CN116437955A - 用于治疗ox40相关疾病的方法 - Google Patents
用于治疗ox40相关疾病的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116437955A CN116437955A CN202180068736.0A CN202180068736A CN116437955A CN 116437955 A CN116437955 A CN 116437955A CN 202180068736 A CN202180068736 A CN 202180068736A CN 116437955 A CN116437955 A CN 116437955A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- weeks
- antibody
- administration
- ser
- atopic dermatitis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 104
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 76
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 55
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 55
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 45
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 45
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 44
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 208000037851 severe atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 24
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 claims description 23
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 19
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 42
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 13
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 9
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 8
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 8
- 101001055308 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant epsilon Proteins 0.000 description 8
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 8
- 102100026212 Immunoglobulin heavy constant epsilon Human genes 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 102000050320 human TNFRSF4 Human genes 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 7
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 6
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 6
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 4
- 101100504121 Mus musculus Ighg gene Proteins 0.000 description 4
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011998 interferon-gamma release assay Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 230000001150 spermicidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KYDYGANDJHFBCW-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N KYDYGANDJHFBCW-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- -1 CCL17 Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- XEEIQMGZRFFSRD-XVYDVKMFSA-N Cys-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XEEIQMGZRFFSRD-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 2
- 101100179475 Equus asinus IGHA gene Proteins 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N Gln-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JVEKQAYXFGIISZ-HOCLYGCPSA-N His-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 JVEKQAYXFGIISZ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N Met-Asp-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- RIIFMEBFDDXGCV-VEVYYDQMSA-N Met-Thr-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O RIIFMEBFDDXGCV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 206010036229 Post inflammatory pigmentation change Diseases 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N Trp-Leu-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N Tyr-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N Val-Gly-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N Val-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010075431 glycyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 2
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 description 1
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000736199 Paeonia Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108091008109 Pseudogenes Proteins 0.000 description 1
- 102000057361 Pseudogenes Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 208000020312 Thickened skin Diseases 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940036589 antiprotozoals Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008199 crisaborole Drugs 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000010093 eczematous lesion Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QUAMTGJKVDWJEQ-UHFFFAOYSA-N octabenzone Chemical compound OC1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QUAMTGJKVDWJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000013134 sino-nasal outcome test Methods 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开内容涉及用于治疗或预防OX‑40相关疾病例如特应性皮炎的抗OX40抗体。特别地,本公开内容提供了用抗OX40抗体治疗特应性皮炎的施用时间表。
Description
技术领域
本公开内容涉及用于治疗或预防OX40相关疾病例如特应性皮炎的抗OX40抗体。特别地,本公开内容提供了用抗OX40抗体治疗特应性皮炎的施用时间表。
背景技术
特应性皮炎(AD)是最常见的慢性炎症性皮肤病,影响成人和儿童两者,具有高达20%的全球流行率(NPL 1)。用于皮肤炎症的标准护理包括局部治疗,例如局部用皮质类固醇或他克莫司软膏。虽然经口疗法包括环孢菌素和全身性皮质类固醇在对局部治疗难治性的AD病例下可以是有效的,但是仍需要改善的药物来治疗对局部治疗难治性的AD。
通过OX40(CD134)激活T细胞亚群例如Th2可能在炎症性皮肤病如AD的病理学中发挥作用。
OX40(CD134)是肿瘤坏死因子(TNF)受体基因家族的成员。OX40占优势地在T细胞的抗原激活后早期表达,所述T细胞包括CD4和CD8阳性T细胞;1型、2型和17型T辅助细胞;以及叉头框P3(FoxP3)阳性/CD4阳性调节性T细胞。OX40涉及抗原特异性T细胞的扩增和存活。OX40的配体(OX40L)在炎症期间主要在活化的抗原呈递细胞和内皮细胞上表达。通过OX40L连接OX40导致增强的T细胞存活和增殖,并且驱动有益的炎症过程以及病理性自身免疫性疾病。
阻断OX40/OX40L途径已显示在人疾病的几种动物模型中针对有害的T细胞激活是保护性的,所述人疾病例如哮喘、炎性肠病、移植排斥、自身免疫性糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎。
患有OX40介导的疾病的患者的治疗或此类疾病的预防需要开发OX40阻断剂的施用策略和剂量。PTL 1公开了特异性结合OX40的抗体,但并未公开关于使用此类抗体来治疗或预防OX40介导的疾病的施用策略和剂量。在一种方法中,PTL 2提供了在最多16周内施用抗OX40抗体以治疗特应性皮炎的计划测试。然而,PTL 2并未考虑施用抗OX40抗体长于16周的时间段,并且没有报告向人受试者施用抗OX40抗体的任何结果。
相应地,仍然需要用于递送抗OX40抗体用于在有此需要的受试者中治疗OX40介导的疾病如AD的施用方法,其被证明是安全且有效的。
引文列表
专利文献
PTL 1:US 2010/0196359
PTL 2:WO 2019/229155
非专利文献
NPL 1:Nakagawa等人J.of Dermatological Science,99:82-89,2020。
发明内容
本公开内容的一个实施方案涉及用于OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法,其包括每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体至少16周。在另一个实施方案中,本公开内容涉及用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的组合物,其中抗OX40抗体连续地以相同剂量每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量皮下施用于患者。
在一些实施方案中,抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
在一些实施方案中,施用在开始施用后持续至少20周、22周、24周或34周。
在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。
在一些实施方案中,抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。
在一些实施方案中,剂量选自150mg、300mg、450mg和600mg。
在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是中度至重度特应性皮炎。
在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。
在一些实施方案中,本公开内容涉及用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法或组合物,其中抗OX40抗体与已知的局部用药剂例如类固醇组合。
在一些实施方案中,抗OX40抗体是KHK4083。
在一些实施方案中,本公开内容涉及用于OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法,其包括连续地以相同剂量每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体。在一些实施方案中,本公开内容涉及用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的方法中的组合物,所述方法包括连续地以相同剂量每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体。在一些实施方案中,抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一些实施方案中,施用在开始施用后持续至少16周、20周、22周、24周或34周。在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。在一些实施方案中,抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。在一些实施方案中,剂量选自150mg、300mg、450mg和600mg。在一些实施方案中,抗OX40抗体是KHK4083。在一些实施方案中,300mg的抗OX40抗体每2周施用一次共24周,然后每4周施用一次。在一些实施方案中,300mg的抗OX40抗体每2周施用一次共24周,然后每8周施用一次。在一些实施方案中,300mg的抗OX40抗体每2周施用一次共16周,然后每4周施用一次。在一些实施方案中,300mg的抗OX40抗体每2周施用一次共16周,然后每8周施用一次。在一些实施方案中,150mg的抗OX40抗体每2周施用一次共24周,然后每4周施用一次。在一些实施方案中,150mg的抗OX40抗体每2周施用一次共24周,然后每8周施用一次。在一些实施方案中,150mg的抗OX40抗体每2周施用一次共16周,然后每4周施用一次。在一些实施方案中,150mg的抗OX40抗体每2周施用一次共16周,然后每8周施用一次。
附图说明
[图1]图1(图1)显示了试验设计的概括。
[图2]图2(图2)是描绘施用组达到EASI-75的比例的曲线图。
[图3]图3(图3)是描绘施用组的EASI评分距离基线的百分比变化的曲线图。
[图4]图4(图4)是描绘施用组的血液OX40阳性辅助性T细胞计数距离基线的百分比变化的曲线图。
[图5]图5(图5)是描绘EASI-75的达到比例(每周)的曲线图。
[图6]图6(图6)是描绘施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%)的曲线图。
[图7]图7(图7)是描绘对于在W36达到EASI-75的患者,在不施用KHK4083的情况下的复发时间(周)的曲线图。
[图8]图8(图8)是描绘血液中的总OX40阳性辅助性T细胞计数距离基线的百分比变化(%)的曲线图。
[图9]图9(图9)是描绘血液中的未被占据的OX40阳性辅助性T细胞距离基线的百分比变化(%)的曲线图。
[图10]图10(图10)是描绘真皮上层中的OX40阳性细胞计数距离基线的百分比变化(%)的曲线图。
[图11]图11(图11)是描绘血液中的TARC值距离基线的百分比变化(%)的曲线图。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗患有OX40介导的疾病或病症的受试者的抗OX40拮抗剂抗体。本公开内容还提供通过向受试者施用治疗有效量的所公开的抗OX40拮抗剂抗体,用于治疗OX40介导的疾病或病症的方法。
在一个方面,本公开内容涉及用于OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法,其包括每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体至少16周。
定义
除非另有定义,否则本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。除非另有说明,否则在下述描述和实施例中提及的材料、试剂等等可从商业来源获得。
如本文使用的,单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”表示单数和复数两者,除非明确陈述为仅表示单数。
术语“约”意指所包含的数目并不限于本文阐述的确切数目,并且预期指基本上围绕所叙述的数目的数目,而不脱离本发明的范围。如本文使用的,“约”将被本领域普通技术人员理解,并且在一定程度上根据使用它的上下文而变。如果鉴于使用该术语的上下文,本领域普通技术人员不清楚该术语的用法,则“约”意指特定术语的最多正或负10%。
如本文使用的,术语“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物,例如哺乳动物和非哺乳动物,例如非人灵长类动物、绵羊、犬、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。优选地,受试者是人。
为了本发明的目的,“患者”包括人和其它动物两者,优选哺乳动物并且最优选人。因此,本发明的抗体具有人疗法和兽医学应用两者。在本发明中的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意欲包括用于疾病或病症的治疗性治疗,以及预防性或压制性措施。因此,例如,在疾病发作前成功施用抗体导致疾病的治疗。作为另一个实例,在疾病的临床表现后成功施用抗体以对抗疾病的症状构成疾病的治疗。
“治疗(Treatment)”和“治疗(treating)”还涵盖了在疾病出现后的抗体施用,以便根除疾病。在发病后以及在临床症状已发展后成功施用抗体,伴随临床症状的可能减轻以及疾病的可能改善,构成疾病的治疗。“需要治疗”的那些哺乳动物包括已经患有疾病或病症的哺乳动物,以及易于患有疾病或病症的那些哺乳动物,包括其中待预防疾病或病症的那些哺乳动物。
OX40和抗OX40抗体
如本文使用的,术语“人OX40”包括人OX40的变体、同种型和物种同源物。本文中使用的“人OX40”涵盖了人OX40的所有已知或尚未发现的等位基因和多态形式。如果没有另外具体说明,则术语“人OX40”、“OX40”或“OX40受体”在本文中等价地使用并且意指“人OX40”。
OX40L是TNF超家族的成员,并且也称为gp34或CD252。OX40L也已被命名为CD252(分化簇252),并且具有序列数据库登录号P23510(Swiss-Prot)或Q6FGS4(Uniprot)。OX40L在活化的B细胞、T细胞、树突状细胞和内皮细胞的表面上表达。
术语“抗OX40抗体”包括结合OX40例如分离形式的OX40的抗体或其片段。术语“结合人OX40的抗体或其片段”包括结合人OX40的变体、同种型和物种同源物的抗体或其抗原结合片段。抗OX-40抗体可以以200nM或更小、优选100nM或更小、更优选50nM或更小、更优选20nM或更小、更优选10nM或更小、甚至更优选5nM或更小的亲和力(KD)结合OX40。
术语“拮抗性抗体”在本文中用于包括这样的抗体,其例如通过阻断或基本上减少OX40与OX40配体的结合,并且因此抑制或减少通过OX40触发的信号传导途径和/或抑制或减少OX40介导的细胞应答,如淋巴细胞增殖、细胞因子表达或淋巴细胞存活,能够抑制和/或中和OX40的生物信号传导活性。
如本文提及的,术语“抗体”包括完整抗体及其任何抗原结合片段或单链。“抗体”指包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白,或其抗原结合片段。每条重链由重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域构成:CH1、CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域CL构成。VH和VL区可以进一步细分成称为互补决定区(CDR)的高变区,其在序列中是高变的和/或涉及抗原识别和/或通常形成结构上限定的环,散布着称为构架区(FR或FW)的更保守区域。每个VH和VL由从氨基末端到羧基末端按下述次序排列的三个CDR和四个FW构成:FW1、CDR1、FW2、CDR2、FW3、CDR3、FW4。FW1、FW2、FW3和FW4的氨基酸序列一起构成如本文提及的VH或VL的“非CDR区”或“非延伸CDR区”。
抗体分组成类别,也称为同种型,如通过恒定区在遗传上决定的。人恒定轻链分类为κ(CK)和λ(CX)轻链。重链分类为μ(m)、δ(d)、γ(y)、α(a)或ε(e),并且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。因此,如本文使用的,“同种型”意指通过其恒定区的化学和抗原特性定义的免疫球蛋白的任何类别和/或亚类。已知的人免疫球蛋白同种型是IgG1(IGHG1)、IgG2(IGHG2)、IgG3(IGHG3)、IgG4(IGHG4)、IgA1(IGHA1)、IgA2(IGHA2)、IgM(IGHM)、IgD(IGHD)和IgE(IGHE)。所谓的人免疫球蛋白假γIGHGP基因代表另外的人免疫球蛋白重恒定区基因,其已被测序但由于改变的转换区而不编码蛋白质(Bensmana M等人,(1988)Nucleic Acids Res.16(7):3108)。尽管具有改变的转换区,但人免疫球蛋白假γIGHGP基因具有用于所有重恒定结构域(CH1-CH3)和铰链的开放读码框。关于其重恒定结构域的所有开放读码框编码的蛋白质结构域与具有预测结构特征的所有人免疫球蛋白恒定结构域良好地比对。这种另外的假γ同种型在本文中被称为IgGP或IGHGP。已报告了其它假免疫球蛋白基因,例如人免疫球蛋白重恒定结构域εPI和P2假基因(IGHEP1和IGHEP2)。IgG类别最常用于治疗目的。在人中,该类别包含亚类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在小鼠中,该类别包含亚类IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c和IgG3。
本公开内容的抗体可以是用于治疗患有OX40介导的病症的患者的抗OX40拮抗剂抗体。本公开内容还提供通过向患者施用治疗有效量的所公开的抗OX40拮抗剂抗体,用于治疗OX40介导的病症的方法。
在一个方面,根据本公开内容的治疗方法,抗OX40抗体用于治疗OX40介导的病症,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
本发明的抗OX40抗体中包含的恒定区的实例包括含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的恒定区,以及含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的恒定区。本发明的抗OX40抗体的实例是含有重链和轻链的单克隆抗体,所述重链含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列,所述轻链含有SEQID NO:6的氨基酸序列。
在一些实施方案中,抗OX40抗体是KHK4083。
本发明的抗OX40抗体的互补决定区(CDR)序列可以参考人构架(下文被称为FR)共有序列以及由Kabat等人报告的人抗体种系序列[Sequences of Proteins ofImmunological Interest,US Dept.Health and Human Services(1991)]作为人抗体FR的氨基酸序列来确定。另外,CDR也可以通过ImMunoGeneTics(IMGT)编号系统进行定义。通过Kabat编号、IMGT编号或任何其它已知方法,使用含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)定义的CDR序列也包括在本发明的抗OX40抗体的CDR序列中。
OX40相关疾病或病症
如本文使用的,术语“OX40相关疾病”可以是与异常OX40信号传导相关的任何疾病或病症。术语“OX40相关疾病”和“OX40介导的疾病”可互换使用并且意欲为等价术语。
在一些实施方案中,OX40相关疾病可以是通过由OX40介导的有害T细胞活化引起的疾病。在一些实施方案中,OX40相关疾病可以是哮喘、炎性肠病、移植排斥、自身免疫性糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、关节炎或实验性自身免疫性脑脊髓炎。
在一些实施方案中,本文公开的治疗方法可以用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是中度至重度特应性皮炎。
如本文使用的,特应性皮炎(AD)意指特征在于强烈瘙痒(例如,严重痒感)以及鳞状和干燥湿疹性损伤的炎症性皮肤病。术语“特应性皮炎”包括但不限于由以下引起或与之相关的AD:表皮屏障功能障碍、过敏(例如,对某些食物、花粉、霉菌、尘螨、动物等过敏)、辐射暴露和/或哮喘。本公开内容涵盖了治疗患有轻度、中度至重度或重度AD的患者的方法。如本文使用的,“中度至重度AD”的特征在于剧烈瘙痒、广泛的皮肤损伤,其通常并发于持续性细菌、病毒或真菌感染。中度至重度AD还包括患者中的慢性AD。在许多情况下,慢性损伤包括增厚的皮肤斑块、苔藓样变和纤维性丘疹。一般而言,受中度至重度AD影响的患者还具有超过10%的身体皮肤受累,或者10%的皮肤区域加上眼、手和体褶牵涉。
本发明的功效可以基于指数进行评价,所述指数例如EASI(湿疹面积和严重程度指数)、SCORAD(特应性皮炎严重程度评分)、IGA(研究者整体评价)、BSA(体表面积)、瘙痒NRS(数字评定量表)、睡眠障碍NRS、DLQI(皮肤病生活质量指数)、TARC(胸腺和活化调节趋化因子)等等,但指数并不限于此。“AD相关功效参数的改善”意指IGA、BSA、EASI、SCORAD、TEWL、DLQI或瘙痒NRS中的一种或多种距离基线的降低。
根据本发明的治疗方法,患者的EASI评分可以距离基线减少了至少20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、60%或更多、70%或更多、75%或更多、或者80%或更多。
研究者整体评价(IGA):IGA是用于临床研究中的评价量表,以基于范围从0(清除)到4(重度/极重度)的5点量表,来确定AD的严重程度以及对治疗的临床应答。例如,每个IGA量表如下进行定义:
0=清除:无特应性皮炎的炎性体征(无红斑、无硬结/丘疹、无苔藓样变、无渗出/结痂)。可能存在炎症后色素沉着过度和/或色素减退。
1=几乎清除:几乎察觉不到红斑、几乎察觉不到硬结/丘疹和/或最低限度的苔藓样变。无渗出或结痂。
2=轻度:轻微但明确的红斑(粉红色)、轻微但明确的硬结/丘疹、和/或轻微但明确的苔藓样变。无渗出或结痂。
3=中度:明显可察觉的红斑(暗红色)、明显可察觉的硬结/丘疹、和/或明显可察觉的苔藓样变。可能存在渗出和结痂。
4=重度:显著的红斑(深红色或鲜红色)、显著的硬结/丘疹、和/或显著的苔藓样变。疾病范围广泛。可能存在渗出或结痂。
湿疹面积和严重程度指数(EASI)是用于临床实践和临床研究中的验证测量,以评价AD的严重程度和范围。四种AD疾病特性通过研究者或指定人员在“0”(不存在)到“3”(重度)的量表上评价严重程度。另外,AD牵涉面积将被评价为按头/颈、躯干(包括生殖器区域)、上肢和下肢(包括臀部)的身体面积的百分比,并且转换为0至6的评分(Hanifin等人,2001)。
特应性皮炎评分评价(SCORing Atopic Dermatitis Assessment)(SCORAD)是用于临床研究和临床实践中的验证工具,其开发为对AD的范围和强度评估进行标准化。AD的范围被评价为每个限定的身体区域的百分比,并且报告为所有区域的总和,其中最高评分为100%(在总体SCORAD计算中指定为“A”)。使用下述量表来评价AD的6种特定症状的强度:不存在(0)、轻度(1)、中度(2)或重度(3),(对于总共18点的最大值,在总体SCORAD计算中指定为“B”)。通过受试者或亲属在视觉模拟量表(VAS)上对于每种症状记录瘙痒和失眠的主观评价,其中0是没有瘙痒(或失眠),并且10是可想象的最严重的瘙痒(或失眠),其中最大可能评分为20。这种参数在总体SCORAD计算中指定为“C”。SCORAD计算为:A/5+7B/2+C(Kunz等人,Dermatology,195(1):10-9 1997)。
对于瘙痒数字评定量表(瘙痒NRS),受试者将通过从0-10中选择一个评分来回答他们在过去24小时内最严重的痒感程度的问题,其中0是没有痒感,并且10是可想象的最严重的痒感。
皮肤病生活质量指数(DLQI)是受试者自填、10个问题、经验证的生活质量问卷,其涵盖6个领域,包括症状和感觉、日常活动、休闲、工作和学校、人际关系和治疗。回答范畴包括“有一点”、“很多”和“非常多”,其中对应的评分分别为1、2和3;“一点也不”、“不相关”的回答评分为“0”。总数范围从0到30(即,从较少到较多的损害),并且距离基线的5点变化被视为临床上相关的(Finlay和Khan,Clin Exp Dermatol.,May;19(3):210-6,1994;Basra等人,Br J Dermatol.,Nov;159(5):997-1035)。
对于整体个体体征评分(Global Individual Signs Score)(GISS),AD损伤的各个组分(红斑、浸润/丘疹、表皮脱落和苔藓样变)使用EASI严重程度分级标准,在4点量表(从0=无到3=重度)上进行整体评定(即,各自对于全身进行评价,而不是按解剖区域进行评价)。
对于身体的每个部分评价受AD影响的体表面积(BSA)(每个区域的可能最高评分是:头部和颈部[9%]、前躯干[18%]、背部[18%]、上肢[18%]、下肢[36%]和生殖器[1%]),并且将报告为组合的所有主要身体部分的百分比。
医院焦虑抑郁量表(HADS)是用于筛查非精神病群体中的焦虑和抑郁的工具;重复施用还提供了关于患者的情绪状态变化的信息(Zigmond和Snaith,1983;Herrmann,1997)。HADS由对于焦虑和抑郁症状各7个的14个项目组成;每个子量表的可能评分范围为0到21。对于两个子量表推荐下述划界评分:7至8用于可能存在,10至11用于很可能存在,并且14至15用于严重焦虑或抑郁。
源自患者的湿疹评价(Patient-Oriented Eczema Measure)(POEM)是用于临床实践和临床试验中的7个项目的验证问卷,以评价儿童和成人中的疾病症状(Charman等人,2004)。该格式是基于在过去一周内的频率(即0=没有天数,1=1至2天,2=3至4天,3=5至6天,并且4=全部天数),对7个项目(干燥、痒感、脱屑、破裂、睡眠不足、出血和流出)的回答,其中评分系统为0至28;总评分反映了疾病相关的发病率。
EuroQol-5D(EQ-5D)是由EuroQOL Group开发的健康状态的标准化测量,以便对于临床和经济评估提供简单、通用的健康测量。EQ-5D由两部分组成:描述系统和EQ视觉模拟量表(EQVAS)。EQ-5D描述系统包含下述5个维度:行动能力、自理、惯常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度有3个级别的感知问题:“没有问题”(级别1)、“有些问题”(级别2)、“极端问题”(级别3)。VAS量表是100点的量表,其端点范围从100-“可想象的最佳健康状态”到0-“可想象的最差健康状态”。
哮喘控制问卷-5(ACQ-5)是Juniper ACQ的5个问题版本,是评估哮喘控制的验证问卷。问卷仅由具有哮喘病史的受试者子集自填。
鼻腔鼻窦结局测试(Sino-nasal Outcome Test)(SNOT-22)是评价慢性鼻-鼻窦炎对生活质量(QOL)的影响的验证问卷。问卷仅由患有鼻粘膜和/或鼻旁窦的慢性炎性状况(例如,慢性鼻炎/鼻-鼻窦炎、鼻息肉、过敏性鼻炎)的受试者子集自填。
患者对疾病活动的整体评价(Patient Global Assessment of Disease):受试者将基于李克特5点量表从差到极好来评定其总体健康。将询问受试者:“考虑湿疹影响您的所有方式,指出您感觉如何。”回答选择是:“差”;“还行”;“良好”;“非常好”;“极好。”
患者对治疗的整体评价(Patient Global Assessment of Treatment):受试者将基于李克特5点量表从差到极好来评定其满意程度。将询问受试者:“您如何评定湿疹对研究用药的响应?”回答选择是:“差”;“还行”;“良好”;“非常好”;“极好。”
特应性皮炎生物标记物参数。本发明还包括涉及特应性皮炎生物标记物参数的使用、定量和分析的方法。如本文使用的,术语“特应性皮炎生物标记物参数”意指任何生物应答、细胞类型、参数、蛋白质、多肽、酶、酶活性、代谢物、核酸、碳水化合物或其它生物分子,其在AD患者中存在或可检测的水平或量不同于(例如,大于或小于)在非AD患者中存在或可检测的标记物的水平或量。在一些实施方案中,术语“特应性皮炎生物标记物参数”包括与2型辅助性T细胞Th2)驱动的炎症相关的生物标记物。为了评估药物效应或多少疾病概况已通过治疗得到逆转,使用基因阵列测量AD转录组的变化,所述基因阵列由如通过倍数变化(通常是大于2的倍数变化)限定的,在损伤和非损伤AD皮肤之间差异表达的基因组成。AD疾病表型是定义表皮病理状况(增生、分化异常)以及Th2和Th22免疫激活的细胞和分子标记物的整合。这些免疫和屏障缺陷的变化或逆转将通过IHC和RT-PCR进行评价。
其它示例性AD相关生物标记物包括Th1、Th2、Th22、Thl7/Th22细胞因子和趋化因子的实验对象组,例如K16、Ki67、IFNy、CXCL10、IL-31、IL-4、IL-13、CCL11、CCL17、TSLP、IL-23pl9、IL-8和S100As、血清胸腺和活化调节趋化因子(TARC/CCL17)、嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)-3、总免疫球蛋白E(IgE)。胸腺和活化调节趋化因子是显示为与AD的疾病严重程度强烈相关的趋化因子,并且可能涉及该疾病的发病机制。
基线TARC水平关于用于治疗应答的潜在预测价值进行评价。嗜酸性粒细胞趋化因子-3(CCL26),嗜酸性粒细胞趋化因子-3是显示为与AD的疾病严重程度相关的趋化因子,并且可能涉及该疾病的发病机制。基线嗜酸性粒细胞趋化因子-3水平关于用于治疗应答的潜在预测价值进行评价。治疗后样品关于抗OX40拮抗剂抗体对嗜酸性粒细胞趋化因子-3的作用进行评估。总免疫球蛋白E(IgE),AD患者经常具有升高的IgE。已发现总IgE水平与AD严重程度适度相关联,并且可能涉及该疾病的发病机制。总IgE的变化不仅反映在AD上,而且一般反映在特应性上。基线IgE水平关于用于治疗应答的潜在预测价值进行评价。经表皮失水(TEWL)。经表皮失水是一种皮肤屏障功能测试,其测量通过皮肤的排汗或失水。这种程序涉及在手臂或腿部的皮肤表面上非侵入性地应用探针。将测试受影响和未受影响的皮肤区域。
在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。在其它实施方案中,OX40介导的疾病包含感染(病毒、细菌、真菌和寄生虫),与感染相关的内毒素性休克,关节炎,类风湿性关节炎,哮喘,支气管炎,流感,呼吸道合胞病毒,肺炎,COPD,特发性肺纤维化(IPF),隐源性纤维化肺泡炎(CFA),特发性纤维化间质性肺炎,肺气肿,盆腔炎性疾病,阿尔茨海默氏病,炎性肠病,克罗恩氏病,溃疡性结肠炎,佩罗尼氏病,乳糜泻(coehac disease),胆囊疾病,藏毛病,腹膜炎,牛皮癣,血管炎,手术粘连,中风,I型糖尿病,莱姆病,关节炎,脑膜脑炎,自身免疫性葡萄膜炎,免疫介导的中枢和周围神经系统的炎性病症如多发性硬化、狼疮(如系统性红斑狼疮)和格巴二氏综合征,特应性皮炎,其中特应性皮炎是轻度、或轻度至中度、或中度、或中度至重度或重度的,自身免疫性肝炎,纤维化肺泡炎,格雷夫氏病,IgA肾病,特发性血小板减少性紫癜,美尼尔氏病,天疱疮,原发性胆汁性肝硬化,结节病,硬皮病,韦格纳氏肉芽肿,其它自身免疫性病症,胰腺炎,外伤(手术),移植物抗宿主病(GVHD),移植排斥,心血管疾病包括缺血性疾病例如心肌梗塞以及动脉粥样硬化,血管内凝血,骨吸收,骨质疏松症,骨关节炎,牙周炎,胃酸过少(hypochlorhydia),汗腺炎和视神经脊髓炎。
施用和剂量方案
本发明的抗体或组合物可以使用本领域已知的各种方法中的一种或多种,经由一种或多种施用途径进行施用。如本领域技术人员应了解的,施用途径和/或模式将取决于所需结果而变。优选的施用途径包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、脊柱或其它肠胃外施用途径,例如通过注射或输注。更优选的施用途径是静脉内或皮下的。如本文使用的,短语“肠胃外施用”意指除肠道和局部施用外的施用模式,通常通过注射,并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。可替代地,本发明的抗体可以经由非肠胃外途径进行施用,例如局部、表皮或粘膜施用途径,例如鼻内、经口、阴道、直肠、舌下或局部。在本发明的一个优选方面,抗OX40拮抗剂抗体是皮下施用的。
药物包括抗OX40拮抗剂抗体的施用可以按照药代动力学(PK)参数进行描述。PK参数的非限制性实例包括:观察到的最大血清浓度(Cmax)、平均血浆药物浓度(Cavg)、谷血浆浓度(Ctrough)、最后可测量的血浆浓度(Clast)、在时间t的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCt)例如AUC168是浓度-时间曲线下面积(时间0至时间168小时)、从时间0到最后可测量浓度的时间的血清浓度时间曲线下面积(AUCO-last)、从时间零到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCO-inf)、观察到的最大血清浓度时间(Tmax)、最后观察到的血清浓度时间(Tlast)、表观终末消除半衰期(t1/2)、总清除率(CL)、与终末期相关的表观分布容积(Vz)、稳态分布容积(Vss)、累积率(Rac)。
特别地,本公开内容提供用于治疗OX40介导的病症的抗OX40拮抗剂抗体,其中所述抗OX40抗体静脉内或皮下施用于有此需要的患者。本发明还提供用于治疗OX40介导的病症的方法,其中所述抗OX40抗体静脉内或皮下施用于有此需要的患者。
本公开内容的抗体或组合物可以单一剂量或多个剂量进行施用。如本发明中使用的,术语“剂量”指示所施用的原料药的量/受试者的体重,或不管其体重施用于受试者的总剂量。
在一个实施方案中,剂量是选自50至1000mg的剂量,但优选为选自75至600mg的剂量,更优选为选自100至600mg的剂量,进一步优选为选自150至600mg的剂量。
在本发明的另一个实施方案中,剂量可以是50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550和600mg中的任一种,但优选为150、300、450或600mg,更优选为150、300或600mg。
在本发明的一个实施方案中,在皮下施用抗OX40抗体至少16周后,可以连续施用抗OX40抗体,但不必是连续施用的。本发明的剂型可以是任何形式,只要形式是皮下施用,并且例如,通过保健专业人员的皮下施用以及通过自我注射的皮下施用也包括在本发明的剂型中。在连续施用的情况下,可以以与16周施用持续时间的最后一个剂量相同的剂量继续施用,并且也可以适当地增加或减少剂量。此外,在连续施用的情况下,可以以与16周施用持续时间的最后一个剂量间隔相同的剂量间隔继续施用,并且也可以适当调整剂量间隔。在调整剂量间隔的情况下,当剂量间隔已经是两周时,剂量间隔可以进一步延长至三周或更久,并且当剂量间隔已经是四周时,剂量间隔可以进一步延长至五周或更久。剂量间隔的实例包括2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、10周、12周、14周、16周等等。在连续施用的情况下,施用可以持续例如20周、22周、24周、34周或更久。还可以调整剂量或剂量间隔,例如通过在施用至少16周后观察到足够的功效时停止施用、降低剂量或延长剂量间隔。可替代地,甚至在16周之前,也可以调整剂量或剂量间隔,例如通过在观察到足够的功效时停止施用、降低剂量或延长剂量间隔。
在本发明中,开始施用抗OX40抗体的当天计数为第1天(抗OX40抗体施用的起始日),并且抗OX40抗体施用的第X天(第X天)从抗OX40抗体施用的起始日进行计数。在这方面,在抗OX40抗体施用的前一天计数为第-1天。其中开始抗OX40抗体施用的周计数为第0周,并且第Y周从抗OX40抗体施用的起始周进行计数。例如,其中“每两周连续施用抗OX40抗体共六周”或其中“每两周连续施用抗OX40抗体直至第六周”的情况,意指抗OX40抗体的初始施用是在第0周的第1天时,并且第2次施用、第3次施用和第4次施用分别是在第2周的第15天、第4周的第29天和第6周的第43天时。
在本公开内容的一些实施方案中,在开始施用后持续施用至少20周、22周、24周或34周。在一些实施方案中,抗OX40抗体的施用也在16周后持续。在一些实施方案中,抗OX40抗体或包含抗OX40抗体的组合物的施用在开始施用后持续至少20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周、50周、52周、54周、56周、58周、60周、62周或64周。
在一些实施方案中,抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。在另一个实施方案中,本发明的抗体以多个剂量进行皮下施用。特别地,抗OX40抗体或包含抗OX40抗体的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次进行施用,共至少两周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周、至少20周、至少22周、至少24周、至少26周、至少28周、至少30周、至少32周、至少34周、至少36周、至少38周、至少40周、至少42周、至少44周、至少46周、至少48周、至少50周、至少52周、至少54周、至少56周或更长时间。在一些实施方案中,抗OX40抗体或包含抗OX40抗体的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次进行施用,共至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周、至少20周、至少22周、至少24周、至少26周、至少28周、至少30周、至少32周、至少34周、至少36周、至少38周、至少40周、至少42周、至少44周、至少46周、至少48周、至少50周、至少52周、至少54周、至少56周或更长时间。
在一个优选的实施方案中,本发明是用于OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法,其包括连续地以相同剂量每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体。
在本公开内容的一些实施方案中,其中剂量选自75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550和600mg。在本公开内容的一些实施方案中,抗OX40抗体的剂量选自75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950和1000mg。在一些实施方案中,抗OX40抗体的剂量为约50mg至约2g、或约100mg至约1.5g、或约150mg至约1.2g、或约150mg至约600mg。更具体而言,抗OX40抗体的剂量为至少50mg、或至少60mg、或至少70mg、或至少80mg、或至少90mg、或至少100mg、或至少150mg、或至少200mg、或至少250mg、或至少300mg、或至少350mg、或至少400mg、或至少450mg、或至少500mg、或至少550mg、或至少600mg、或至少650mg、或至少700mg、或至少750mg、或至少800mg、或至少850mg、或至少900mg、或至少950mg、或至少1g、或至少1.2g、或至少1.5g。本公开内容还包括以在上述剂量之间的任何中间值的剂量。
在另一个方面,抗OX40抗体以包含施用至少50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950和1000mg的第一剂量,每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次进行施用,共至少两周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周、至少24周或更长时间。在另一个方面,抗OX40抗体以包含约50mg至约1g、或约150mg至约800mg、或约150mg至约600mg、或约150mg和约300mg的第一剂量,每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次进行施用,共至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周、至少24周或更长时间。
在第一剂量后,抗OX40抗体可以以包含至少50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950和1000mg的第二剂量,每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次进行施用,共至少两周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周、至少24周或更长时间。在第一剂量后,抗OX40抗体可以以包含至少约50mg至约1g、或约150mg至约800mg、或约150mg至约600mg、或约150mg和约300mg的第二剂量,每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次进行施用,共至少两周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少14周、至少16周、至少18周、至少24周或更长时间。
药物组合物和组合疗法
根据(1)的治疗方法,其与已知的局部用药剂例如类固醇进行组合。在一些实施方案中,治疗方法与已知的局部用药剂进行组合。在一些实施方案中,已知的局部用药剂是类固醇。在一些实施方案中,将抗OX40抗体以及选自皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂的第二药剂两者施用于受试者。
在另一个方面,抗OX40抗体被配制为适合于本文公开的任何一种施用途径的药物组合物。在一个优选的实施方案中,抗OX40抗体被配制为适合于皮下施用的药物组合物。如本文使用的,术语“药物组合物”指与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起配制的一种或多种活性剂。
进一步的实施方案
本文公开的是用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的抗OX40抗体,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列,并且所述抗OX40抗体每两周至四周一次以50mg至1000mg的剂量皮下施用于患者,共至少16周。
在另一个方面,本公开内容提供了抗OX40抗体用于制造用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的药物组合物的用途,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列,并且所述抗OX40抗体每两周至四周一次以50mg至1000mg的剂量皮下施用于患者,共至少16周。
在另一个方面,本公开内容提供了抗OX40抗体用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的用途,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列,并且所述抗OX40抗体每两周至四周一次以50mg至1000mg的剂量皮下施用于患者,共至少16周。
在另一个方面,本公开内容提供了用于OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法,其包括连续地以相同剂量每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体。在一些实施方案中,抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一些实施方案中,施用在开始施用后持续至少16周、20周、22周、24周或34周。在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。
在一些实施方案中,抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。
在一些实施方案中,剂量选自150mg、300mg、450mg和600mg。
在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是中度至重度特应性皮炎。
在一些实施方案中,OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。在一些实施方案中,治疗方法与已知的局部用药剂例如类固醇组合。
在一些实施方案中,抗OX40抗体是KHK4083。
在另一个方面,本公开内容提供了用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的抗OX40抗体,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列,并且所述抗OX40抗体连续地以相同剂量每两周至四周一次以50mg至1000mg的剂量皮下施用于患者。
在另一个方面,本公开内容提供了抗OX40抗体用于制造用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的药物组合物的用途,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列,并且所述抗OX40抗体连续地以相同剂量每两周至四周一次以50mg至1000mg的剂量皮下施用于患者。
在一些实施方案中,本公开内容提供了抗OX40抗体用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的用途,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列,并且所述抗OX40抗体连续地以相同剂量每两周至四周一次以50mg至1000mg的剂量皮下施用于患者。
实施例
本发明在下文用实施例进行详细说明,但本发明并不受实施例的限制。
实施例1
一项II期、全局、双盲、安慰剂对照、平行组试验根据下述方案在患有使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎(AD)的患者、以及在医学上不推荐局部疗法的中度至重度AD患者中进行。
[表A-1]
表A-1
[表A-2]表A-2
[表A-3]表A-3
[表A-4]
表A-4
[表A-5]
表A-5
受试者患者
使用局部用药剂的控制差的中度至重度AD患者或在医学上不推荐局部疗法的中度至重度AD患者。在这方面,为了允许评价未使用任何生物药物的受试者中的功效和安全性,具有用于AD治疗目的的生物药物的医疗记录的入选患者比例为所有入选受试者的50%或更少。
关于患者选择的标准
通过下述合格性标准选择的患者被纳入临床试验中:
*自愿签署书面知情同意书以参与试验的患者。
*在同意时为18岁或更大的男性或女性患者。
*对于筛查之前的1年或更长时间,根据美国皮肤病学会共识标准(AmericanAcademy of Dermatology Consensus Criteria)(Eichenfield等人,2014)或当地诊断标准诊断为AD的患者。
*在筛查和基线时EASI评分为16或更高的患者。
*在筛查和基线两者时IGA评分为“3:中等”或更高的患者。
*在筛查和基线两者时BSA为10%或更多的患者。
*已判断为显示对局部用药剂治疗的应答不足,或者已确认在筛查之前的1年内由于重要的副作用或安全风险而在医学上不推荐局部疗法的患者。
*应答不足定义为即使在应用至少一种中等强度的局部用皮质类固醇(必要时,共施用钙调磷酸酶抑制剂(局部用药剂))后,仍无法达到且维持缓解或低疾病活动度(对应于IGA=0(无损伤)至2(轻度))的状态,共至少28天(或当最长期限更短时,通过产品的处方信息推荐的最长期限(例如,在最强种类的局部用皮质类固醇的情况下14天))。
*具有在1年内的用全身疗法的AD治疗史的患者也被认为显示对局部疗法的应答不足,并且可以在适当的洗脱治疗后施用KHK4083。
*重要的副作用或安全风险指示比治疗的益处更强的情况,并且是其中研究者、辅助研究者或患者的主治医师观察到对治疗的不耐受、超敏反应、严重皮肤萎缩或由于全身状况的不耐受的情况。
*具有生育潜力的女性和具有生殖潜力的男性必须同意从同意之时到研究药物施用结束后六个月(对于女性)或从开始研究药物施用到研究药物施用结束后六个月(对于男性),根据每个国家批准的指南使用高效避孕方法。具有生育潜力的女性患者必须在筛查时的血清妊娠测试中显示阴性结果,并且在基线时的妊娠测试中显示阴性结果。
*在美国和加拿大,可能与已通过非手术方法接受避孕的男性伴侣发生性关系的具有生育潜力的女性必须同意从书面同意之时到研究药物的最后一次施用后六个月,选择并必须进行下述高效避孕方法之一(临床试验促进工作组(Clinical TrialsFacilitation Group),2014)。
*经口、注射、经皮或植入的雌激素-孕激素组合的激素避孕药的使用应该是稳定的(在筛查日期之前至少两个月)。在筛查日期之前使用此类方法少于两个月的受试者需要使用b)和c)中描述的任何一种方法,直到激素避孕药稳定为止。
*双重屏障避孕器:使用具有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的子宫托(帽或宫颈/阴道穹窿帽)。在其中杀精避孕套不被允许的国家,一般的避孕套可以与杀精乳膏一起使用。女用避孕套和男用避孕套不应该一起使用,因为产品中的任一种或两者可能由于避孕套之间的摩擦而破裂。研究者或辅助研究者根据施用研究药物的国家的标准疗法来确定对受试者的适当程序。
*宫内节育器或宫内避孕系统
*在德国,具有生育潜力的女性和具有生殖潜力的男性必须同意从同意之时到研究药物的最后一次施用后六个月(对于女性)或从开始研究药物施用到研究药物的最后一次施用后六个月(对于男性),使用可以达到每年小于1%的失败率的非常有效的避孕方法。在这方面,具有生育潜力的女性必须在筛查时的血清妊娠测试中显示阴性结果,并且在基线和剂量间隔时进行的尿妊娠测试中显示阴性结果。下文列出了当正确使用时非常有效的避孕方法。
**与抑制排卵相关的组合的(含雌激素和孕激素)激素避孕
**经口施用
**阴道内施用
**经皮施用
**与抑制排卵相关的仅孕激素的激素避孕
**经口施用
**注射
**植入
**避孕器具
**宫内激素释放系统
**输卵管结扎术
**输精管切除的伴侣
**性禁欲(性禁欲仅当定义为在整个试验期过程中避免异性性交时才被视为非常有效的方法)。
补充:
具有生育潜力的女性不包括已接受永久性绝育方法的女性、绝经后女性(没有其它医学原因而无月经12个月或更久(或根据当地绝经后标准))、以及由于解剖学原因而没有生育潜力的女性。
排除标准。下述患者从该临床试验中排除:
*患有研究者或辅助研究者已判断为影响试验的进行和评价的严重并发症的患者。并发症包括下述并发症但不限于这些并发症:严重心血管疾病(如纽约心脏协会(NewYork Heart Association)分级中的Ⅲ或Ⅳ级)、控制差的糖尿病(9%或更多的HbA1c)、肝病(如Child-Pugh分级中的B或C级)、肾病、呼吸系统疾病、血液疾病、中枢神经系统疾病、精神障碍、自身免疫性疾病等等。
*在筛查时具有下述异常临床测试值中的任一种的患者
**血清肌酐:超过1.5mg/dL
**AST或ALT:正常值上限的至少2.5倍
**嗜中性粒细胞计数:小于1.5x 103/micro L
**研究者或辅助研究者认为影响这项试验的完成或评价的其它异常临床测试值
*患有活动性恶性肿瘤的患者或者在同意之前的5年内具有恶性肿瘤发作或治疗史的患者(排除根治性治疗的子宫颈上皮内癌、皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌)。
*在筛查日期之前的1年内具有酒精或药物滥用病史的患者或者具有酒精中毒或药物成瘾的患者。
*有过或有任何自杀行为的患者。
*具有对其它生物药物或KHK4083的任何添加剂的严重免疫反应(血清病、过敏反应或过敏样反应)病史的患者。
*在基线日期之前的1年内,患有需要全身施用(排除经口施用)抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂等等3次或更多次的感染的患者。
*在基线日期之前的4周内,患有需要通过全身施用抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗原生动物剂或抗真菌剂的治疗的活动性慢性或急性感染的患者,或者在基线日期之前的2周内,患有皮肤表面的感染的患者。
*在基线日期之前的12周内,接受活疫苗(BCG、脊髓灰质炎、麻疹、风疹等等)施用的患者。用灭活疫苗(肝炎病毒、肺炎球菌、脑膜炎球菌、破伤风、白喉类毒素、无细胞百日咳、灭活脊髓灰质炎、人乳头状瘤病毒、排除经鼻流感疫苗的流感疫苗等等)的免疫是允许的。
*在基线日期之前的12周(在日本为16周)或半衰期的五倍(以较长者为准)内,接受生物药物(包括研究药物)施用的患者。
*在基线日期之前的2年内使用了三种或更多种生物药物(包括研究药物)的患者。
*在基线日期之前的4周(在日本为16周)或半衰期的五倍(以较长者为准)内,参与药物的临床试验或等价研究,并且施用了研究药物(排除生物制药)或使用了未经批准的医疗装置的患者。
*在基线日期之前的4周或半衰期的五倍(以较长者为准)内,接受以下任何药物或任何疗法的施用的患者:
**皮质类固醇的全身施用(组合的吸入、滴眼剂、滴耳剂或滴鼻剂是允许的,但含有皮质类固醇的组合栓剂或灌肠剂是禁止的。)
**氨甲蝶呤、环孢素、霉酚酸、他克莫司、沙利度胺或其它免疫抑制剂的全身施用
**用于AD治疗的目的的光疗法(补骨脂素-UV(PUVA)疗法、紫外线B(UVB)疗法、窄带UVB疗法、紫外线A1(UVA1)疗法、准分子光等等)
**JAK抑制剂
*在基线日期之前的1周内,接受用于AD治疗目的的以下任何药物或任何疗法的施用的患者:
**局部用皮质类固醇药剂
**钙调磷酸酶抑制剂或其它免疫抑制剂(局部用)
**局部用药剂,例如克罗米通和克立硼罗(Eucrisa(R))
**含有皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂或另一种免疫抑制剂的局部用药剂混合物
**草药(十味败毒汤(Jumihaidokuto)、消风散(Shofusan)、柴胡清肝汤(Saikoseikanto)、补中益气汤(Hochuekkito)等等)
*在试验参与期间计划进行手术治疗或侵入性操作(例如,牙种植或非紧急微创心脏手术)的患者。
*不能停止任何禁用的伴随用药或禁用的伴随疗法的患者。
*怀孕或哺乳的患者或者有生育意愿的女性患者。
*感染人免疫缺陷病毒(HIV)或作为筛查的结果具有阳性HIV抗体测试的患者。患有获得性、普通变异型或遗传性、原发性或继发性免疫缺陷的患者。
*作为筛查的结果处于下述状况中的任一种的活动性乙型肝炎(HB)感染患者:
**乙型肝炎表面抗原(HBs抗原)阳性
**乙型肝炎核心抗体(HBc抗体)阳性或乙型肝炎病毒(HBV)-DNA阳性
**在日本,HBc抗体和/或HBs抗体阳性和HBV-DNA阳性。在此处,在筛查时未感染乙型肝炎,由于乙型肝炎疫苗接种的活性抗体阳性的患者无需HBV-DNA测量,并且允许入选该测试。
然而,当任何结果不确定或结果无法确定时,应该使用每个地区确定的替代测试用于确认。
*作为筛查的结果为丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性,并且通过RNA或另一种测试确认为感染HCV的患者。对于不确定的结果,应该使用每个地区确定的替代测试用于确认。
*具有治疗或未治疗的活动性结核病的体征或历史的患者,或者在基线日期之前已完成治疗至少12个月或未进行治疗的潜伏性结核病(定义为没有临床上明显的活动性结核病的证据,并且在纯化蛋白衍生物(PPD)测试或干扰素γ释放测定(IGRA)中呈阳性)患者。结核病的评价按照当地治疗标准或如通过当地指南定义的,其包括PPD或IGRA测试,并且可能包括病史、体格检查和胸片。满足下述条件之一的潜伏性肺结核患者允许入选。
*在基线日期之前的12个月内,按照当地指南或治疗标准完成适当的抗结核治疗的患者。
*至少对于在基线日期之前的28天(在日本为21天),按照当地指南或治疗标准接受适当的抗结核治疗(例如异烟肼)的患者。
*已参与KHK4083试验并接受研究药物的患者。
*通过研究者或辅助研究者判断为不适合参与这项试验的其它患者。
试验设计
这项试验包括至少2周(最多6周)的筛查期、18周的安慰剂或研究药物施用期(治疗A)、后续18周研究药物施用期(治疗B)和20周随访期(随访)(图1)。受试者在双盲条件下每两周接受安慰剂或研究药物的重复SC施用(第0周(第1天)、第2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32和34周)。最后一次施用是在第34周。然后,随访是在第40、44、48、52和56周。
主要终点通过在第16周EASI评分距离基线(在第0周的值)的绝对变化进行评价。在此处,下文的Q4W意指每四周一次的施用时间表,并且Q2W意指每两周一次的施用时间表。筛查期是其中判断关于这项试验的合格性而不施用KHK4083的时期。
治疗A时期(从第0周到第18周的研究药物施用前)
在筛查期过程中确认为满足选择标准且不符合任何排除标准的所有受试者按1:1:1:1:1的比率随机分配至安慰剂组、KHK4083 150mg Q4W组、300mg Q2W组、600mg Q2W组和600mg Q4W组。受试者在双盲条件下每两周接受研究药物的重复SC施用(最后一次施用是在第16周)。在150mg Q4W组和600mg Q4W组中,安慰剂在KHK4083施用之间以4周间隔进行施用,并且研究药物和安慰剂每两周交替进行施用,以确保盲性。
治疗B时期(从第18周的研究药物施用到第36周,最后一次施用在第34周)
KHK4083在双盲条件下从第18周起施用于所有受试者(最后一次施用是在第34周)。在治疗B时期,在治疗A时期随机分配到安慰剂组的受试者从第18周起每两周一次接受600mg KHK4083的重复SC施用。在治疗A时期随机分配到KHK4083组的受试者以与治疗A时期相同的剂量间隔,接受以相同剂量的KHK4083的连续施用。
“当第26周的IGA结果恶化或与基线值(第0周的值)并无不同时,并且当第26周的IGA与第18周的IGA并无不同或恶化时”,停止在第26周对受试者的研究药物施用,并且在结束时的审查后终止试验。
随访期
在第36周的预定审查完成后的时期为随访期,并且每四周随访一次,直至第56周。在第36周及以后接受拯救治疗的受试者经历试验直至第56周的试验结束,而不是终止这项试验。
流式细胞术
用于流式细胞术的血液样品从自愿同意的受试者中进行收集。当时间安排与研究药物施用重叠时,样品在研究药物施用前获取。对患者的血液中的OX40阳性细胞和CLA阳性记忆T细胞进行计数。当分析血液中的OX40阳性细胞时,通过使用辅助性T细胞标记物来分析辅助性T细胞中的OX40阳性细胞。因此,在本文中的血液中的OX40阳性细胞意指血液中的OX40阳性辅助性T细胞。
时间安排:在筛查时,在基线时以及在第1、8、16、36、40、44、48和52周时。参见显示了试验设计的概括的图1。
结果
入选的受试者
在这项试验中,满足合格性标准的274个受试者被分配到KHK4083和安慰剂组。关于功效评价项目(终点),FAS(全分析集)是用于分析的主要群体,并且排除符合任何下述条件的随机分配受试者的群体是FAS:
从未接受过研究药物施用的受试者
在开始研究药物施用后直到第16周没有任何EASI评分的受试者
用于这项试验中的FAS分析的群体包括267个受试者。下文显示的主要终点和次要终点的结果是用于FAS分析的群体的数据。
用于分析的群体的详细信息:
[表1]
主要终点
作为主要终点,评价了“在第16周EASI评分距离基线的百分比变化”。施用组KHK4083 150mg Q4W组、KHK4083 600mg Q4W组、KHK4083 300mg Q2W组、KHK4083 600mg Q2W组和安慰剂组的结果分别为48.3%、49.68%、61.05%、57.63%和14.98%,并且与安慰剂组相比的功效在所有KHK4083施用组中都确认为具有统计上显著的差异(p<0.001)(表2)。
在第16周EASI评分距离基线的百分比变化
[表2]
次要终点
作为主要的次要终点,评价了“在第16周EASI评分距离基线具有50%、75%和90%或更大减少的受试者比例(EASI-50、EASI-75和EASI-90)”、“在第16周其IGA评分为0或1,伴随距离基线的至少2点减少的受试者比例”、以及“在第16周瘙痒NRS评分距离基线具有至少4点减少的受试者比例”。
在所有终点中,所有KHK4083施用组都显示了比安慰剂组更高的功效(表3)。
在用于中度至重度特应性皮炎患者的临床试验中,在一般被视为主要终点的“在第16周EASI评分距离基线具有75%或更大减少的受试者比例(EASI-75)”、以及“在第16周其IGA为0或1,伴随距离基线的至少2点减少的受试者比例”中,所有KHK4083施用组显示了与安慰剂组相比更高的功效,具有统计上显著的差异(表4-7)。另外,在“第16周瘙痒NRS评分距离基线具有至少4点减少的受试者比例”中,KHK4083 600mg Q4W组、KHK4083 300mgQ2W组和KHK4083600mg Q2W组显示了与安慰剂组相比更高的功效,具有统计上显著的差异。
在第16周达到次要终点的比例(%):
[表3]
在第16周EASI评分距离基线具有50%或更大减少的受试者比例(EASI-50):
[表4]
在第16周EASI评分距离基线具有75%或更大减少的受试者比例(EASI-75):
[表5]
在第16周EASI评分距离基线具有90%或更大减少的受试者比例(EASI-90):
[表6]
在第16周其IGA为0或1,伴随距离基线的至少2点减少的受试者比例:
[表7]
讨论
在这项试验中,以四种剂量类型,即150mg Q4W、600mg Q4W、300mg Q2W和600mgQ2W施用的KHK4083的功效和安全性与安慰剂的功效和安全性进行比较。对于主要终点,与安慰剂组相比的功效在所有KHK4083施用组中都得到确认,具有统计上显著的差异。另外对于主要的次要终点,也观察到类似的趋势。这显示了,在使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎患者、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎患者中,每两周至四周一次施用150mg至600mg KHK4083至少16周,显示出优异的改善效应。此外,发现了当KHK4083在作为导入期施用16周后继续施用时,KHK4083的改善效应得到进一步增强,并且改善效应甚至在后续施用完成后持续很长时间。
在第16周后在施用组中的功效
直到第36周,施用组达到EASI-75的比例(%)随着时间的变化显示于图2中。在安慰剂组中,实际药物在第18周及以后进行施用,如600mg Q2W组中。达到EASI-75的最高比例为在150mg Q4W组中在第22周的51.9%,在600mg Q4W组中在第36周的57.7%,在300mg Q2W组中在第24周的65.4%,以及在600mg Q2W组中在第32周的64.8%。
在第16周、第24周和第36周,施用组达到EASI-50、EASI-75、EASI-90和IGA0/1的比例(%)显示于下表8中。在所有KHK4083施用组中,在第16周达到每个终点的比例都高于安慰剂组的比例。此外,在所有KHK4083施用组中,在第24周和第36周达到EASI-75、EASI-90和IGA0/1的比例都高于在第16周的比例。
在W16、W24和W36,达到EASI和IGA的比例:
[表8]
施用组的EASI评分距离基线的百分比变化显示于图3中。在安慰剂组中,实际药物在第18周及以后进行施用,如600mg Q2W组中。如图3中所示的,在所有KHK4083施用组中,EASI评分距离基线都得到改善。令人惊讶的是,在第34周的最后一次施用后,改善效应持续了至少20周直到第56周。
施用组的血液OX40阳性细胞计数距离基线的百分比变化显示于图4中。根据该图,发现了在所有KHK4083施用组中,血液OX40阳性细胞计数在KHK4083施用后降低。在第34周的最后一次施用后,这种降低至少持续直到第52周。血液OX40阳性细胞计数的持续降低被认为促成KHK4083的持久功效。
试验参与时间和施用开始时间取决于患者而不同,并且因此试验的进展对于每个患者不同。上述“在第16周后在施用组中的功效”于2020年10月26日获得,其通过<A>表示。所有患者在<A>的时间点都达到第36周,并且数据全部获得(图2和表8),但在其后一周的数据中,达到该周的患者数据和未达到该周的患者数据在数据分析的时间点混合。在数据分析的时间点达到该周并适合作为用于功效分析的受试者的患者数目显示于下表18-19中的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括中从第1周到第56周的每周。
图3中的EASI评分的百分比变化和图4中的血液OX40阳性细胞计数的百分比变化通过仅分析具有第40周及以后的数据的患者的数值进行确定。在安慰剂组中,实际药物在第18周及以后以与600mg Q2W组相同的方式进行施用,即在安慰剂组中,KHK4083在第18周及以后每两周一次以600mg的剂量进行施用。
在表9-17中达到EASI-75的患者比例中,在第40周及以后未达到该周或尚未获得数据的患者计数为未达到EASI-75的患者。
<B>在第16周后在施用组中的功效(截至2021年2月1日,直到第56周的最终分析结果)
在所有患者都完成或终止试验后,进行与上文<A>相同的分析。
直到第56周,施用组达到EASI-75的比例(%)随着时间的变化显示于图5中。在安慰剂组中,KHK4083在第18周及以后每两周一次以600mg的剂量进行施用。达到EASI-75的最高比例为在150mg Q4W组中在第22周和第36周的51.9%,在600mg Q4W组中在第36、48和52周的57.7%,在300mg Q2W组中在第24周和第26周的65.4%,以及在600mg Q2W组中在第32周的64.8%。
在第16周、第24周和第36周,施用组达到EASI-50、EASI-75、EASI-90和IGA0/1的比例(%)与关于<A>的表8的比例并无不同。施用组达到EASI-50的比例(%)、达到EASI-75的比例(%)、达到EASI-90的比例(%)和达到IGA0/1的比例(%)的数值数据分别显示于表21-28中。在所有KHK4083施用组中,在第16周达到每个终点的比例都高于安慰剂组的比例。此外,在所有KHK4083施用组中,在第24周和第36周达到EASI-75、EASI-90和IGA0/1的比例都高于在第16周的比例。
施用组的EASI评分距离基线的百分比变化显示于图6中。图6的数值数据显示于表29-37中。图6中的误差条显示SD。在安慰剂组中,KHK4083在第18周及以后每两周一次以600mg的剂量进行施用。如图6和表29-37中所示的,在所有KHK4083施用组中,EASI评分距离基线都得到改善。令人惊讶的是,在第32周或第34周的最后一次施用后,改善效应持续了至少22周或更长时间直到第56周。表40-47显示了“不考虑禁用的伴随用药,在每次预定就诊时EASI评分距离基线的百分比变化(全分析集)”。在此分析中,还包括了在开始禁用的伴随用药后获得的EASI数据。另一方面,表29-37显示了“在每次预定就诊时EASI评分距离基线的百分比变化(全分析集)”。在此分析中,在开始禁用的伴随用药和疗法后获得的EASI数据被视为缺失数据。在这些结果之间不存在显著差异。
通过Kaplan-Meier方法分析其后没有施用KHK4083,直到在第36周时达到EASI-75的患者复发(EASI-75的丧失)所花费的时间(周)。结果在图7中的曲线图中以及通过表38中的数值数据显示。在图7的下侧上的数值指示在该周待评价的患者数目。图7和表38显示了,在600mg Q4W组、300mg Q2W组和600mg Q2W组中,许多受试者在第32周或第34周实际药物的最后一次施用后的长时间段内维持EASI-75,直到第56周。
施用组的血液中的总OX40阳性辅助性T细胞计数距离基线的百分比变化(%)显示于图8中。进一步地,在施用组的血液中的OX40阳性辅助性T细胞中,KHK4083并未与之结合的细胞(未被占据的OX40阳性细胞)计数距离基线的百分比变化(%)显示于图9中。误差条显示SD。图8和图9中所示的结果证实了,在所有KHK4083施用组中,血液OX40阳性辅助性T细胞计数在KHK4083施用后降低,并且KHK4083与剩余的OX40阳性辅助性T细胞上的OX40结合。此外,在第32周或第34周的最后一次施用后,这种效应至少持续直到第52周。在长时间段内通过KHK4083的血液OX40阳性辅助性T细胞降低、以及通过与剩余的OX40阳性细胞的OX40的持久结合通过KHK4083的持久抑制,被认为促成在施用完成后的持久功效。
通过免疫组织化学染色分析真皮上层中的OX40阳性细胞计数。施用组的OX40阳性细胞计数距离基线的百分比变化(%)显示于图10中。误差条显示SD。根据该图,发现了在所有KHK4083施用组中,真皮上层中的OX40阳性细胞计数在KHK4083施用后降低。在第32周或第34周的最后一次施用后,细胞计数的降低至少持续直到第52周。由于如上所述的压制血液OX40阳性辅助性T细胞,皮肤组织中的OX40阳性细胞计数也是降低的,并且局部皮肤中的炎症反应被认为改善,并且这也被认为促成KHK4083的持久功效。
施用组的血液中的TARC值距离基线的百分比变化(%)显示于图11中。误差条显示SD。根据该图,发现了与安慰剂组相比,血液中的TARC值距离基线降低,并且该降低在所有KHK4083施用组中都维持直到第56周。TARC是在主要称为Th2的辅助性T细胞中表达的CCR4的配体,并且主要涉及疾病例如特应性皮炎和哮喘,并且是允许Th2迁移至炎症部位的一类趋化因子。已知TARC是特应性皮炎的灵敏的疾病标记物,并且从特应性皮炎的病理分子机制的观点来看,也认为KHK4083持续显示出其功效。
在第1、2和4周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表9]
在第6、8和10周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表10]
在第12、14和15周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表11]
在第16、18和20周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表12]
在第22、24和26周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表13]
在第28、30和32周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表14]
在第34、36和40周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表15]
在第44、48和52周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表16]
在第56周的每次预定就诊时EASI评分的描述性概括:
[表17]
施用组的患者数目和达到EASI-75的患者数目:
[表18]
施用组的患者数目和达到EASI-75的患者数目:
[表19]
施用组的患者数目和达到EASI-90的患者数目:
[表20]
达到EASI-50的比例(每周):
[表21]
达到EASI-50的比例(每周):
[表22]
达到EASI-75的比例(每周):
[表23]
达到EASI-75的比例(每周):
[表24]
达到EASI-90的比例(每周):
[表25]
达到EASI-90的比例(每周):
[表26]
达到IGA0/1的比例(每周):
[表27]
达到IGA0/1的比例(每周):
[表28]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表29]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表30]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表31]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表32]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表33]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表34]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表35]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表36]
在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表37]
对于在第36周达到EASI-75的患者,在不施用KHK4083的情况下的复发时间(周):
[表38]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表39]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表40]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表41]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表42]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表43]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表44]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表45]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表46]
不考虑禁用的伴随用药,在每周内施用组的EASI评分距离基线的百分比变化(%):
[表47]
本申请要求于2020年10月9日提交的美国临时申请63/089,809、于2020年11月20日提交的63/116,365、以及于2021年8月16日提交的63/233,592的优先权,所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
[序列表自由文本]
SEQ ID NO 1:KHK4083的VH的氨基酸序列
SEQ ID NO 2:KHK4083的VL的氨基酸序列
SEQ ID NO 3:KHK4083的重链恒定区的氨基酸序列
SEQ ID NO 4:KHK4083的轻链恒定区的氨基酸序列
SEQ ID NO 5:KHK4083的重链的全长氨基酸序列
SEQ ID NO 6:KHK4083的轻链的全长氨基酸序列。
<110> KYOWA KIRIN CO., LTD.
<120> 用于治疗OX40相关疾病的方法
<130> W532561
<150> 63/089,809
<151> 2020-10-09
<150> 63/116,365
<151> 2020-11-20
<150> 63/233,592
<151> 2021-08-16
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Lys Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp His Gln Leu Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Arg Arg Gly Ala Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 5
<211> 447
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Lys Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp His Gln Leu Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Arg Arg Gly Ala Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 6
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (40)
1.一种用于OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法,其包括每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体至少16周。
2.根据权利要求1的治疗方法,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
3.根据权利要求1的治疗方法,其中所述施用在开始施用后持续至少20周、22周、24周或34周。
4.根据权利要求1的治疗方法,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。
5.根据权利要求1的治疗方法,其中所述抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。
6.根据权利要求1的治疗方法,其中所述剂量选自150mg、300mg、450mg和600mg。
7.根据权利要求1的治疗方法,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是中度至重度特应性皮炎。
8.根据权利要求1的治疗方法,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。
9.根据权利要求1的治疗方法,其与已知的局部用药剂例如类固醇组合。
10.根据权利要求1的治疗方法,其中所述抗OX40抗体是KHK4083。
11.一种用于OX40相关的免疫或过敏相关疾病的治疗方法,其包括连续地以相同剂量每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量向患者皮下施用抗OX40抗体。
12.根据权利要求11的治疗方法,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
13.根据权利要求11的治疗方法,其中所述施用在开始施用后持续至少16周、20周、22周、24周或34周。
14.根据权利要求11的治疗方法,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。
15.根据权利要求11的治疗方法,其中所述抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。
16.根据权利要求11的治疗方法,其中所述剂量选自150mg、300mg、450mg和600mg。
17.根据权利要求11的治疗方法,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是中度至重度特应性皮炎。
18.根据权利要求11的治疗方法,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。
19.根据权利要求11的治疗方法,其与已知的局部用药剂例如类固醇组合。
20.根据权利要求11的治疗方法,其中所述抗OX40抗体是KHK4083。
21.一种用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的组合物,其中所述抗OX40抗体每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量皮下施用于患者,共至少16周。
22.根据权利要求21的用于使用的组合物,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
23.根据权利要求21或22的用于使用的组合物,其中所述施用在开始施用后持续至少20周、22周、24周或34周。
24.根据权利要求21的用于使用的组合物,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。
25.根据权利要求21-24中任一项的用于使用的组合物,其中所述抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。
26.根据权利要求21-25中任一项的用于使用的组合物,其中所述剂量选自150mg、300mg、450mg和600mg。
27.根据权利要求21中任一项的用于使用的组合物,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是中度至重度特应性皮炎。
28.根据权利要求21的用于使用的组合物,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。
29.根据权利要求21-28中任一项的用于使用的组合物,其与已知的局部用药剂例如类固醇组合。
30.根据权利要求21-29中任一项的用于使用的组合物,其中所述抗OX40抗体是KHK4083。
31.一种用于治疗OX40相关的免疫或过敏相关疾病的组合物,其中所述抗OX40抗体连续地以相同剂量每两周至四周一次以150mg至600mg的剂量皮下施用于患者。
32.根据权利要求31的用于使用的组合物,其中所述抗OX40抗体是含有重链可变区(也称为VH)和轻链可变区(也称为VL)的单克隆抗体,所述重链可变区含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列,所述轻链可变区含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
33.根据权利要求31或32的用于使用的组合物,其中所述施用在开始施用后持续至少16周、20周、22周、24周或34周。
34.根据权利要求31-33中任一项的用于使用的组合物,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是特应性皮炎。
35.根据权利要求31-34中任一项的用于使用的组合物,其中所述抗OX40抗体每两周、三周或四周皮下施用一次。
36.根据权利要求31-35中任一项的用于使用的组合物,其中所述剂量选自150mg、300mg、450mg和600mg。
37.根据权利要求31-36中任一项的用于使用的组合物,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是中度至重度特应性皮炎。
38.根据权利要求31-37中任一项的用于使用的组合物,其中所述OX40相关的免疫或过敏相关疾病是使用局部用药剂的控制差的中度至重度特应性皮炎、或者在医学上不推荐局部疗法的中度至重度特应性皮炎。
39.根据权利要求31-38中任一项的用于使用的组合物,其与已知的局部用药剂例如类固醇组合。
40.根据权利要求31-39中任一项的用于使用的组合物,其中所述抗OX40抗体是KHK4083。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063089809P | 2020-10-09 | 2020-10-09 | |
US63/089809 | 2020-10-09 | ||
US202063116365P | 2020-11-20 | 2020-11-20 | |
US63/116365 | 2020-11-20 | ||
US202163233592P | 2021-08-16 | 2021-08-16 | |
US63/233592 | 2021-08-16 | ||
PCT/JP2021/037481 WO2022075476A1 (en) | 2020-10-09 | 2021-10-08 | Method for treating ox40 related disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116437955A true CN116437955A (zh) | 2023-07-14 |
Family
ID=81126528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180068736.0A Pending CN116437955A (zh) | 2020-10-09 | 2021-10-08 | 用于治疗ox40相关疾病的方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230383001A1 (zh) |
EP (1) | EP4225371A1 (zh) |
JP (1) | JP2023545084A (zh) |
KR (1) | KR20230084166A (zh) |
CN (1) | CN116437955A (zh) |
AU (1) | AU2021358274A1 (zh) |
CA (1) | CA3198414A1 (zh) |
IL (1) | IL301935A (zh) |
MX (1) | MX2023004113A (zh) |
TW (1) | TW202222343A (zh) |
WO (1) | WO2022075476A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI461436B (zh) | 2005-11-25 | 2014-11-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 人類cd134(ox40)之人類單株抗體及其製造及使用方法 |
AU2017330405B2 (en) * | 2016-09-23 | 2024-02-01 | Genentech, Inc. | Uses of IL-13 antagonists for treating atopic dermatitis |
WO2019229155A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Glenmark Pharmceuticals S.A. | Anti-ox40 antagonistic antibodies and dosage for the treatment of ox40-mediated disorders |
-
2021
- 2021-10-08 US US18/248,238 patent/US20230383001A1/en active Pending
- 2021-10-08 IL IL301935A patent/IL301935A/en unknown
- 2021-10-08 AU AU2021358274A patent/AU2021358274A1/en active Pending
- 2021-10-08 CN CN202180068736.0A patent/CN116437955A/zh active Pending
- 2021-10-08 EP EP21877775.3A patent/EP4225371A1/en active Pending
- 2021-10-08 MX MX2023004113A patent/MX2023004113A/es unknown
- 2021-10-08 CA CA3198414A patent/CA3198414A1/en active Pending
- 2021-10-08 JP JP2023521639A patent/JP2023545084A/ja active Pending
- 2021-10-08 KR KR1020237011786A patent/KR20230084166A/ko unknown
- 2021-10-08 WO PCT/JP2021/037481 patent/WO2022075476A1/en active Application Filing
- 2021-10-08 TW TW110137584A patent/TW202222343A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202222343A (zh) | 2022-06-16 |
AU2021358274A1 (en) | 2023-05-25 |
CA3198414A1 (en) | 2022-04-14 |
AU2021358274A9 (en) | 2024-05-30 |
US20230383001A1 (en) | 2023-11-30 |
WO2022075476A1 (en) | 2022-04-14 |
MX2023004113A (es) | 2023-06-29 |
KR20230084166A (ko) | 2023-06-12 |
IL301935A (en) | 2023-06-01 |
JP2023545084A (ja) | 2023-10-26 |
EP4225371A1 (en) | 2023-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI699212B (zh) | 藉由投與il-4r拮抗劑治療異位性皮膚炎的方法 | |
JP6657089B2 (ja) | 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを使用する方法 | |
CN109963577A (zh) | 用于通过施用il-4r抑制剂治疗严重特应性皮炎的方法 | |
JP2018537418A (ja) | インターロイキン17(il−17)アンタゴニストを用いてx線陰性体軸性脊椎関節炎を治療する方法 | |
US20240059783A1 (en) | Anti-ox40 antagonistic antibodies and dosage for the treatment of ox40-mediated disorders | |
JP2023542878A (ja) | 多発性硬化症を治療するためのlou064 | |
KR20210013168A (ko) | 건선성 관절염의 치료 방법 | |
CN116437955A (zh) | 用于治疗ox40相关疾病的方法 | |
KR102628314B1 (ko) | 화농성 한선염 치료를 위한 범-elr+ cxc 케모카인 항체 | |
KR20210042138A (ko) | 건선 치료 방법 | |
KR20240004367A (ko) | 중증근무력증 치료를 위한 항-cd19 항체의 사용 | |
CN118201629A (zh) | 用于治疗和预防干燥综合征的cd40l特异性tn3衍生的支架 | |
WO2024112527A2 (en) | Methods for the treatment of thyroid eye disease | |
CN117561076A (zh) | 使用ilt7结合蛋白治疗自体免疫病症的方法 | |
TW202330022A (zh) | 抗cd19抗體治療重症肌無力之用途 | |
TW202041536A (zh) | 藉由投與il-4r拮抗劑治療異位性皮膚炎的方法 | |
WO2024126431A1 (en) | Anti-ilt7 binding agents for the treatment and prevention of myositis | |
CN117940161A (zh) | 伊奈利珠单抗及其在治疗或预防IgG4相关疾病中的使用方法 | |
TW202126330A (zh) | 全身性硬化症治療用醫藥組合物 | |
CN118139885A (zh) | 通过施用il-4r拮抗剂以治疗慢性自发性荨麻疹的方法 | |
JP2023504679A (ja) | インターロイキン-17(il-17)アンタゴニストを使用して扁平苔癬を治療する方法 | |
JP2024517796A (ja) | 抗baffr抗体を使用するループス腎炎の治療 | |
CN118286430A (zh) | 以il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 | |
CN118286417A (zh) | 以il-4r拮抗剂治疗特应性皮炎的方法 | |
TW202412839A (zh) | 藉由投與il-4r拮抗劑治療異位性皮膚炎的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |