CN116410341A - 一种交联纤维素醚及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种交联纤维素醚，其特征在于，在分子结构中不含有源自交联剂的结构，并且其沉降体积为34ml～100ml。本发明制备的新型交联纤维素醚，其特有的吸水速度快、膨胀度高、吸水量大等优点，可作为崩解剂，还可作为一种生物医用材料应用于其他相关领域。
Description
技术领域
本发明涉及药品辅料领域，具体涉及一种崩解剂及其制备方法。
背景技术
在药用辅料领域中，崩解剂是加入到处方中促使制剂迅速崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。当崩解剂接触水分、胃液或肠液时，它们通过吸收液体膨胀溶解或形成凝胶，引起制剂结构的破坏和崩解，促进药物的溶出。崩解是药物溶出发挥疗效的第一步，药物被制成固体制剂后，其在水中溶解也需要一定的时间，由此限制了药物的吸收速度。为使固体制剂更好地发挥疗效，除希望药物缓慢释放的口含片、舌下片、植入片、长效片等片剂外，一般均需要加入崩解剂。理想的崩解剂要能使片剂崩解成颗粒，再进一步分散成制粒前的细粉状。
有许多因素影响固体制剂的崩解，这些因素包括崩解剂的膨胀能力和芯吸能力等。“优质崩解剂”一般是指吸水溶胀度大于5ml/g的崩解剂，这其中已经开发的三大类“超级崩解剂”具有更好的崩解性能，包括羟甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲纤维素钠(CMC-Na)和交联聚维酮(CPVP)。
交联羧甲纤维素钠属于交联纤维素醚的一种，又称为改性纤维素胶，收录于《中国药典(2020版)》中。它是由羧甲基纤维素钠交联而得的交联聚合物，其具有下式所示的化学结构。该品与水接触后体积迅速溶胀至原体积的4-8倍，具有毛细管作用和良好的吸水溶胀性。交联羧甲纤维素钠用作崩解剂具有可压性好、崩解力强的特点，做片剂崩解剂时既适用于湿法制粒压片工艺，也适用于干法直接压片工艺，为目前常用的超级崩解剂之一。交联羧甲纤维素钠通常被认为无毒、无刺激性。收载于FDA的《非活性组分指南》(口服胶囊剂和片剂)。交联羧甲纤维素钠大量口服可能有缓泻作用，但固体制剂处方中的用量不大可能导致这一问题，已收载于USP/NF、BP、JPE和PhEur中。
交联羧甲纤维素钠的制备方法是本领域技术人员所公知的。根据国家药监局药品审评中心(CDE)的原“常用药用辅料数据库资料”，其合成工艺为：纤维素碱的制备可将来源于木浆或棉纤维的纤维素在氢氧化钠溶液中浸渍，然后将纤维素碱与一氯醋酸钠反应得到羧甲基纤维素钠，待取代反应完成，且全部氢氧化钠耗尽后，过量的一氯醋酸钠缓慢水解为羟基乙酸，羟基乙酸将部分羧甲基钠基团转化为游离酸，并催化交联生成交联羧甲纤维素钠。随后用醇水提取交联羧甲纤维素钠，除去残留的氯化钠和羟基乙酸钠。纯化后的交联羧甲纤维素钠的纯度大于99.5％。可将交联羧甲纤维素钠磨碎，降低聚合物纤维的长度，从而改善其流动性(R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.)。
药用辅料级交联羧甲纤维素钠可从美国国际香精香料公司(IFF公司)获得，并以
商标名销售。该产品的吸水倍率可达9g/g，相比之下其他商家的产品在7-9g/g之间。与其他超级崩解剂相比，该品可在低使用水平时提供优越的崩解特性。上述产品的沉降体积为10-30ml(Dupont.Superior Performance and Versatility Make
Superdisintegrant a First Choice)。
为进一步提升交联羧甲纤维素钠的性能，通常另外引入交联剂来链接羧甲纤维素钠分子，以赋予交联产物新的特性。例如，中国专利CN102604131B公开了一种采用二氧化硅-丙烯酸羟丙酯作为交联剂的制备方法，合成的交联羧甲纤维素钠具有透光度高、粘度高、溶胀度高等特点。中国专利CN101967232A公开了一种采用丁二酸酐等有机酸酐作为交联剂的制备方法，该一步合成法反应时间短，反应条件易控制，合成的交联羧甲纤维素钠性能可靠，质量稳定。中国专利CN104262649A公开了一种采用丙二醇作为交联剂的制备方法，合成的交联羧甲纤维素钠具有优良的崩解性、混悬性、无毒性等特性。中国专利CN103059321B公开了一种采用环氧氯丙烷作为交联剂的制备方法，反应条件温和交联度可控，在碱性条件下进行交联反应可避免羧甲基纤维素钠的水解。中国专利CN104371029A公开了一种采用1,3-二氯丙醇作为交联剂的制备方法，合成得到超高粘交联羧甲纤维素钠。
上述方法虽然在某些方面提升了交联羧甲纤维素钠的性能，但新引入的交联剂改变了原有产品的化学结构，得到的合成产物归属于“全新药用辅料”。对于监管机构来说，新结构的化合物是一种未知材料。批准任何产品用于临床的标准是安全性和有效性，而非新颖性(Lee S C,Kwon K,Park K,et al.Hydrogels for Delivery of Bioactive Agents:AHistorical Perspective.Adv Drug Deliv Rev.2013 Jan；65(1):17–20.)。这种研发和需求的不匹配导致新化合物通过监管审评困难重重。另一方面，新引入的交联剂可能存潜在的安全性风险。原本羧甲基纤维素钠的多个优点，例如对人体安全无毒，生物相容性好，不被人体吸收，以及生物可降解等，则可能被新引入的交联剂所抵消掉，降低其作为药用辅料的适宜性。
鉴于药物的多样性，以及对更快溶解速度的需求，不言而喻的，现有交联羧甲纤维素钠市售产品的性能并不能满足所有需求，而具有更优崩解性能的交联羧甲纤维素钠可为相关药物的开发提供更多的改进空间。
本发明目的旨在提供一种新型的交联羧甲纤维素钠。一方面，与现有交联羧甲纤维素钠市售产品相比，具有更优异的崩解性能。另一方面，所述新型交联羧甲纤维素钠保持了药典中交联羧甲纤维素钠的化学结构，未引入新的结构，从而在容易通过监管审批方面是及其有利的。
发明内容
本发明人通过仔细研究，发现通过特定的制备工艺可以大幅提高交联羧甲纤维素钠的沉降体积，从而能够获得比现有市售产品更快的崩解速度，从而完成了本发明。
本发明的一方面是提供一种新型交联羧甲纤维素钠，其分子结构中不含有源自交联剂的结构，根据《中国药典(2020版)》中的测定方法测得的沉降体积为35～100ml。沉降体积越大则作为崩解剂使用时崩解时间越短，崩解效果越好。
另外，本发明的交联羧甲纤维素钠根据下文具体实施方式部分记载的测定方法测得的吸水倍率为10g/g以上，并且可以达到20g/g以上，进一步可以达到30g/g以上，乃至100g/g以上。吸水倍率越大则作为崩解剂使用时崩解时间越短，崩解效果越好。
本发明的另一方面还提供一种崩解组合物，其含有本发明的交联羧甲纤维素钠。
相较于添加交联剂的技术方式，该技术路径一方面避免了新物质引入导致的原有成分的化学结构变化，另一方面规避了新化合物未知的潜在生物相容性风险和安全性风险。因此，按照新药用辅料的类型分类，所述新型交联羧甲纤维素钠归属于“已有辅料的新规格开发”，而非“全新药用辅料的开发”。
本发明同时提供了一种新型交联羧甲纤维素钠的制备方法。与现有药用辅料交联羧甲纤维素钠的制备方法相比，该制备方法可提升产品性能，并扩大了性能参数的范围，为药物开发的多样性需求提供了选择和调节的空间。具体的，市售药用辅料交联羧甲纤维素钠的沉降体积为10-30ml，还未见有沉降体积为35ml以上的此类交联羧甲纤维素钠产品的报道，而本申请的制备方法可将上述参数范围扩展至沉降体积10-100ml。
所述制备方法是使羧甲基纤维素钠在酸性、加热条件下反应生成交联羧甲纤维素钠，具体包括以下步骤：
(1)将羧甲基纤维素钠加入水中搅拌均匀，调节混合物至酸性冷藏过夜。
(2)将上述混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在40-80℃下干燥至恒重。
(3)将干燥箱温度提升至80-150℃保持1-24小时。
(4)将获得物用水溶液浸泡洗涤数次，去除杂质。
(5)洗涤后的产物经鼓风干燥箱在40-80℃下干燥至恒重。
(6)将干燥后的获得物进行粉碎过筛，得到颗粒状产物。
在一个实施方案中，步骤(1)所述羧甲基纤维素钠与水的比例为1-10:90-99，优选的比例为2-10:90-98,更优选的比例为4-8:92-96。
在一个实施方案中，步骤(1)所述羧甲基纤维素钠的取代度(DS)在0.2～1.5，优选的在0.2～1，更优选的在0.59～1.00。
在一个实施方案中，步骤(1)所述混合物酸性为pH<6，优选的为pH<5，更优选的为pH<4。
在一个实施方案中，步骤(3)所述反应温度为80-150℃，优选的为80-130℃，更优选的在100-120℃。
在pH较低时可以采用较低的反应温度，在pH较高时可以采用较高的反应温度。
在一个实施方案中，步骤(5)所述干燥温度为40-80℃，优选的为50-80℃，更优选的在60-80℃。
在本发明的方法中，为了调节最终产物的性能，步骤(1)所述羧甲基纤维素钠不必要是单一产品，可为不同牌号产品的组合物。举例来说，可以是具有不同取代度羧甲基纤维素钠的组合物；具有不同分子量羧甲基纤维素钠的组合物；具有不同分子量分布羧甲基纤维素钠的组合物；具有不同取代基分布羧甲基纤维素钠的组合物；或是上述方案的不同组合等。
在本发明的方法中，可添加本领域技术人员所已知的药用辅料无机成分来调节最终产物的性能。具体的，在步骤(1)中，将羧甲基纤维素钠改变为羧甲基纤维素钠/无机成分。举例来说，羧甲基纤维素钠/二氧化硅；羧甲基纤维素钠/微晶纤维素；羧甲基纤维素钠/无水磷酸氢钙；羧甲基纤维素钠/微晶纤维素/二氧化硅；或是上述方案的不同组合等。
在本发明的方法中，为降低高温下聚合物的降解风险，可采用本领域技术人员所已知的方法如下。在步骤(3)中，可通过惰性保护的方式排除反应器中的氧气。举例来说，在氮气保护的条件下进行反应。另一种方式是通过降低大气压力实现在更低温度反应。举例来说，在抽真空状态下，反应温度下调至80-100℃。
在本发明的方法中，为了调节产物的洗涤效果，可采用通常对产物进行洗涤的方法。在步骤(4)中，所述洗涤液体不必要是水，也可以是选自水和挥发性亲水有机溶剂的一种以上。举例来说，水/乙醇、水/甲醇、水/异丙醇或水/丙酮的混合溶液等。洗涤液体还可是含有无机盐的水溶液，举例来说，NaHCO3的水溶液或Na2CO3的水溶液等。洗涤液体还可以是上述方案的不同组合等等。在多次洗涤过程中，还可以采用不同洗涤液的组合。举例来说，第一次洗涤采用NaHCO3的水溶液，后三次洗涤采用纯化水；前两次洗涤采用纯化水，后两次洗涤采用水/乙醇的混合溶液。
在本发明的方法中，蒸发干燥过程可采用通常的干燥方法。在步骤(2)和步骤(5)中，可采用冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥、常温空气干燥或它们的组合来实现干燥目的。
本发明人推测，当羧甲基纤维素钠与水混合后，羧甲基纤维素钠在水中通过高分子链缠结形成物理交联点。经后续的高温反应后，分子链之间则通过化学键形成化学交联点。由此，具有物理链缠结和化学交联点的交联羧甲纤维素钠展现出了更优异的吸水特性和膨胀特征。相比之下，药用辅料交联羧甲纤维素钠的传统制备方法使原材料处于溶胀状态，虽然残存的纤维素天然结构一方面赋予了市售交联羧甲纤维素钠的部分优异性能，但另一方面也限制了产品部分性能的提升。
不受理论束缚的，羧甲基纤维素钠在酸性条件下更趋向于形成羧基，而羧基与羟基在高温下更趋向于发生酯化反应，形成交联的三维网络结构。因此，可在避免高温反应导致的聚合物降解风险下，在相对更低温度下获得交联产物。此外，所述制备方法绿色环保、安全无毒，适用于药用辅料的制备。
本发明同时检测了所述新型交联羧甲纤维素钠的崩解剂组合物性能。相比市售羧甲基纤维素钠，所述新型交联羧甲纤维素钠显示出更短的崩解时间，其崩解剂组合物在水中的崩解时间可少于50s。
在本发明的方法中，所述新型交联羧甲纤维素钠用于口服片剂时，可含有本领域技术人员所公知的活性成分。所述成分包括药物活性物、营养活性物、兽药活性物、化妆品活性成分、农业活性成分、工业活性物或食品成分。
在本发明的方法中，所述崩解剂组合物可含有本领域技术人员所公知的药用辅料。包括糖醇及其衍生物，例如赤藓糖醇、木糖醇、聚葡萄糖、异麦芽酮糖醇、甘露醇、山梨醇等；淀粉及其衍生物，例如改性淀粉、预胶化淀粉、预胶化羟丙基淀粉、羧甲淀粉钠、磷酸淀粉钠、可溶性淀粉、糊精等；纤维素及其衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等；其他药用天然高分子，例如壳聚糖、黄原胶、琼脂、透明质酸、果胶、瓜儿胶、海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶等；药用合成高分子，例如聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚丙烯酸钠等。
在本发明的方法中，所述崩解剂组合物可含有本领域技术人员所公知的添加剂。包括额外的崩解剂、赋形剂、粘合剂、酸化剂、发泡剂、天然和人工甜味剂、增味剂、润滑剂、着色剂、稳定剂、pH值控制剂、表面活性剂等。
除非本文另有说明，所有部分、百分比、比例等按重量计。
本发明制备的新型交联羧甲纤维素钠，其特有的吸水速度快、膨胀度高、吸水量大等优点，还可作为一种生物医用材料应用于其他相关领域。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明制备的交联羧甲纤维素钠具有吸水速度快、膨胀度高、吸水量大等优点，并未改变《中国药典(2020版)》药用辅料交联羧甲纤维素钠的化学结构。
2、与市售药用辅料交联羧甲纤维素钠相比，本发明制备的交联羧甲纤维素钠可提供更高的沉降体积，其崩解剂组合物显示出更短的崩解时间，这为药物开发的多样性需求提供了选择和调节的空间。
3、本发明制备的交联羧甲纤维素钠，所用原料安全无毒，制备方法绿色环保，适用于药用辅料领域。
具体实施方式
下面以具体例的方式对本发明的实施方式进行更具体地说明，但是应当理解，以下例子只是为了更容易理解本发明的技术思想，并非为了对本发明进行任何形式的限定。
制备例1交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至130℃保持6小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例2交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至160℃保持2小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例3交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至1.5后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至70℃保持4小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例4交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至2后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至105℃保持2小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在80℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例5交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至4后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至105℃保持2小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例6交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至5后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至105℃保持2小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例7交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至3.5后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至105℃保持2小时，升温至115℃保持15分钟。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例8交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为8000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至3.5后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至80℃保持1小时，升温至105℃保持1小时，升温至120℃保持1小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在80℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(30目)，得到颗粒状产物,颗粒直径<0.6mm。
制备例9交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为10000mpa.s、取代度为0.7的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至3.5后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至80℃保持1小时，升温至120℃保持3小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(5目)，得到大颗粒状产物,颗粒直径<4mm。
制备例10交联羧甲纤维素钠的制备
1、将粘度为6000mpa.s、取代度为0.9的羧甲基纤维素钠(30g)加入水(470g)中，在室温下缓慢搅拌2小时后，调节pH值至3.5后在5℃下冷藏过夜。
2、将所得混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在60℃下干燥至恒重。
3、将干燥箱温度提升至80℃保持1小时，升温至110℃保持3小时。
4、将获得物用纯化水浸泡洗涤4次，去除杂质。
5、洗涤后的产物经鼓风干燥箱在80℃下干燥至恒重。
6、将干燥后的获得物进行粉碎过筛(5目)，得到大颗粒状产物,颗粒直径<4mm。
对比例1市售交联羧甲纤维素钠
药用辅料级交联羧甲纤维素钠(江西阿尔法高科药业有限公司)。本品不溶于水，外观为白色或类白色粉末。
表1.制备例1-10信息汇总
根据制备例1-2，在中性溶液中，高温加热可发生交联反应，但高温同时导致聚合物降解碳化。降低反应温度后，聚合物的降解程度有所缓解但交联反应程度不足，产物仍然部分可溶于水。根据制备例3-7，在调节溶液至酸性后，可在相对较低温度下实现交联反应，同时避免高温下聚合物的降解碳化。此外，pH越低，反应温度可越低；pH越高，则需更高的反应温度。根据制备例9-10，对不同粘度和不同取代度的原材料，该制备方法同样可行。
这里需要说明的是，上述制备例1～3和6是为了说明pH与反应温度之间存在一定的制约关系，并不意味着在这些制备例的pH下不能获得本发明的产品，而是通过调节反应温度等条件也可以在该pH下得到本发明的产品。
检测例1沉降体积检测
样品过35目筛，按照《中国药典(2020年版)》中交联羧甲纤维素钠的沉降体积检测方法，取100ml具塞量筒，加纯化水75ml，取样品1.5g，分三次加入量筒，每次0.5g。每次加样后剧烈振摇，最终加水至100ml，继续振摇使样品在溶液中均匀分散，放置4小时读取样品沉降毫升数。每个样品测试三次，取平均值，结果如表2所示。
表2.不同样品沉降体积对比
检测例2吸水倍率测试
样品过35目筛，通过电子天平精密称取干燥恒重的样品约0.5g。在室温下，将样品堆放于培养皿中间位置，并通过滴管滴加纯化水至过量。不能被样品吸收的多余水分通过吸水纸吸去，吸水后的样品通过电子天平称重。每个样品测试三次，取平均值。通过下式计算吸水倍率，结果如表3所示。
吸水倍率＝(吸水样品重量－初始干燥样品重量)/初始干燥样品重量
表3.不同样品吸水倍率对比
检测例3崩解时间检测
样品过50目筛，将所述样品(5％)加入到甘露醇(93.5％)和硬脂酸镁(1.5％)的混合物中，搅拌至均匀。使用5kN压力，通过压片机压制成圆形、两面凸的片剂。片剂直径为10mm，片剂重量为300mg。测量片剂的崩解时间。每个样品测试六次取平均值，结果如表4所示。
表4.不同样品制备片剂的崩解时间对比
与市售交联羧甲纤维素钠相比，本发明方法所述交联羧甲纤维素钠具有更高的沉降体积，其崩解剂组合物的崩解时间也更短。趋势是沉降体积约大，崩解时间越短。制备例中所述崩解剂组合物在水中的崩解时间少于50s。
这里需要说明的是，在检测例3中检测的崩解时间是在该检测例的特定组成的片剂下测定的崩解时间，这仅是为了在同一片剂体系下对崩解剂的崩解效果进行对比，应当理解，在不同片剂体系下，崩解时间存在一定的差异。
以上通过具体的例子对本发明的实施方式进行了描述，基于以上例子，本领域技术人员在理解了本发明的技术思想的情况下，可以对这些例子中的条件进行改变，而这些改变后的方案都属于本发明保护的范围。
虽然以上以崩解剂的方式对本发明的交联羧甲纤维素钠的用途进行了描述，但是应当理解，本发明的交联羧甲纤维素钠的用途并不限于此。
Claims (10)
1.一种交联纤维素醚，其特征在于，在分子结构中不含有源自交联剂的结构，并且其沉降体积为34ml～100ml。
2.一种交联羧甲纤维素钠，其特征在于，在分子结构中不含有源自交联剂的结构，并且其沉降体积为34ml～100ml。
3.根据权利要求2所述的交联羧甲纤维素钠，其特征在于，吸水倍率为10g/g以上。
4.一种崩解剂组合物，其特征在于，含有权利要求2或3所述的交联羧甲基纤维素钠。
5.一种制备权利要求2或3所述的交联羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将羧甲基纤维素钠加入水中搅拌均匀，调节混合物至酸性冷藏过夜。
(2)将上述混合溶液移入器具中，经鼓风干燥箱在40-80℃下干燥至恒重。
(3)将干燥箱温度提升至80-150℃保持1-24小时。
(4)将获得物用水溶液浸泡洗涤数次，去除杂质。
(5)洗涤后的产物经鼓风干燥箱在40-80℃下干燥至恒重。
(6)将干燥后的获得物进行粉碎过筛，得到颗粒状产物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述羧甲基纤维素钠与水的比例为1-10:90-99。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述羧甲基纤维素钠的取代度(DS)在0.2～1.5。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述混合物酸性为pH<6。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述反应温度为80-150℃。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述干燥温度为40-80℃。
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| CN202111671015.7A CN116410341A (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种交联纤维素醚及其制备方法 |
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