CN116444518A - 一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其包括以下步骤，式（A）化合物在溶剂或无溶剂条件下，于无机金属添加剂和无机氧化剂的存在下进行氧化反应，反应结束后经后处理，得到式（B）化合物。本发明通过式（A）描述的腙类化合物在适当反应条件下发生氧化反应直接生成式（B）描述的稠环三唑类化合物，其采用廉价的无机金属添加剂和绿色环保的无机氧化剂，避免了配体和添加剂的使用带来的物料成本升高的问题、以及有机氧化剂的使用带来的分离纯化方面的问题，无机氧化剂参与反应后转化成水，反应体系无其他杂质以及有机或无机盐的引入，且反应收率高、分离方便，具有环保性、简单性、高效性、温和性和低成本经济性。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法。
背景技术
稠环三唑广泛存在众多化合物结构中，也是诸多药物分子或生物活性分子的关键的骨架。因此稠环三唑类化合物的合成方法备受关注。其中腙类化合物通过氧化构建稠环三唑类化合物是其中最受欢迎且具有应用价值的方法之一，也是是稠环三唑类化合物的合成必要的方法，具有极大的合成优势。
目前，已报道的腙类化合物通过氧化通常使用昂贵的金属催化剂和配体或添加剂（(a) Thorve, P. R.; Maji, K.; Maji, B. Org. Chem. Front., 2023, 10, 480.），或昂贵的有机或无机氧化剂，例如：Oxone、NBS、TBHP等 ((a) Srinivasan, R.; SembianRuso, J.; NagarajaN,N. S.; Senthil Kumaran, R.; Manickam. G. Journal ofHeterocyclic Chemistry, 2016, 53, 606. (b) Vadagaonkar, K. S.; Murugan, K.;Chaskar, A. C.; Bhate, P. M. RSC Adv., 2014, 4, 34056. (c) Yang, D. S.; Wang,J.; Gao, P.; Bai, Z. J.; Duan, D. Z.; Fan, M. J. RSC Adv., 2018, 8, 32597)。以上方法均存在氧化剂被还原后的生成物去除、产物分离纯化、催化剂成本控制及其回收、有机杂质去除等问题。
发明内容
本发明要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其具有环保性、简单性、高效性、温和性和低成本经济性的优点。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，包括以下步骤，下式（A）化合物在溶剂或无溶剂条件下，于无机金属添加剂和无机氧化剂的存在下进行氧化反应，反应结束后经后处理，得到下式（B）化合物；
；
其中，X1、X2、X3、X4各自独立地选自N或C；
R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1~C6烷基、C1~C6烯基、C1~C6炔基、C6~C20芳基、C5~C12杂芳基、或者保护基，所述芳基、杂芳基分别为未取代或被取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1~C6烷基、或者C1~C6烷氧基。
具体地，在本发明的所述上式化合物中，在X1和/或X2选自N时，X3、X4各自独立地选自N或C，式（A）化合物为2~5位中的至少一个C位被-R1取代、6-C位被-NH-N=CH2-R2取代的哒嗪（邻二氮杂苯）、嘧啶（间二氮杂苯）、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,5-三嗪、1,3,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,3,4-四嗪、1,2,3,5-四嗪、1,2,4,5-四嗪、1,3,4,5-四嗪、或者五嗪；而在X1和X2选自C时，X3、X4各自独立地选自N或C，式（A）化合物为2~5位中的至少一个C位被-R1取代、6-C位被-NH-N=CH2-R2取代的吡啶（氮杂苯）、喹啉（苯并吡啶）、吡嗪（对二氮杂苯）、喹喔啉（苯并吡嗪）、嘧啶（间二氮杂苯）、或者喹唑啉（苯并嘧啶）、1,4,5-三嗪、1,4,5-苯并三嗪；
所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I；
所述“烷基”的含义是指直链或支链烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基或环己烷基等；
所述“烯基”的含义是指支链或支链的烯烃中除去一个H原子后所构成的基团，非限定地例如可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基或异丁烯基等；
所述“炔基”的含义是指支链或支链的炔烃中除去一个H原子后所构成的基团，非限定地例如可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基或异丁炔基等；
所述“芳基”的含义是指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基，非限定地例如可为苯基、萘基或菲基等；
所述“杂芳基”的含义是指由一个芳香环和一个异原子（通常是氮、氧或硫）构成的基团，可以单独存在或与其他杂芳基结构或有机基团结合，非限定地例如可为呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯基等；
所述“烷氧基”的含义是指上述定义的“烷基”和 O原子相连后的基团，非限定地例如可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等；
所述“保护基”的含义是当多功能基有机化合物进行反应时，为使反应只发生在所希望的基团处，而避免其他基团遭受影响，此反应前将其他基团先加以保护，当反应完成后再恢复，能保护某种基团的烷氧羰基类、酰基类、烷基类、硅烷醚类等基团，非限定地例如可为叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、叔丁基二甲基（TBS）、苄基（Bn）、乙酰基（Ac）、丁基（Bu）、苯甲酰基（Bz）、特戊酰基（Piv）、异丙基（iPr）或TIPS等。
进一步地，所述溶剂为芳香烃、脂肪烃、砜、亚砜、酰胺、醇、醚、酯、酮、腈、羧酸、胺、水、离子液、超临界二氧化碳中的至少两种的组合物，所述芳香烃、脂肪烃、砜、亚砜、酰胺、醇、醚、酯、酮、腈、羧酸和胺的碳原子个数均在24个以下。
更进一步地，所述溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基砜、苯甲基亚砜、苯甲基砜、环丁亚砜、环丁砜、三氯硅烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四甲苯、乙苯、二乙苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、硝基苯、庚烷、己烷、石油醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、双缩乙二醇二甲醚、三缩乙二醇二甲醚、丙二醇甲醚醋酸酯、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙胺、吡啶、N,N-四甲基乙二胺、N-烷基吗啉、N-烷基吡咯、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰吗啉、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、离子液、超临界二氧化碳中的一种或几种的组合物。
或者，在所述无溶剂条件下，采用原料固相加热、研磨、超声波和微波辐照中一种或几种的组合方式促进氧化反应进行。
进一步地，所述无机金属添加剂为氯化铁、溴化铁、碘化铁、氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁、氯化铈、溴化铈、碘化铈和氯化亚铈中一种或几种的组合物。
进一步地，所述无机氧化剂为过氧化氢。
进一步地，在所述氧化反应过程中，控制式（A）化合物、无机金属添加剂和无机氧化剂的摩尔比为1：（0.005~0.120）：（1.00~2.00）。
优选地，在所述氧化反应过程中，控制式（A）化合物、无机金属添加剂和无机氧化剂的摩尔比为1：（0.010~0.100）：（1.20~1.80）。
更优选地，在所述氧化反应过程中，控制式（A）化合物、无机金属添加剂和无机氧化剂的摩尔比为1：（0.050~0.080）：（1.40~1.60）。
更进一步地，在所述溶剂条件下，控制式（A）化合物的在溶剂中的摩尔浓度为0.10~1.00mol/L。
优选地，在所述溶剂条件下，控制式（A）化合物的在溶剂中的摩尔浓度为0.20~0.80mol/L。
更优选地，在所述溶剂条件下，控制式（A）化合物的在溶剂中的摩尔浓度为0.40~0.60mol/L。
进一步地，在所述氧化反应过程中，控制反应温度为-70~200℃，反应压力为0.001~200atm。
优选地，在所述氧化反应过程中，控制反应温度为-30~180℃，反应压力为0.01~100atm。
更优选地，在所述氧化反应过程中，控制反应温度为-20~150℃，反应压力为0.1~20atm。
进一步地，所述方法包括以下步骤，在常温常压下，混合上式（A）化合物、无机金属添加剂和溶剂，并充分搅拌20~40min，再滴加无机氧化剂，然后在预定反应温度和反应压力下搅拌20~40min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到式（B）化合物。
综上所述，本发明的有益技术效果为：本发明通过式（A）描述的腙类化合物在适当反应条件conditions下发生氧化反应（oxidation）直接生成式（B）描述的稠环三唑类化合物，本方案采用廉价的无机金属添加剂和绿色环保的无机氧化剂，避免了配体和添加剂的使用带来的物料成本升高的问题、以及有机氧化剂的使用带来的分离纯化方面的问题，无机氧化剂参与反应后转化成水，反应体系无其他杂质以及有机或无机盐的引入，且反应收率高、分离方便，展现了新工艺技术优异的环保性、简单性、高效性、温和性和低成本经济性。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与作用更加清楚及易于了解，下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述。
实施例
实施例1：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-亚苄基肼基)吡啶、0.005mol无机金属添加剂（溴化亚铁）、200mL溶剂（乙醇）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌30min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.15mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在50℃和1atm下搅拌30min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶19.1g，产率98%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89–7.76 (m,3H), 7.57 (m, 3H), 7.31–7.25 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.8 Hz, 1H).13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 150.4, 146.7, 130.2, 129.3, 128.2, 127.1, 126.5, 122.6, 116.8,114.2.
实施例2：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-亚苄基肼基)吡啶、0.005mol无机金属添加剂（溴化铁）、200mL溶剂（乙醇）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌30min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.15mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在50℃和1atm下搅拌30min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶18.5g，产率95%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
实施例3：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-对氟亚苄基肼基)吡啶、0.004mol无机金属添加剂（氯化铁）、250mL溶剂（乙腈）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌20min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.14mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在-20℃和0.1atm下搅拌40min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-对氟苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-对氟苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶20.9g，产率98%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87–7.66 (m,3H), 7.28–7.17 (m, 3H), 6.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ164.9, 162.4, 150.5, 145.9, 130.4, 130.3, 127.2, 122.8, 122.7, 122.4, 116.8,116.7, 116.4, 114.4.
实施例4：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-间甲基亚苄基肼基)吡啶、0.008mol无机金属添加剂（氯化亚铁）、150mL溶剂（二甲基亚砜）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌25min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.16mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在150℃和20atm下搅拌35min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-间甲苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-间甲苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶20.3g，产率97%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 9.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25–7.16 (m, 1H), 6.79 (t, J = 6.8Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.4, 146.8, 139.2, 130.9,129.0, 128.9, 127.0, 126.4, 125.0, 122.7, 116.6, 114.1, 21.4.
实施例5：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-亚苄基肼基)吡啶、0.001mol无机金属添加剂（溴化铈）、500mL溶剂（二氯甲烷）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌35min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.12mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在-30℃和0.01atm下搅拌25min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶19.1g，产率98%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89–7.76 (m,3H), 7.57 (m, 3H), 7.31–7.25 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.8 Hz, 1H).13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 150.4, 146.7, 130.2, 129.3, 128.2, 127.1, 126.5, 122.6, 116.8,114.2.
实施例6：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 肼基吡啶衍生物、0.010mol无机金属添加剂（氯化铁）、125mL溶剂（三乙胺）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌40min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.18mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在180℃和100atm下搅拌20min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶17.8g，产率91%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75–8.67 (m,1H), 8.58–8.50 (m, 1H), 7.91–7.83 (m, 2H), 7.41–7.32 (m, 2H), 7.02–6.92 (m,1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.1, 148.6, 148.3, 144.3, 137.0, 127.9,127.1, 123.6, 122.6, 116.0, 114.3.
实施例7：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-甲基亚丙基肼基)吡啶、0.005mol无机金属添加剂（氯化亚铁）、1000mL溶剂（氯苯）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌25min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.10mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在-70℃和0.001atm下搅拌35min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-异丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶15.4g，产率96%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.26–7.20 (m, 1H), 6.89–6.81 (m, 1H), 3.38 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.53(d, J = 6.9 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.1, 149.8, 126.6, 121.9,116.7, 113.4, 25.1, 20.1.
实施例8：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-亚苄基肼基)-4-甲基吡啶、0.012mol无机金属添加剂（溴化铈）、100mL溶剂（双缩乙二醇二甲醚）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌35min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.20mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在200℃和200atm下搅拌25min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到7-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到7-甲基-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶19.4g，产率93%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.64–7.48 (m, 4H), 6.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.0, 146.3, 138.3, 130.1, 129.3, 128.2, 126.7,121.7, 117.2, 114.4, 21.4.
实施例9：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-亚苄基肼基)-喹啉、0.002mol无机金属添加剂（溴化亚铁）、800mL溶剂（N-甲基吡咯烷酮）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌30min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.13mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在50℃和1atm下搅拌30min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到1-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 喹啉。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到1-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 喹啉22.5g，产率92%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67–7.58(m, 3H), 7.58–7.44 (m, 5H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J =8.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.8, 149.0, 131.8, 130.5,130.0, 129.8, 129.5, 129.3, 129.1, 128.9, 126.1, 124.6, 116.7, 115.0.
实施例10：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-亚苄基肼基)-嘧啶、0.070mol无机金属添加剂（溴化铁）、400mL溶剂（N,N-二甲基甲酰胺）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌30min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.17mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在50℃和1atm下搅拌30min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶18.6g，产率95%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.85–7.76 (m, 2H), 7.62–7.53 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 7.0,3.9 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.0, 145.7, 130.8, 130.7, 129.5,128.0, 125.8, 110.2.
实施例11：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 2-(2-亚苄基肼基)-吡嗪、0.060mol无机金属添加剂（溴化铁）、400mL溶剂（乙醇）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌30min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.17mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在50℃和1atm下搅拌30min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪18.6g，产率95%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J =4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 – 7.84 (m, 2H), 7.66 – 7.60(m, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.3, 145.9, 145.1, 131.0, 130.4, 129.6,128.1, 125.5, 115.2.
实施例12：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，该方法的合成路线如下，
上述方法包括以下步骤，在常温常压下，将0.1mol 3-氯-6-(2-亚苄基肼基)-肼基哒嗪、0.050mol无机金属添加剂（溴化铁）、400mL溶剂（甲基叔丁基醚）依次加入到三口瓶中，并充分搅拌30min，再在充分搅拌情况下逐步加入0.17mol无机氧化剂（30%双氧水），然后在50℃和1atm下搅拌30min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到3-苯基-6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪。
其中，经过氢谱碳谱验证，得到3-苯基-6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b] 哒嗪21.9g，产率95%，产物产率较高，且分离提纯方便，降低了生产成本。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.62–7.50 (m, 3H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 149.4, 148.1, 143.6, 130.7, 128.8, 127.7, 126.6, 125.4, 121.9.
对比例
对比例1：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，用溴化锰无机金属添加剂，反应结果为不反应。
对比例2：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，用碘化亚铜无机金属添加剂，反应结果为不反应。
对比例3：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，用氯化锌代替无机金属添加剂，反应结果为不反应。
对比例4：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，用对甲基苯磺酸一水合物代替无机氧化剂，反应结果为不反应。
对比例5：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，用三氟甲磺酸代替无机氧化剂，反应结果为不反应。
对比例6：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，用过硫酸氢钾复合盐代替无机氧化剂，反应结果为产率75%。
对比例7：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，控制 2-(2-亚苄基肼基)吡啶、无机金属添加剂和无机氧化剂的摩尔比为1：2.00：0.50，反应结果为产率45%。
对比例8：为本发明公开的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，与实施例1的不同之处在于，控制反应温度为300℃，反应压力为300atm，反应结果为产率30%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：包括以下步骤，下式（A）化合物在溶剂或无溶剂条件下，于无机金属添加剂和无机氧化剂的存在下进行氧化反应，反应结束后经后处理，得到下式（B）化合物；
；
其中，X1、X2、X3、X4各自独立地选自N或C；
R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1~C6烷基、C1~C6烯基、C1~C6炔基、C6~C20芳基、C5~C12杂芳基、或者保护基，所述芳基、杂芳基分别为未取代或被取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1~C6烷基、或者C1~C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述溶剂为芳香烃、脂肪烃、砜、亚砜、酰胺、醇、醚、酯、酮、腈、羧酸、胺、水、离子液、超临界二氧化碳中的至少两种的组合物，所述芳香烃、脂肪烃、砜、亚砜、酰胺、醇、醚、酯、酮、腈、羧酸和胺的碳原子个数均在24个以下。
3.根据权利要求2所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基砜、苯甲基亚砜、苯甲基砜、环丁亚砜、环丁砜、三氯硅烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、四甲苯、乙苯、二乙苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、硝基苯、庚烷、己烷、石油醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、双缩乙二醇二甲醚、三缩乙二醇二甲醚、丙二醇甲醚醋酸酯、三乙胺、三丁胺、二甲基异丙胺、吡啶、N,N-四甲基乙二胺、N-烷基吗啉、N-烷基吡咯、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰吗啉、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、离子液、超临界二氧化碳中的一种或几种的组合物。
4.根据权利要求1所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：在所述无溶剂条件下，采用原料固相加热、研磨、超声波和微波辐照中一种或几种的组合方式促进氧化反应进行。
5.根据权利要求1所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述无机金属添加剂为氯化铁、溴化铁、碘化铁、氯化亚铁、溴化亚铁、碘化亚铁、氯化铈、溴化铈、碘化铈和氯化亚铈中一种或几种的组合物。
6.根据权利要求1所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：所述无机氧化剂为过氧化氢。
7.根据权利要求1所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：在所述氧化反应过程中，控制式（A）化合物、无机金属添加剂和无机氧化剂的摩尔比为1：（0.005~0.120）：（1.00~2.00）。
8.根据权利要求7所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：在所述溶剂条件下，控制式（A）化合物的在溶剂中的摩尔浓度为0.10~1.00mol/L。
9.根据权利要求1所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：在所述氧化反应过程中，控制反应温度为-70~200℃，反应压力为0.001~200atm。
10.根据权利要求1~9任一所述的一种稠环三唑类化合物的绿色合成方法，其特征在于：包括以下步骤，在常温常压下，混合上式（A）化合物、无机金属添加剂和溶剂，并充分搅拌20~40min，再滴加无机氧化剂，然后在预定反应温度和反应压力下搅拌20~40min，氧化反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯萃取反应物、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、浓缩，得到式（B）化合物。
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20230718 |