L氢氧化钠水溶液中，超声乳化到澄清，离心洗涤收集产物，得到超小粒径19F磁共振成像纳米探针。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，使用的组胺为组胺盐酸盐。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，使用的聚琥珀酰亚胺的重均分子量Mw为3000～20000g/mol。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，使用的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，使用的沉淀剂为甲醇。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与二氯甲烷混合溶液。
9.根据权利要求1所述的超小粒径19F磁共振成像纳米探针或根据权利要求2-8任一项所述的方法制备得到的超小粒径19F磁共振成像纳米探针作为19F磁共振成像造影剂的应用。
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