CN116440316A - 具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶及其制备与应用。抗菌水凝胶由均相溶液、水溶性自由基引发剂和促进剂混合后在惰性气氛下反应，再与非水溶性药物悬浮液混合，在惰性气氛下搅拌反应，所得溶液注入模具中，隔绝氧气下进行自由基共聚反应24～36h，产物经洗涤和紫外光辐照后得到。本发明制备出同时具有UCST与LCST的双温敏水凝胶，同时赋予了水凝胶药物控释和智能粘附性能，同时还保证了水凝胶优异的抗菌性且无细胞毒性。

Description

具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及抗菌水凝胶，具体涉及一种具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶及其制备与应用，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
医用敷料是用于保护伤口的医用材料，在伤口愈合过程中，可以在保护皮肤的同时促进伤口愈合，避免伤口感染，提供有利于创面愈合的环境。传统的医用敷料只是简单对伤口进行覆盖，虽然有一定的保护作用，但在阻水透气、阻隔细菌和促进伤口愈合等方面难以满足复杂多样伤口的治疗需要，为了使伤口有更为良好的愈合环境，并且减小对伤口的损伤，为了具备多种功能性以满足复杂的临床治疗需要，新型医用敷料近年来也不断发展，尤其是水凝胶敷料，已经逐渐取代了传统医用敷料，成为临床上较为理想的一类新型医用敷料。
中国发明专利CN201610898993.8公开了一种表面具有抗菌性纳米银/氧化锌复合水凝胶的制备方法，其将纳米银与氧化锌负载于制备的羧甲基纤维素水凝胶上，制备了一种具有抗菌性的水凝胶敷料，该水凝胶具有良好的抗菌性能，但由于纳米银有很强的细胞毒性，在杀菌过程中会损伤正常细胞，且纳米银多负载在水凝胶表面，在刚接触伤口的时候存在爆发性释放的问题，不利于伤口愈合。发明人课题组申请的中国发明专利CN202011176184.9将铜离子以铜基金属有机骨架纳米粒子的形式负载于天然高分子-g-N-异丙基丙烯酰胺的交联水凝胶中，制备了一种铜基MOF水凝胶功能化抗菌膜，相较于银离子，铜离子有效降低了细胞毒性，其小鼠伤口愈合试验结果表明：该类MOF材料实现了铜离子的缓释效果，但是该技术所制备的水凝胶的孔径无法改变，MOF粒子与铜离子由水凝胶扩散至伤口处的效率无法改变，仅仅依靠铜MOF粒子进行铜离子控释，效果并不明显，且以明胶为原料制备水凝胶基体，与皮肤的粘附力还有待加强，尚不能与皮肤形成较好的粘合，需要依赖二级敷料进行固定，增加了成本。
发明内容
本发明的目的旨在研发一种具备双重温度响应功能，兼具药物控释性能和智能黏附性能为一体的抗菌水凝胶及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶的在制备伤口敷料中的应用。
一种具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，由均相溶液、水溶性自由基引发剂和促进剂混合后在惰性气氛下反应，再与非水溶性药物悬浮液混合，在惰性气氛下搅拌反应，所得溶液注入模具中，隔绝氧气下进行自由基共聚反应24～36h，产物经洗涤和紫外光辐照后得到；
所述的均相溶液由磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺溶解在去离子水中，添加反应性基团为碳碳双键的含有二硫键的交联剂，超声处理后制得；
所述的非水溶性药物悬浮液由具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物溶于去离子水中后进行超声处理制得。
为进一步实现本发明目的，优选地，所述的具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物是由有机配体1,3,5-苯三甲酸(H3BTC)溶解于乙醇与去离子水中的混合溶液中，滴加到含铜化合物的水溶液中，室温下搅拌反应形成悬浮液；离心悬浮液分离颗粒，洗涤，冷冻干燥后充分研磨得到；所述的含铜化合物的水溶液由乙酸铜一水合物溶于乙醇与去离子水的混合溶液中，超声振荡至分散均匀后得到。
优选地，所述的乙酸铜一水合物与1,3,5-苯三甲酸的摩尔比为1：0.5～2.0；所述的混合溶液中乙醇和去离子水的体积比为1：1.0～2.0；所述的室温下搅拌反应的时间为30～60min，搅拌速率为300～500rpm；所述的洗涤是先后用乙醇溶液与去离子水洗涤，乙醇溶液洗涤次数为2～3，去离子水洗涤次数为1～2次；超声振荡的时间为1～5min；1,3,5-苯三甲酸在混合溶液中的质量浓度范围为2-10％，乙酸铜一水合物在混合溶液中的质量浓度范围为3-15％。
优选地，具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物溶于去离子水中的质量浓度为1～5％。
优选地，所述的反应性基团为碳碳双键的含有二硫键的交联剂为N,N’-双(丙烯酰)胱胺或N,N'-双(丙烯酰基)胱胺；所述的自由基引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钠；所述的促进剂为四甲基乙二胺、六甲基磷酰三胺或N,N-二甲基丙烯基脲；所述的惰性气氛为氮气、氩气或氦气形成的气氛。
优选地，所述的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1：1～2.5；磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺构成单体，单体含量占溶液总质量10-20％，所述交联剂占单体总质量的0.2～1％；引发剂占单体总质量的0.5～1％；引发剂与促进剂的摩尔比为1：1～2。
优选地，所述的惰性气氛下反应的时间为5-10min；所述的搅拌反应的时间为1～5min；所述的自由基共聚反应的温度为28～32℃；在惰性气氛下搅拌反应时非水溶性药物在溶液中质量百分比浓度为0.05～2％。
优选地，所述的模具的材料为聚四氟乙烯，所述的紫外线辐照强度为100～500μW/cm2，辐照时间为5～15min；所述洗涤是在低温下用去离子水洗涤，洗涤的温度为0～10℃，洗涤的次数为1～2次。
所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶的制备方法：将磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺溶解在去离子水中，添加反应性基团为碳碳双键的含有二硫键的交联剂，超声处理制备均相溶液，添加水溶性自由基引发剂与促进剂，惰性气氛反应后加入非水溶性药物的悬浮液，在惰性气氛下搅拌反应后，所得溶液注入模具中，隔绝氧气进行自由基共聚反应24～36h，所得产物经洗涤，紫外光辐照，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶。
所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶的在制备伤口敷料中的应用。
本发明结合了两性离子水凝胶离子作用随温度升高而减弱引起的水凝胶孔径变化的温敏行为以及聚N-异丙基丙烯酰胺上的酰胺基团在不同温度下形成氢键的能力的不同，通过物理化学作用来实现了水凝胶敷料的双重温度响应，并实现了药物的可控释放以及水凝胶敷料与皮肤的可控粘附，同时还保证了优异的抗菌性且无细胞毒性。
本发明相对于现有技术有如下的优点和效果：
1)本发明将两种温敏性单体通过含有双硫键的交联剂制备水凝胶，在为水凝胶提供了生物降解性的同时；两种温敏性单体相互共聚而不是接枝，极大的保留了两种单体的特性，保证了SBMA的生物相容性和UCST响应以及NIPAM的LCST响应和聚合物的粘附性，使制备的水凝胶具有双重温度响应，温度都接近皮肤温度，可以非常方便的触发两种功能。
2)本发明与传统单刺激响应型水凝胶相比，同时具有LCST与UCST双重温敏性，在伤口愈合初期，通过冷敷来触发UCST响应，水凝胶孔径减小，水分子与抗菌粒子的流动性减弱，实现药物的缓释，避免药物的快速释放，在更换水凝胶敷料时，稍微加热水凝胶敷料来触发LCST响应，水凝胶中NIPAM上的异丙基疏水作用增强，使水凝胶内部氢键作用增强，与皮肤的氢键作用减弱，便可减弱其与皮肤的粘附，避免对伤口的二次伤害，通过这两种温度响应，可以同时实现药物的控释与智能粘附两种功能，可以更好的满足临床复杂多样伤口的需求。
3)本发明具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶与传统的无温敏性的载药抗菌水凝胶相比，能够响应环境刺激并控制药物的释放量，具有更好的缓释效果，在低温下，水凝胶的孔径减小，药物的释放速率显著降低，伤口形成的初期，冷敷更有利于伤口的愈合以及组织的生长，低温下的缓释效果可以避免伤口愈合初期的药物爆发性释放，更有利于伤口的愈合。本发明与传统的水凝胶敷料相比与皮肤有较好的粘附性，且可以通过改变温度来改变粘附力的大小，易于敷料的剥离与更换，减少对伤口的二次损伤。
4)本发明在负载药物(铜MOF粒子)的制备过程中，采用预先超声分散与逐滴滴加的方式进行合成，减少了乙酸铜在溶液中的团聚，使反应更加充分，产物更加均匀，并提高了产率。本发明具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物与UCST响应相结合，两者共同作用，增强铜离子的缓释效果。
5)本发明的抗菌水凝胶敷料具有出色的抗菌性能，可高效杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，且生物相容性良好，无细胞毒性。
6)本发明抗菌水凝胶敷料有较好的溶胀性能，可以吸收大量渗出液，防止创面积液和滋生细菌。
附图说明
图1是实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)、对比例2(Gel)和对比例3(Gel-3)在不同温度下的透过率随温度的变化曲线。
图2是实施例2(PSN-MOF-2)在不同温度下的电镜图。
图3是实施例2(PSN-MOF-2)在不同温度下铜离子的释放情况。
图4是实施例2(PSN-MOF-2)、对比例2(Gel)和对比例3(Gel-3)在15℃下的铜离子释放情况。
图5是实施例2(PSN-MOF-2)在35℃和45℃下与皮肤粘附的粘附力-位移曲线。
图6是实施例2(PSN-MOF-2)和对比例3(Gel-3)在35℃时与皮肤粘附的粘附力-位移曲线。
图7是实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)水凝胶的抗菌效果。
图8是由CCK-8法测定实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)中的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶浸提液与L929细胞共培养1、4和7天的OD值。
图9是实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)中水凝胶在细胞毒性实验中所培养的L929细胞在第1天和第4天的存活情况。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的优选实施方案而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡是在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。实施例中采用的实施条件可以根据实际条件作进一步调整，未说明的实施条件通常为常规实验条件。
实施例1
1)将0.42g的1,3,5-苯三甲酸溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液A，将0.60g乙酸铜一水合物溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液B，将B溶液超声处理10min后进行搅拌，将溶液A以5ml/min的速度滴加至B溶液中，与溶液B按1：1的体积比例混合，得到溶液C。
2)将溶液C在室温下以300rpm的转速充分搅拌30min至形成凝胶状深绿松石色的悬浮液，将悬浮液放入离心机以10000r/min的转速离心得到沉淀，然后用乙醇溶液(体积分数60％)洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，将洗涤后的沉淀冷冻12h后真空干燥2天，得到药物粒子(MOF)。
3)将所制备的药物12mg加入2ml去离子水中，超声处理5min得药物悬浮液。
4)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂过硫酸钾和15μl的促进剂四甲基乙二胺进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
5)取所制得的药物悬浮液2ml滴加至步骤4)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min至药物粒子在体系中分布均匀，得到溶液D。
6)取溶液D注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶PSN-MOF-1。
实施例2
1)将0.42g的1,3,5-苯三甲酸溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液A，将0.60g乙酸铜一水合物溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液B，将B溶液超声处理10min后进行搅拌，将溶液A以5ml/min的速度滴加至B溶液中，与溶液B按1：1的体积比例混合，得到溶液C。
2)将溶液C在室温下以300rpm的转速充分搅拌30min至形成凝胶状深绿松石色的悬浮液，将悬浮液放入离心机以10000r/min的转速离心得到沉淀，然后用乙醇溶液(体积分数60％)洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，将洗涤后的沉淀冷冻12h后真空干燥2天，得到药物粒子(MOF)。
3)将所制备的药物24mg加入2ml去离子水中，超声处理5min得药物悬浮液。
4)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂过硫酸钾和15μl的促进剂四甲基乙二胺进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
5)取所制得的药物悬浮液2ml滴加至步骤4)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min至药物粒子在体系中分布均匀，得到溶液D。
6)取溶液D注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶PSN-MOF-2。
实施例3
1)将0.42g的1,3,5-苯三甲酸溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液A，将0.60g乙酸铜一水合物溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液B，将B溶液超声处理10min后进行搅拌，将溶液A以5ml/min的速度滴加至B溶液中，与溶液B按1：1的体积比例混合，得到溶液C。
2)将溶液C在室温下以300rpm的转速充分搅拌30min至形成凝胶状深绿松石色的悬浮液，将悬浮液放入离心机以10000r/min的转速离心得到沉淀，然后用乙醇溶液(体积分数60％)洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，将洗涤后的沉淀冷冻12h后真空干燥2天，得到药物粒子(MOF)。
3)将所制备的药物48mg加入2ml去离子水中，超声处理5min得药物悬浮液。
4)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂过硫酸钾和15μl的促进剂四甲基乙二胺进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
5)取所制得的药物悬浮液2ml滴加至步骤4)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min至药物粒子在体系中分布均匀，得到溶液D。
6)取溶液D注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶PSN-MOF-3。
实施例4
1)将0.42g的1,3,5-苯三甲酸溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液A，将0.60g乙酸铜一水合物溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液B，将B溶液超声处理10min后进行搅拌，将溶液A以5ml/min的速度滴加至B溶液中，与溶液B按1：2的体积比例混合，得到溶液C。
2)将溶液C在室温下以300rpm的转速充分搅拌30min至形成凝胶状深绿松石色的悬浮液，将悬浮液放入离心机以10000r/min的转速离心得到沉淀，然后用乙醇溶液(体积分数60％)洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，将洗涤后的沉淀冷冻12h后真空干燥2天，得到药物粒子(MOF)。
3)将所制备的药物48mg加入2ml去离子水中，超声处理5min得药物悬浮液。
4)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入14.4mg的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂过硫酸钾和15μl的促进剂四甲基乙二胺进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
5)取所制得的药物悬浮液2ml滴加至步骤4)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min至药物粒子在体系中分布均匀，得到溶液D。
6)取溶液D注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶PSN-MOF-4。
实施例5
1)将0.42g的1,3,5-苯三甲酸溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液A，将0.60g乙酸铜一水合物溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液B，将B溶液超声处理10min后进行搅拌，将溶液A以5ml/min的速度滴加至B溶液中，与溶液B按1：1的体积比例混合，得到溶液C。
2)将溶液C在室温下以300rpm的转速充分搅拌30min至形成凝胶状深绿松石色的悬浮液，将悬浮液放入离心机以10000r/min的转速离心得到沉淀，然后用乙醇溶液(体积分数60％)洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，将洗涤后的沉淀冷冻12h后真空干燥2天，得到药物粒子(MOF)。
3)将所制备的药物48mg加入2ml去离子水中，超声处理5min得药物悬浮液。
4)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N'-双(丙烯酰基)胱胺，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂过硫酸铵和15μl的促进剂六甲基磷酰三胺进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
5)取所制得的药物悬浮液2ml滴加至步骤4)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min至药物粒子在体系中分布均匀，得到溶液D。
6)取溶液D注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶PSN-MOF-5。
实施例6
1)将0.42g的1,3,5-苯三甲酸溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液A，将0.60g乙酸铜一水合物溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液B，将B溶液超声处理10min后进行搅拌，将溶液A以5ml/min的速度滴加至B溶液中，与溶液B按1：0.5的体积比例混合，得到溶液C。
2)将溶液C在室温下以300rpm的转速充分搅拌30min至形成凝胶状深绿松石色的悬浮液，将悬浮液放入离心机以10000r/min的转速离心得到沉淀，然后用乙醇溶液(体积分数60％)洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，将洗涤后的沉淀冷冻12h后真空干燥2天，得到药物粒子(MOF)。
3)将所制备的药物48mg加入2ml去离子水中，超声处理5min得药物悬浮液。
4)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N'-双(丙烯酰基)胱胺，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂过硫酸铵和15μl的促进剂六甲基磷酰三胺进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
5)取所制得的药物悬浮液2ml滴加至步骤4)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min至药物粒子在体系中分布均匀，得到溶液D。
6)取溶液D注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶PSN-MOF-6。
实施例7
1)将0.42g的1,3,5-苯三甲酸溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液A，将0.60g乙酸铜一水合物溶解于10ml体积比为1:1的水和乙醇的混合溶液得溶液B，将B溶液超声处理10min后进行搅拌，将溶液A以5ml/min的速度滴加至B溶液中，与溶液B按1：1的体积比例混合，得到溶液C。
2)将溶液C在室温下以300rpm的转速充分搅拌30min至形成凝胶状深绿松石色的悬浮液，将悬浮液放入离心机以10000r/min的转速离心得到沉淀，然后用乙醇溶液(体积分数60％)洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，将洗涤后的沉淀冷冻12h后真空干燥2天，得到药物粒子(MOF)。
3)将所制备的药物24mg加入2ml去离子水中，超声处理5min得药物悬浮液。
4)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入24mg的引发剂过硫酸钾和30μl的促进剂四甲基乙二胺进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
5)取所制得的药物悬浮液2ml滴加至步骤4)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min至药物粒子在体系中分布均匀，得到溶液D。
6)取溶液D注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶PSN-MOF-7。
对比例1
1)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂KPS和15μl的促进剂TEMED进行反应，在通氮气的条件下反应15min，得溶液A。
2)取溶液A注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得到水凝胶Gel-1。
对比例2
1)将27.3mg硫酸铜五水合物溶解于2ml去离子水中，得到溶液A。
2)取1.11g的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)与0.72g的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶解于10ml的去离子水中，再向溶液中加入7.2mg的交联剂N,N’-双(丙烯酰)胱胺(BAC)，将溶液超声5min至单体及交联剂完全溶解，向溶液中通入氮气隔绝空气，然后向体系中加入12mg的引发剂KPS和15μl的促进剂TEMED进行反应，在通氮气的条件下反应10min。
3)将溶液A滴加至步骤2)的反应体系中，在100rpm的搅拌速率下继续反应5min，得到溶液B。
4)取溶液B注入尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的聚四氟乙烯模具中，隔绝氧气，在30℃的条件下反应24h，后用10℃的去离子水洗涤两次，再用100μW/cm2的紫外光辐照处理15min，得到水凝胶Gel-2。
对比例3
1)将0.42g(2mmol)1,3,5-苯三甲酸和0.60g(3mmol)乙酸铜一水合物分别溶解于10mL乙醇和去离子水中，然后将两种溶液混合，在室温下以300rpm转速搅拌约25min以形成凝胶状深绿松石悬浮液；通过离心悬浮液分离颗粒，并使用50％的乙醇溶液洗涤3次，得到的固体冻干，将其充分研磨至粉末，密封保存。
2)在50℃下，将3g猪皮明胶溶解在30ml 0.25M碳酸盐缓冲溶液(pH＝9)中；在搅拌下，将0.36mL甲基丙烯酸酐以0.1ml/min的速度逐滴加入明胶碳酸盐缓冲溶液中；体系在60℃恒温水浴中反应3h，加入5倍体积磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.2～7.4)以终止反应，并将产物转移至可截留分子量为8000～14000的透析袋中，使用去离子水透析5d，以除去杂质和未反应的单体；然后将甲基丙烯酸酯化明胶(Gel-MA)溶液冷冻干燥。
3)将步骤(1)合成得到的100mg Gel-MA和120mgN-异丙基丙烯酰胺溶解于5mL去离子水中，添加4.4mg Irgacure 2959光引发剂，制备均相溶液；然后加入步骤(2)制备得到的铜基MOF纳米粒子3mg，搅拌混合均匀呈悬浮液，将悬浮液倒入模具中，通氮气5min驱氧，UV灯辐照，辐照强度为10mW/cm2，辐照时间为3min；最后，将抗菌膜粗产物用去离子水洗涤5次，冷冻干燥后得一种铜基MOF水凝胶Gel-3。
对上述实施例和对比例制备的水凝胶敷料进行以下测试：
1.温度响应性能测试
分别将制备的实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)、对比例2(Gel-2)和对比例3(Gel-3)制得的水凝胶放入到玻璃比色皿中，用紫外光分光光度计测量在不同温度下水凝胶在波长为500nm处的透过率，然后绘制水凝胶透过率与温度的曲线。得到图1所示的实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)、对比例2(Gel)和对比例3(Gel-3)在不同温度下的透过率随温度的变化曲线。从图1中可以看出，实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)存在明显的UCST(32℃附近)与LCST(38℃附近)，对比例2(Gel-2)UCST与LCST重合，无双温敏性，对比例3(Gel-3)仅存在LCST(32℃附近)且低于人体皮肤温度。
测试结果表明，所制备的抗菌水凝胶具有双重温度响应功能，具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物限制铜离子的释放，不会影响水凝胶的聚合以及双重温度响应的表达，SBMA与NIPAM共聚形成的水凝胶相比于NIPAM单独形成的水凝胶多了可以用来实现药物释放功能的UCST转变，且可以将含NIPAM的水凝胶的LCST提高至人体皮肤温度之上，防止水凝胶从皮肤脱落。
2.扫描电子显微镜测试
制备实施例2(PSN-MOF-2)的样品三组，分别置于15℃、35℃和45℃的水浴中下恒温处理5min，然后迅速取出，用液氮将其淬断，然后放入冷冻干燥机中冻干24h，将所得干凝胶样品切成大小合适的薄片，粘在带有导电胶的载物台上，然后抽真空并对样品进行喷金处理，用扫描电子显微镜样品表面的微观结构进行观察，如图2所示，得到实施例2(PSN-MOF-2)在不同温度下的微观结构的照片，从图2中可以看出，实施例2(PSN-MOF-2)在人体皮肤温度(35℃附近)孔径最大，直径约10μm，在45℃时孔径减小至5μm左右，当温度降至15℃时，水凝胶孔径减小至2μm左右，相比于35℃下，孔径减小80％。
测试结果表明，实施例2(PSN-MOF-2)在低温和高温时孔径减小，具有LCST与UCST双重温敏响应，此外，水凝胶的孔径减小会导致水分子以及抗菌粒子的扩散受阻，所以在低温时可以实现药物的缓释。
3.铜离子释放测试
将制备的实施例2(PSN-MOF-2)、对比例2(Gel-2)和对比例3(Gel-3)各称取两组，每组2g，分别置于35℃水浴的100ml去离子水和15℃水水浴的100ml去离子水中，间隔1、2、4、8、12、24、48和72h，分别测定溶液中铜离子的浓度，绘制铜离子在不同温度下的累计释放曲线。如图3和图4所示，得到实施例2(PSN-MOF-2)在不同温度下铜离子的释放曲线，以及图3中实施例2(PSN-MOF-2)、对比例2(Gel-2)和对比例3(Gel-3)在15℃下的铜离子释放曲线。从图3中可以看出，实施例2(PSN-MOF-2)在低温下的铜离子释放速度明显低于皮肤温度(35℃)；从图4中可以看出，对比例2(Gel-2)的铜离子在48h内就释放完全，对比例3(Gel-3)在72h时铜离子释放量为89％，实施例2(PSN-MOF-2)在72h时铜离子释放量为76％。
测试结果表明，具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物对铜离子的释放具有缓释作用，实施例2(PSN-MOF-2)的UCST温敏性使水凝胶在低温下孔径变小，抑制水分子及药物粒子的扩散，进一步提高铜离子的缓释效果。
4.粘附性能测试
取制备好的尺寸为20mm×20mm，厚度为2mm的实施例2(PSN-MOF-2)和对比例3(Gel-3)各两块，分别与新鲜猪皮贴附10min，后分别置于35℃和45℃的条件下30min，然后用万用拉力机测定水凝胶与猪皮之间的粘附力，得到水凝胶与皮肤组织的粘附力-位移曲线。如图5和图6所示，得到实施例2(PSN-MOF-2)在35℃和45℃下与皮肤粘附的粘附力-位移曲线，以及实施例2(PSN-MOF-2)和对比例3(Gel-3)在35℃时与皮肤粘附的粘附力-位移曲线。从图5中可以看出，实施例2(PSN-MOF-2)在35℃下可以与皮肤很好的粘附，升高到45℃时，粘附效果显著减弱，便于脱粘附；从图6中可以看出，对比例3(Gel-3)在皮肤温度(35℃附近)与皮肤组织的粘附效果远低于实施例2(PSN-MOF-2)。
测试结果表明，SBMA与NIPAM共聚使水凝胶的LCST升高至人体皮肤温度以上，赋予了水凝胶智能粘附的效果。实施例2(PSN-MOF-2)不依赖于二级敷料，在温度升高到40℃之后，粘附力显著下降，在取下更换时不会对皮肤或伤口进行撕扯，避免了对伤口的二次伤害；对比例3(Gel-3)则需要与抗菌膜材料联用，才能贴附于人体皮肤，成本较高且更换麻烦。
5.抗菌性能测试
分别裁取直径为20mm厚度为2mm的实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)置于培养皿中，加入1ml生理盐水和1ml的细菌(1×106CFU/ml)，然后将培养皿转移至37℃恒温培养箱中培养24h，接着取培养皿中的细菌悬浮液涂在琼脂培养基上，然后将琼脂培养基转移至37℃恒温培养箱中培养24h后拍摄照片。如图7所示，得到实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)水凝胶的抗菌效果图。从图7中可以看出，实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都具有不同程度上的抑制作用，实施例1(PSN-MOF-1)的抑菌率达到70％，实施例2(PSN-MOF-2)的抗菌率达到88％，实施例3(PSN-MOF-3)的抗菌率达到96％对比例1(Gel-1)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌无明显抑制作用，抑菌率低于20％。
测试结果表明，负载了铜离子抗菌剂的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶具有较好的抗菌性。
6.细胞毒性测试
由CCK-8法分别测定实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)水凝胶浸提液与L929细胞共培养1、4和7天的OD值，并观察该时刻各组细胞在显微镜观察膜下细胞形态和活/死细胞染色情况。如图8和图9所示，得到实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)水凝胶的浸提液与L929细胞共培养1、4和7天的OD值，以及实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)和对比例1(Gel-1)水凝胶在细胞毒性实验中所培养的L929细胞在第1天和第4天的存活情况。从图8和图9可以看出，实施例1(PSN-MOF-1)、实施例2(PSN-MOF-2)、实施例3(PSN-MOF-3)水凝胶对L929细胞的增值行为有促进作用；对比例1(Gel-1)对L929细胞的增值行为无促进作用。
测试结果表明，负载了铜离子抗菌剂的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶有较好的生物相容性，无细胞毒性，且可以促进细胞生长。
本发明将一种非水溶性的抗菌药物负载于由两种温敏性单体自由基聚合成的聚(磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯-ss-N-异丙基丙烯酰胺)双重温度响应水凝胶中，制备了一种具有双重温度响应，同时具备药物控释和智能粘附两种性能的抗菌水凝胶。采用含有二硫键的交联剂BAC使敷料具有了良好的生物降解性能，SBMA为水凝胶提供了良好的生物相容性、良好的自愈合性能和UCST响应，NIPAM在提供了LCST响应的同时弥补了两性离子水凝胶对皮肤黏附效果不佳的缺陷。而且两种单体互相为共聚单体使的所制备的聚合物水凝胶相比于两种单体各自单独所制备的水凝胶温敏转变点更适合用于人体皮肤上的温度响应。而且相比于光、磁、ph等响应，温度刺激响应对人体的伤害最小，操作最为便捷。
本发明在伤口愈合初期，通过冷敷，触发UCST响应，使水凝胶孔径减小，降低MOF粒子的释放，同时与MOF粒子本身的缓释效果协同作用，减缓药物释放，延长释放周期。在需要更换或取下敷料时，稍微加热，触发LCST响应，使敷料与皮肤不再粘附，在保证水凝胶与皮肤在工作状态下可以紧密粘附的同时还避免了更换敷料时对伤口的二次损伤。
本发明具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶在厚度为1～2mm时，LCST为32～40摄氏度，UCST为26～32℃，两个温敏转变点均接近皮肤温度，可以更好的对外界刺激做出响应；低温下药物的释放速度显著降低，在伤口形成初期冷敷时可以有效避免药物的爆发性释放；在室温下可以与皮肤较好的粘附，加热后粘合强度显著降低，在不损伤皮肤的情况下完成敷料的更换；溶胀效果优异，可以吸收大量创面伤口产生的渗出液，且具有良好抗菌性能，生物相容性、生物降解性，无细胞毒性。
本发明得到的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶可用于多种复杂伤口创面的治愈，贴敷在受伤皮肤表面起到隔菌、抗菌及药物缓释的作用，智能粘附效果好，保证了敷料与皮肤的有效贴合，节约了二级敷料的使用，减少因反复更换敷料造成的二次伤害，减少创面感染，提高创面愈合速率。

Claims (10)

1.一种具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：由均相溶液、水溶性自由基引发剂和促进剂混合后在惰性气氛下反应，再与非水溶性药物悬浮液混合，在惰性气氛下搅拌反应，所得溶液注入模具中，隔绝氧气下进行自由基共聚反应24～36h，产物经洗涤和紫外光辐照后得到；
所述的均相溶液由磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺溶解在去离子水中，添加反应性基团为碳碳双键的含有二硫键的交联剂，超声处理后制得；
所述的非水溶性药物悬浮液由具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物溶于去离子水中后进行超声处理制得。
2.根据权利要求1所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：所述的具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物是由有机配体1,3,5-苯三甲酸溶解于乙醇与去离子水中的混合溶液中，滴加到含铜化合物的水溶液中，室温下搅拌反应形成悬浮液；离心悬浮液分离颗粒，洗涤，冷冻干燥后充分研磨得到；所述的含铜化合物的水溶液由乙酸铜一水合物溶于乙醇与去离子水的混合溶液中，超声振荡至分散均匀后得到。
3.根据权利要求2所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：所述的乙酸铜一水合物与1,3,5-苯三甲酸的摩尔比为1：0.5～2.0；所述的混合溶液中乙醇和去离子水的体积比为1：1.0～2.0；所述的室温下搅拌反应的时间为30～60min，搅拌速率为300～500rpm；所述的洗涤是先后用乙醇溶液与去离子水洗涤，乙醇溶液洗涤次数为2～3，去离子水洗涤次数为1～2次；超声振荡的时间为1～5min；1,3,5-苯三甲酸在混合溶液中的质量浓度范围为2-10％，乙酸铜一水合物在混合溶液中的质量浓度范围为3-15％。
4.根据权利要求1所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：具有金属-有机框架结构的负载铜离子的抗菌药物溶于去离子水中的质量浓度为1～5％。
5.根据权利要求1所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：所述的反应性基团为碳碳双键的含有二硫键的交联剂为N,N’-双(丙烯酰)胱胺或N,N'-双(丙烯酰基)胱胺；所述的自由基引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钠；所述的促进剂为四甲基乙二胺、六甲基磷酰三胺或N,N-二甲基丙烯基脲；所述的惰性气氛为氮气、氩气或氦气形成的气氛。
6.根据权利要求1所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：所述的磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1：1～2.5；磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺构成单体，单体含量占溶液总质量10-20％，所述交联剂占单体总质量的0.2～1％；引发剂占单体总质量的0.5～1％；引发剂与促进剂的摩尔比为1：1～2。
7.根据权利要求1所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：所述的惰性气氛下反应的时间为5-10min；所述的搅拌反应的时间为1～5min；所述的自由基共聚反应的温度为28～32℃；在惰性气氛下搅拌反应时非水溶性药物在溶液中质量百分比浓度为0.05～2％。
8.根据权利要求1所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶，其特征在于：所述的模具的材料为聚四氟乙烯，所述的紫外线辐照强度为100～500μW/cm2，辐照时间为5～15min；所述洗涤是在低温下用去离子水洗涤，洗涤的温度为0～10℃，洗涤的次数为1～2次。
9.权利要求1-8任一项所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶的制备方法，其特征在于：将磺酸甜菜碱甲基丙烯酸酯与N-异丙基丙烯酰胺溶解在去离子水中，添加反应性基团为碳碳双键的含有二硫键的交联剂，超声处理制备均相溶液，添加水溶性自由基引发剂与促进剂，惰性气氛反应后加入非水溶性药物的悬浮液，在惰性气氛下搅拌反应后，所得溶液注入模具中，隔绝氧气进行自由基共聚反应24～36h，所得产物经洗涤，紫外光辐照，得具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶。
10.权利要求1-8任一项所述的具有双重温度响应功能的抗菌水凝胶的在制备伤口敷料中的应用。
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