CN116407766A - 定制型经颅交流电刺激装置及方法 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及定制型经颅交流电刺激装置及方法。本发明一实施例的装置包括：刺激部，用于刺激对象的大脑；传感部，用于测定大脑对于刺激的反应；以及控制部，基于所测定的大脑的反应判断是否能够导出对对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐的第一反应，当未导出第一反应时，控制部控制刺激部按照修改的刺激方式刺激对象的大脑。
Description
技术领域
本发明涉及基于实时脑电波信号监测传导在对象的多个大脑区域内的同步脑电波振荡进行调谐的定制型经颅交流电刺激的装置及方法。
背景技术
通常，脑部血管会随着老化而硬化，有利于大脑淋巴系统循环的动脉跳动也会减少，从而导致患阿尔茨海默等疾病的发病可能性增加。
并且，包括阿尔茨海默病(AD)在内的痴呆症作为一种致命的大脑疾病，以大脑功能及认知功能的恶化(Canter)为特征，已知阿尔茨海默病相关发病机理包括β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化积累、小胶质细胞及星形胶质细胞介导的炎症及神经元及突触的损失。
阿尔茨海默病(AD，Alzheimer's disease)作为医疗迫切需求领域中的主要问题，当前还没有基本的治疗方法。
首先，在高龄化社会中，阿尔茨海默病造成的社会负担及经济负担呈现出持续增加的趋势。
在韩国，随着阿尔茨海默病患病人口的增加，从2011年到2015年为止，痴呆症治疗费用每年平均增加17.1％，在2015年，阿尔茨海默病管理费用约为13.2兆韩元(占GDP的0.9％)，预计到2050年将增加8倍，约为106.5兆韩元(占GDP的3.8％)。
在全球范围内，2015年的阿尔茨海默病相关社会成本、经济成本为8180亿美元(约975兆560亿韩元，占全球GDP的1.09％)，预计到2030年将达到2兆美元(约2382兆韩元)。
接着，在治疗阿尔茨海默病的层面上，传统的药物治疗存在一定的局限性。
阿尔茨海默病的临床失败率约为99.6％，即使全球大型制药公司投入巨资研发新药，临床上却持续失败。以辉瑞制药公司的Bapineuzumab为例，虽然投入4亿美元(4400亿韩元)的临床费用，但还是失败告终。
在2021年6月，虽然渤健(Biogen)/卫材(Eisai)公司开发的阿杜那单抗以去除β-淀粉样蛋白的机理获得了美国食品药品监督管理局的有条件批准，但是，在药物治疗层面上，由于脑血管障壁(Blood-brain barrier)通过率低、治疗效果不足、副作用及高成本等，当前仍存在局限性。
因此，针对解决上述问题的方法及装置存在相对较高的需求。
现有技术文献
专利文献
韩国专利厅授权号第10-1828954号
韩国专利厅授权号第10-2223507号
韩国专利厅申请号第10-2017-7024459号
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供如下的装置及方法，即，通过对对象的多个大脑区域内的同步脑电波振荡进行调谐来刺激大脑。
具体地，本发明提供如下的设备及方法，即，根据多个代表性刺激方式中的对应对象状态来确定的代表性刺激方式刺激大脑，基于所测定的脑电波反应判断是否能够导出对对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的反应来导出并应用最佳的刺激。
本发明的再一目的在于，为了对包括对象的前额叶皮质(PFC)及海马在内的上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐而向上述对象传导30Hz至50Hz频率的刺激。
本发明的还有一目的在于，提供基于实时脑电波信号监测对大脑内的同步伽马振荡进行调谐的定制型经颅交流电刺激装置及方法。
本发明的另一目的在于，提供通过脑电波的伽马波振荡(γ-oscillation)调节机理治疗阿尔茨海默病的新治疗方法。
本发明的又一目的在于，由于大脑神经元的神经网络活动失衡为各种脑部疾病的共同病理现象，因此，提供通过激活伽马波振荡(γ-oscillation)来治疗并监测阿尔茨海默病的新接近法。
本发明的又一目的在于，提供个人定制型经颅交流电刺激(tACS，transcranialAlternating Current Stimulation)设备及可穿戴经颅交流电刺激设备的最佳伽玛振荡(Gamma entrainment)参数。
本发明的又一目的在于，提出“经颅交流电刺激及脑电波一体型装置”，提供基于应用程序(App)的脑电波监测系统。
本发明的又一目的在于，提供以正常老年人为对象的经颅交流电刺激仪的伽马脑电波诱导性能验证并对每个人提供不同脑电波调谐的最佳刺激条件。
本发明的又一目的在于，提供基于神经反馈(Neurofeedback)算法的个人定制型阿尔茨海默病治疗算法。
本发明的又一目的在于，提供通过构建超元域服务来分析并显示大脑刺激和康复效果的方法。
本发明的又一目的在于，提供β淀粉样蛋白成像(Amyloide beta PET)及基于认知功能验证并显示伽玛振荡效应(Gamma entrainment)相关关系的系统及方法。
本发明的又一目的在于，基于通过刺激调节伽马振荡的调谐来在对象的前额叶皮质及海马诱导40Hz的局部场电位(LFP)。
并且，本发明的又一目的在于，提供如下效果，即，通过伽马振荡的调谐来调节包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元活性并减少神经退行。
并且，本发明的又一目的在于，通过伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的淀粉样斑并减少Tau过度磷酸化。
并且，本发明的又一目的在于，通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元及突触的损失、减少大脑萎缩、减少脑室扩张、减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经炎症。
并且，本发明的又一目的在于，通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞的免疫反应，使得小胶质细胞产生形态上的变形，增加小胶质细胞内蛋白质分解。
并且，本发明的又一目的在于，通过伽马振荡的调谐来改善包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的膜运输(membrane trafficking)、胞内运输、突触功能、神经炎症、细胞凋亡过程及DNA损伤中的至少一种相关的异常变形基因及蛋白。
本发明的又一目的在于，通过上述设备及方法向使用人员提供有关阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、脑卒中(Stroke)、癫痫症(epilepsy)及精神分裂症(schizophrenia)的治疗。
另一方面，本发明要实现的技术目的并不限定于以上提及的技术目的，本发明所属技术领域的普通技术人员可通过以下记载内容明确理解未提及的其他技术目的。
技术方案
本发明一实施例的基于实时脑电波信号监测对大脑内的同步脑电波振荡进行调谐的定制型经颅交流电刺激装置包括：刺激部，用于刺激对象的大脑；传感部，用于测定大脑对于上述刺激的反应；以及控制部，基于所测定的上述大脑的反应判断是否能够导出对上述对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐的第一反应，上述刺激部为传导经颅交流电刺激(tACS，transcranial Alternating Current Stimulation)的电刺激部，上述经颅交流电刺激基于预定的第一频率反复开启(ON)或关闭(OFF)，基于上述第一频率开启(ON)的信号为基于预定的第二频率作为刺激施加的第一联合刺激(combined stimulation)，上述控制部将上述传感部测定的信号中的基于上述第一联合刺激的第一信号处理为噪声，判断是否能够基于上述传感部测定的信号中除上述第一联合刺激外的第二信号导出上述第一反应，当无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部可控制上述电刺激部向上述对象的大脑传导修改上述第一频率、上述第二频率、基于上述第二频率的刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第二联合刺激。
并且，上述第一频率用于诱导对上述对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐，上述第二频率用于诱导上述对象的多个大脑区域内的膜动作电位(membrane actionpotential)及脑振荡(brain oscillation)，上述第二频率可具有高于上述第一频率的值。
并且，上述刺激部按照以与上述对象的状态相对应的方式确定的刺激方式刺激上述对象的大脑，上述对象的状态是指与上述对象相关的疾病及上述疾病的进展程度，上述疾病可包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、脑卒中(Stroke)、癫痫症(epilepsy)及精神分裂症(schizophrenia)。
并且，上述第一反应是指对上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐，上述第一频率可以为30Hz至50Hz的频率，用于对包括上述对象的前额叶皮质(PFC，prefrontal cortex)及海马在内的上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐。
并且，当上述第一信号的幅度与上述第二信号的幅度之差为预设数值以上时，能够忽略上述第一联合刺激引起的信号干扰。
并且，上述传感部为脑电波测定部，用于测定对应上述刺激诱导的上述大脑的脑电波，上述控制部可基于所测定的上述脑电波是否对应于只在调谐上述伽马振荡时出现的调谐脑电波的输出及波形来判断是否能够导出上述第一反应。
并且，上述控制部可通过所测定的上述脑电波计算各个频带的功率谱(powerspectrum)值的平均及标准偏差、基于伽马(gamma)、阿尔法(alpha)、贝塔(beta)、德尔塔(delta)、西塔(theta)中的至少一个脑电波组合的各个平均值的比例来获取所测定的上述脑电波的属性。
并且，当无法基于上述第二联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部可控制上述电刺激部向上述对象的大脑传导进一步修改上述第一频率、上述第二频率、上述第二频率相关刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第三联合刺激。
并且，当无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部控制成向上述对象的大脑传导以低于上述第一联合刺激的上述第一频率的第1-1频率为基础的上述第二联合刺激，当无法基于上述第二联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部控制成向上述对象的大脑传导以低于上述第二联合刺激的上述第1-1频率的第1-2频率为基础的上述第三联合刺激，上述第1-1频率及上述第1-2频率能够被修改为小于30Hz。
并且，可通过上述伽马振荡的调谐来在上述对象的前额叶皮质及海马诱导40Hz的局部场电位(LFP，local field potential)。
并且，可通过上述伽马振荡的调谐来调节包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元活性并诱导因上述神经元的兴奋(excitatory)活动及抑制(inhibitory)活动分泌的γ-氨基丁酸能(GABAergic)和谷氨酸能(glutamatergic)传导(transmission)的平衡。
并且，可通过上述伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的淀粉样斑并减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的Tau过度磷酸化。
并且，可通过上述伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元及突触的损失，减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的大脑萎缩，减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的脑室扩张，减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经炎症。
并且，可通过上述伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞的免疫反应，使得在包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞产生形态上的变形，增加包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞内蛋白质分解。
另一方面，本发明再一实施例的系统包括：设备；以及服务器，与上述设备实现网络连接，上述设备包括：刺激部，用于刺激对象的大脑；传感部，用于测定大脑对于上述刺激的反应；以及通信部，用于向上述服务器传输所测定的上述大脑的反应，上述服务器向预定的外部传输与所测定的上述大脑的反应相关的第一信息，从上述外部接收用于判断是否能够基于所测定的上述大脑的反应导出对上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的第一反应的第二信息，向上述设备的通信部传输上述第二信息，上述设备的上述刺激部为传导经颅交流电刺激(tACS，transcranial Alternating Current Stimulation)的电刺激部，上述经颅交流电刺激基于预定的第一频率反复开启(ON)或关闭(OFF)，基于上述第一频率开启(ON)的信号为基于预定的第二频率作为刺激施加的第一联合刺激(combinedstimulation)，上述外部将上述传感部测定的信号中的基于上述第一联合刺激的第一信号处理为噪声，判断是否能够基于上述传感部测定的信号中除上述第一联合刺激外的第二信号导出上述第一反应，当通过上述第二信息判断无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述设备的上述电刺激部可向上述对象的大脑传导修改上述第一频率、上述第二频率、基于上述第二频率的刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第二联合刺激。
另一方面，本发明还有一实施例的系统包括：设备；以及服务器，与上述设备实现网络连接，上述设备包括：刺激部，用于刺激对象的大脑；传感部，用于测定大脑对于上述刺激的反应；控制部，基于所测定的上述大脑的反应判断是否能够导出对上述对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐的第一反应；以及通信部，用于向上述服务器传输所测定的上述大脑的反应，上述服务器向预定的外部传输与所测定的上述大脑的反应相关的第一信息，从上述外部接收用于判断是否能够基于所测定的上述大脑的反应导出对上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的第一反应的第二信息，向上述设备的通信部传输上述第二信息，上述设备的上述刺激部为传导经颅交流电刺激(tACS，transcranialAlternating Current Stimulation)的电刺激部，上述经颅交流电刺激基于预定的第一频率反复开启(ON)或关闭(OFF)，基于上述第一频率开启(ON)的信号为基于预定的第二频率作为刺激施加的第一联合刺激(combined stimulation)，上述设备的控制部及外部将上述传感部测定的信号中的基于上述第一联合刺激的第一信号处理为噪声，判断是否能够基于上述传感部测定的信号中除上述第一联合刺激外的第二信号导出上述第一反应，当并用上述第一判断和上述第二判断来判断为无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部可控制上述电刺激部向上述对象的大脑传导修改上述第一频率、上述第二频率、基于上述第二频率的刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第二联合刺激。
发明的效果
本发明一实施例可提供如下的装置及方法，即，通过对对象的多个大脑区域内的同步脑电波振荡进行调谐来刺激大脑。
具体地，本发明提供如下的设备及方法，即，根据多个代表性刺激方式中的对应对象状态来确定的代表性刺激方式刺激大脑，基于所测定的脑电波反应判断是否能够导出对对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的反应来导出并应用最佳的刺激。
本发明可为了对包括对象的前额叶皮质(PFC)及海马在内的上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐而向上述对象传导30Hz至50Hz频率的刺激。
本发明可提供基于实时脑电波信号监测对大脑内的同步伽马振荡进行调谐的定制型经颅交流电刺激装置及方法。
本发明可提供通过脑电波的伽马波振荡(γ-oscillation)调节机理治疗阿尔茨海默病的新治疗方法。
由于大脑神经元的神经网络活动失衡为各种脑部疾病的共同病理现象，因此，本发明可提供通过激活伽马波振荡(γ-oscillation)来治疗并监测阿尔茨海默病的新接近法。
本发明可提供个人定制型经颅交流电刺激(tACS，transcranial AlternatingCurrent Stimulation)设备及可穿戴经颅交流电刺激设备的最佳伽玛振荡(Gammaentrainment)参数。
本发明可提供“经颅交流电刺激及脑电波一体型装置”，可提供基于应用程序(App)的脑电波监测系统。
本发明可提供以正常老年人为对象的经颅交流电刺激仪的伽马脑电波诱导性能验证并对于每个人提供不同脑电波调谐的最佳刺激条件。
本发明可提供基于神经反馈(Neurofeedback)算法的个人定制型阿尔茨海默病治疗算法。
本发明可提供通过构建超元域服务来分析并显示大脑刺激和康复效果的方法。
本发明可提供β淀粉样蛋白成像(Amyloide beta PET)及基于认知功能验证并显示伽玛振荡效应(Gamma entrainment)相关关系的系统及方法。
本发明可基于通过刺激调节伽马振荡的调谐来在对象的前额叶皮质及海马诱导40Hz的局部场电位(LFP)。
并且，本发明可提供通过伽马振荡的调谐来调节包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元活性并减少神经退行的效果。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的淀粉样斑并减少Tau过度磷酸化。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元及突触的损失、减少大脑萎缩、减少脑室扩张、减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经炎症。
并且，本发明通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞的免疫反应，使得小胶质细胞产生形态上的变形，可增加小胶质细胞内蛋白质分解。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来改善包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的膜运输(membrane trafficking)、胞内运输、突触功能、神经炎症、细胞凋亡过程及DNA损伤中的至少一种相关的异常变形基因及蛋白。
结果，本发明可向使用人员提供有关阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、脑卒中(Stroke)、癫痫症(epilepsy)及精神分裂症(schizophrenia)的治疗。
另一方面，本发明可获得的效果并不限定于以上提及的效果，本发明所属技术领域的普通技术人员可通过以下记载内容明确理解未提及的其他效果。
附图说明
本说明书所附的附图为本发明优选实施例的示例，有利于结合下述本发明的详细说明进一步理解本发明的技术思想，因此，本发明不应以仅限定于附图所记载的事项来加以解释。
图1为示出本发明的通过对对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐来刺激大脑的装置的框架结构图。
图2及图3为用于说明本发明相关刺激方式的图。
图4为用于说明本发明的基于脑电波的伽马波振荡(γ-oscillation)的阿尔茨海默病治疗方法的机理的图。
图5为用于说明本发明的最适于伽马振荡调谐的经颅交流电刺激的优点的图。
图6为用于说明经颅交流电刺激和脑电波的检测设备的图。
图7为用于说明本发明的基于脑电波信号的闭环神经反馈经颅交流电刺激(closed loop neuro-feedback tACS)方式的图。
图8为示出本发明的经颅交流电刺激及脑电波一体型装置的开发简图的例示图。
图9为示出本发明的实时经颅交流电刺激脑电波神经反馈(tACS-EEGNeurofeedback)算法框图的例示图。
图10为示出本发明的导出并视觉显示β淀粉样蛋白成像(Amyloide beta PET)和伽玛带(Gamma band)相关关系的例示图。
图11为示出本发明的基于应用程序(App)脑电波监测并通过与外部医疗机构合作的治疗系统的例示图。
图12a及图12b为用于说明本发明的通过诱导伽马振荡的调谐来减少β淀粉样蛋白并改善认知功能的实验结果图。
图13为用于说明本发明的通过伽马调谐治疗来诱导大脑的结构变化并改善阿尔茨海默病患者的认知功能的实验结果图。
图14a及图14b为用于说明本发明的小胶质细胞的活性与tau蛋白的缠结有所关联的图，图15为用于说明通过伽马调谐治疗调节小胶质细胞的活性来改善tau蛋白缠结的图。
图16为本发明的通过等效产品认证来说明脑神经疾病治疗领域的扩张可能性的图。
具体实施方式
以下，参照附图详细说明本发明的实施例，以便本发明所属技术领域的普通技术人员能够容易实施。但是，有关本发明的说明仅为用于说明结构及功能的实施例，因此，本发明的保护范围不应以限定于本说明书所说明的实施例加以解释。即，实施例可产生多种变更并具有多种实施方式，应当理解的是，本发明的保护范围包含可实现技术思想的等同技术方案。并且，由于本发明公开的目的或效果不应以特定实施例包括所有目的及效果或仅包括效果的含义加以理解，因此，本发明的保护范围并不限定于此。
本发明中所使用的术语应以如下含义加以理解。
“第一”、“第二”等术语仅用于对一个结构要素和其他结构要素进行区分，本发明的保护范围并不限定于这种术语。例如，第一结构要素可被命名为第二结构要素，与此类似地，第二结构要素也可被命名为第一结构要素。当表示某结构要素与其他结构要素“相连接”时，虽然可直接与其他结构要素相连接，但还应理解为可在中间存在其他结构要素。相反，当表示某结构要素与其他结构要素“直接连接”时，应理解为在中间并不存在其他结构要素。另一方面，用于说明多个结构要素之间关系的其他表达，即，“～之间”、“直接在～之间”、“与～相邻”、“与～直接相邻”等也应以同样的方式加以解释。
除非在文脉上明确表示其他含义，否则应将单数的表达理解为包括复数的表达，“包括”或“具有”等术语仅用于指定所说明的特征、数字、步骤、工作、结构要素、部件或它们的组合的存在，并不预先排除一个或一个以上的其他特征、数字、步骤、动作、结构要素、部件或它们的组合的存在或附加可能性。
其中，除非另有定义，否则包括在此使用的所有术语的含义与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。通常使用的词典中定义的术语应解释成含义与相关技术在文脉上所具有的含义相同，除非在本说明书中明确定义，否则不应以理想化或过于形式化的含义加以解释。
通过对大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐来刺激大脑的装置图1示出了本发明的大脑刺激系统的框架结构图的一例。
参照图1，大脑刺激系统1可包括大脑刺激装置100及服务器200。
服务器200可通过与医疗机构形成网络来接收医护人员的判断、意见相关信息并向大脑刺激装置100传输。
首先，大脑刺激装置100可包括无线通信部110、音频/视频(A/V，Audio/Video)输入部120、用户输入部130、传感部140、输出部150、存储器160、接口部170、控制部180及供电部190、刺激部300等。
但是，图1所示的多个结构要素并非必不可少，也可实现具有更多结构要素或更少结构要素的大脑刺激系统1。
以下，依次说明上述多个结构要素。
无线通信部110可包括一个以上的模块，可在大脑刺激系统1与无线通信系统之间或设备与设备所处网络之间实现无线通信。
例如，无线通信部110可包括移动通信模块112、无线网络模块113、近距离通信模块114及位置信息模块115等。
广播接收模块111通过广播通道从外部的广播管理服务器接收广播信号和/或广播相关信息。
上述广播通道可包括卫星通道、地面通道。上述广播管理服务器是可意味着用于生成并发送广播信号和/或广播相关信息的服务器或接收预生成的广播信号和/或广播相关信息并将其发送到大脑刺激装置100的服务器。上述广播信号不仅包括TV广播信号、无线电广播信号、数据广播信号，而且，还可包括TV广播信号或无线电广播信号与数据广播信号相结合的广播信号。
上述广播相关信号可意味着广播通道、广播程序或广播服务提供方相关信息。上述广播相关信息也可通过移动通信网提供。在此情况下，可通过上述移动通信模块112接收。
上述广播相关信息可通过多种方式存在。例如，可通过数字多媒体广播(DMB，Digital Multimedia Broadcasting)的电子节目指南(EPG，Electronic Program Guide)或手持数字视频广播(DVB-H，Digital Video Broadcast-Handheld)的电子服务指南(ESG，Electronic Service Guide)等方式存在。
例如，上述广播接收模块111可利用地面数字多媒体广播(DMB-T，DigitalMultimedia Broadcasting-Terrestrial)、卫星数字多媒体广播(DMB-S，DigitalMultimedia Broadcasting-Satellite)、仅限下行传输(MediaFLO，Media Forward LinkOnly)、手持数字视频广播(DVB-H，Digital Video Broadcast-Handheld)、广播与移动服务融合的数字视频广播(DVB-CBMS)、开放移动联盟移动广播服务(OMA-BCAST)、综合业务数字广播(ISDB-T，Integrated Services Digital Broadcast-Terrestrial)等数字广播系统接收数字广播信号。当然，除上述数字广播系统外，上述广播接收模块111也可适用于其他广播系统。
通过广播接收模块111接收的广播信号和/或广播相关信息可存储在存储器160。
移动通信模块112与移动通信网络上的基站、外部的大脑刺激装置100、服务器中的至少一个收发无线信号。上述无线信号可包含语音通话信号、视频通话呼叫信号或基于信息/多媒体消息收发的多种数据。
无线互联网模块113是指用于无线访问互联网的模块，可内置或外置在大脑刺激装置100。
作为上述无线互联网的技术，可利用无线网络通信技术(WLAN，Wireless LAN)(Wi-Fi)、无线宽带接入(Wibro，Wireless broadband)、全球微波接入互操作性(Wimax，World Interoperability for Microwave Access)、高速下行链路分组接入(HSDPA，HighSpeed Downlink Packet Access)等。
近距离通信模块114是指用于近距离通信的模块。作为上述近距离通信(shortrange communication)的技术，可利用蓝牙(Bluetooth)、射频识别(RFID，RadioFrequency Identification)、红外线通信(IrDA，infrared Data Association)、超宽带(UWB，Ultra-Wideband)、紫蜂(ZigBee)等。
位置信息模块115是指用于获取大脑刺激装置100的位置的模块，作为其代表性的一例有全球定位系统(GPS，Global Position System)模块。根据当前技术，上述全球定位系统模块115计算与三个以上卫星的距离信息和准确的时间信息后，可针对计算的上述信息应用三角法来基于纬度、经度及高度准确计算三维的当前位置信息。当前广泛使用的方法通过利用三个卫星计算位置信息及时间信息并利用另一个卫星校正上述计算的位置信息及时间信息的误差。并且，全球定位系统模块115可通过持续计算当前实时位置来计算速度信息。
参照图1，音频/视频(A/V，Audio/Video)输入部120用于输入音频信号或视频信号，可包括摄像头121和麦克风122等。
摄像头121在拍摄模式下处理图像传感器获得的静态影像或动态影像等的图像帧，并且，可将处理的图像帧显示在显示部151。
由摄像头121处理的图像帧可存储在存储器160或通过无线通信部110向外部传输。
根据使用环境，摄像头121也可设置有两个以上。
麦克风122通过扩音器在录音、语音识别等模式下接收外部的声音信号并将其处理为电语音数据。
所处理的语音数据可被转换成能够通过移动通信模块112发送到移动通信基站的形态输出。
麦克风122可实现多种噪声去除算法，用于去除在接收外部声音信号的过程中产生的噪声(noise)。
接着，用户输入部130生成输入数据，使得用户控制大脑刺激系统1的工作。用户输入部130可包括键盘(key pad)圆顶开关(dome switch)、触控板(静压/静电)、滚动键、微动开关等。
传感部140可通过检测大脑刺激系统1本体的开闭状态、大脑刺激系统1的位置、用户是否接触、大脑刺激系统1的方位、大脑刺激系统1的加速/减速等大脑刺激系统1的当前状态来生成用于控制大脑刺激系统1相关工作的检测信号。
传感部140也可检测供电部190的供电状态、接口部170的外部设备结合状态等。
尤其，本发明的传感部140可包括脑电波测定部141。
脑电波是因个体的思考、感情、行动而导致存在于大脑的神经元之间产生交流引起的。脑电波是指大脑皮质的神经元相互传导信号时产生的同步电波。脑电波可通过用于测定位于头皮的特定区域的表面电极之间的电位差的脑电图(EEG，electroencephalogram)的检测来测定。脑电图所显示的脑电波为存在于表面电极下的无数大脑皮质神经元的电活性总和。
脑电波具有多种频带，这种频带代表大脑的状态。脑电波基于频带分为德尔塔波、西塔波、阿尔法波、贝塔波、伽马波等。
德尔塔波(delta wave)具有小于4Hz的频带且振幅较大。属于在不做梦的深度睡眠状态下产生的波形。
西塔波(theta wave)作为4Hz～7Hz的脑电波，在特定睡眠状态下产生。属于在深度冥想状态下产生的波形。已知，西塔波也干扰睡眠过程中通过学习巩固记忆的过程。
阿尔法波(alpha wave)为约8Hz～13Hz，属于在安静休息的清醒状态下产生的脑电波。
贝塔波(beta wave)为14Hz～29Hz，属于活化的大脑皮质的节律。属于在大脑皮质的清醒状态下进行普通识别思考活动时产生的波形。
伽马波(gamma wave)为30Hz～80Hz的波形，属于在紧张或兴奋状态下产生的高振荡数的脑电波。已知为在高度集中状态下产生的波形。
脑电图(EEG，electroencephalogram)作为用于测定脑电波的非侵入性技术，使用导电胶在头皮固定平面电极后，可测定两个电极之间的电位差。
随着多个电极附着在头皮上的指定位置，从大脑皮质的神经元产生的微弱振幅的电压变化被信号放大器放大并记录于脑电波记录器。
作为位于颅骨下方的大脑皮质的神经元交流过程中产生的电流，脑电波由树突的突触电流表示。
一个神经元的突触电流非常微弱，因此，为了达到附着在头皮的电极，其信号需要经过多层脑膜、脑脊液、颅颅骨、头皮层。脑电波可实现电记录，这是因为，脑电波为数千个神经元一同活化时产生的信号总和。因此，随着神经元的活性被调谐，产生大振幅的低频率脑电波。
另一方面，输出部150用于生成视觉、听觉或触觉等相关输出，可包括显示部151、声音输出模块152、触觉模块154及投影模块155、平视显示器(HUD，head-up display)、头戴式显示器(HMD，head mounted display)等。
显示部151用于显示(输出)由大脑刺激系统1处理的信息。
显示部151可包括液晶显示器(LCD，liquid crystal display)、薄膜晶体管液晶显示器(TFT LCD，thin film transistor-liquid crystal display)、有机发光二极管(OLED，organic light-emitting diode)、柔性显示器(flexible display)、三维显示器(3D display)中的至少一个。
其中，一部分显示器可以为通过其能够查看外部的透明型或光透射型。这可称为透明显示器，作为上述透明显示器的代表示例有穿透式有机发光设备(TOLED，TransparantOLED)等。显示部151的背面结构也可以为光透射型结构。基于这种结构，使用人员可通过大脑刺激系统1本体的显示部151所占区域来查看位于大脑刺激系统1本体后方的事物。
根据大脑刺激系统1的实施方式，显示部151可设置有两个以上。例如，多个显示部可隔开配置在大脑刺激系统1的一面，或者，也可形成为一体，或者，也可分别配置在互不相同的一面。
当显示部151与用于检测触摸动作的传感器(以下，称为“触摸传感器”)形成分层结构(以下，称为“触摸屏”)时，显示部151不仅用作输出装置，也可用作输入装置。例如，触摸传感器可以为触控膜、触控片及触控板等。
触摸传感器可将施加于显示部151的特定部位的压力或从显示部151的特定部位产生电容等变化转换为电输入信号。触摸传感器不仅检测触摸到的位置及面积，而且，也可检测触摸时的压力。
当存在对于触摸传感器的触摸输入时，向触摸控制器发送对应其的信号。触摸控制器处理其信号后，向控制部180传输对应数据。由此，控制部180可获得显示部151的某个区域是否被触摸等信息。
上述接近传感器141可配置在被上述触摸屏包围的大脑刺激系统1的内部区域或上述触摸屏的周围。上述接近传感器是指在没有器械接触的情况下利用用于检测接近规定检测面的物体或在周围判断是否存在物体的电磁力或红外线进行检测的传感器。接近传感器相比于接触式传感器具备更长的使用寿命，并且，其利用度也更高。
作为上述接近传感器的示例有透射型光电传感器、直接反射型光电传感器、镜面反射型光电传感器、高频振荡型接近传感器、电容型接近传感器、磁型接近传感器、红外线接近传感器等。在上述触摸屏为电容型的情况下，基于接近上述点的电场变化来检测上述点的接近。在此情况下，上述触摸屏(触摸传感器)也可归类为接近传感器。
上述接近传感器检测接近触摸、接近触摸模式(例如，接近触摸距离、接近触摸方向、接近触摸速度、接近触摸时间、接近触摸位置、接近触摸移动状态等)。与检测的上述接近触摸动作及接近触摸模式相对应的信息可输出在触摸屏上。
声音输出模块152可在录音模式、语音识别模式、广播接收模式等模式下从无线通信部110接收或输出存储在存储器160的音频数据。
声音输出模块152也可输出与大脑刺激系统1所执行功能相关的声音信号。这种声音输出模块152可包括接收器(Receiver)、扬声器(speaker)、蜂鸣器(Buzzer)等。
警报部153输出用于通知大脑刺激系统1的事件发生的信号。
除视频信号或音频信号外，警报部153也可通过其他方式输出信号，例如，通过振动输出用于通知事件发生的信号。
上述视频信号或音频信号也可通过显示部151或声音输出模块152输出，因此，显示部151及声音输出模块152也可归类为警报部153的一部分。
触觉模块(haptic module)154可生成使用人员能够感觉到的多种触觉效果。作为代表性的一例，触觉模块154生成的触觉效果有振动。触觉模块154生成的振动强度及模式等可被控制。
例如，也可合成不同振动来输出或依次输出。
除振动外，触觉模块154可生成多种触觉效果，例如，配置相对于接触皮肤面垂直移动的销，基于喷嘴或吸入口的空气喷射或空气吸入，对于皮肤表面的刮擦，与电极(eletrode)的接触、通过静电力等的刺激引起的效果、利用可吸热或发热的器件实现冷暖感效果等。
触觉模块154不仅通过直接接触传导触觉效果，而且可使得使用人员能够通过手指或胳膊等的肌肉感觉来感受到触觉效果。根据大脑刺激系统1的结构形态，触觉模块154可设置有两个以上。
投影模块155作为通过大脑刺激系统1执行图像投影(project)功能的结构要素，可基于控制部180的控制信号来在外部显示屏或壁面显示与显示在显示部151上的影像相同或至少部分相同的其他影像。
具体地，投影模块155可包括：光源(未图示)，生成用于向外部输出影像的光(作为一例，激光)；影像生成单元(未图示)，利用光源生成的光来生成待向外部输出的影像；以及透镜(未图示)，用于在规定焦距向外部放大输出影像。并且，投影模块155可包括如下的装置(未图示)，即，可通过透镜或模块整体的器械移动来调节影像透射方向。
根据显示单元的器件种类，投影模块155可分为阴极射线管(CRT，Cathode RayTube)模块、液晶显示(LCD，Liquid Crystal Display)模块及数字光处理(DLP，DigitalLight Processing)模块等。尤其，由于数字光处理模块通过放大投影因从光源产生的光被数字微镜器件(DMD，Digital Micromirror Device)芯片反射而生成的影像，因此，可有利于投影模块151的小型化。
优选地，投影模块155可沿着长度方向设置在大脑刺激系统1的侧面、正面或背面。当然，投影模块155也可根据需求设置在大脑刺激系统1的任何位置。
并且，平视显示器(HUD，head-up display)156是指用于将车辆等的车辆当前速度、燃料剩余量、导航仪引路信息等以图形图像方式投影在驾驶员正前方的玻璃窗部分的装置。
并且，头戴式显示器(HMD，head mounted display)157为可输出虚拟现实(Virtual reality)信息的代表性装置。
虚拟现实(Virtual reality)是指通过计算机将特定环境或状况创建成具有立体感的三维内容，统称为使用其三维内容的人仿佛身临实际周围状况并与环境相互作用的人与计算机之间的接口等。
通常，除因观察的物体位置而变化的水晶体厚度程度、两眼与对象物的角度差异、两眼看到的对象物的位置及形状差异、因对象物的运动产生的时差外，人所感知的立体感由各种心理及记忆效果等的复合作用引起。
其中，人感知立体感的最重要因素在于，因人的两眼沿着横向方向相隔约6.5cm而产生的双眼视差(binocular disparity)。即，因双眼视差而产生对于对象物的角度差异，在此情况下，若观察对象物，则映入各个眼中的图像将具有不同状，当这两个图像通过视网膜传递到大脑时，大脑可精确地融合这两个信息并感受到原本的三维立体影像。
这种具有立体感的三维内容已经在各个媒体领域中得到应用并受到消费者的广大好评。例如，代表性的有三维电影、三维游戏及体验显示器。
如上所述，随着虚拟现实技术的三维内容普及，需要从各个角度开发能够提供更高参与度的虚拟现实服务技术。
通常，图像显示装置是指对于在非常接近眼睛的位置产生的影像光利用精密的光学装置以远距离形成虚拟的大型画面的方式形成焦点来使得使用人员能够看到放大的虚像的图像显示装置。
并且，图像显示装置可分为密闭型(See-close)和透射型(See-through)，上述密闭型无法观察周围环境，仅能够观察显示器件发出的影像光，上述透射型可通过窗观察周围环境的同时能够观察显示器件发出的影像光。
在本发明中，头戴式显示器(HMD，head mounted display)157是指可如同眼镜佩戴在头部并接收多媒体内容的各种数字设备。随着数字设备的轻量化及小型化的趋势，开发有多种可穿戴计算机(Wearable Computer)，头戴式显示器也得到了广泛的应用。除简单的显示功能外，头戴式显示器157可结合增强现实技术、N屏技术等为用户提供多种便利。
例如，在头戴式显示器157安装麦克风和扬声器的情况下，在佩戴头戴式显示器157的状态下，用户可执行电话通信。并且，例如，在头戴式显示器157安装远红摄像头122的情况下，在佩戴头戴式显示器157的状态下，用户可捕获用户所期望方向的图像。
并且，存储器160可存储用于处理及控制控制部180的程序，也可执行用于临时存储输入/输出数据(例如，消息、音频、静态影像、动态影像等)的功能。上述存储器160可同时存储上述数据相关使用频率。并且，当通过上述触摸屏实现触摸输入时，上述存储器160可存储多种模式的振动及声音相关数据。
存储器160可包括闪存型(flash memory type)、硬盘型(hard disk type)、多媒体卡微型(multimedia card micro type)、卡型存储器(例如，SD卡存储器或XD卡存储器等)、易失性存储器(RAM，Random Access Memory)、静态随机存储器(SRAM，Static RandomAccess Memory)、只读储存器(ROM，Read-Only Memory)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM，Electrically Erasable Programmable Read-Only Memory)、可编程只读存储器(PROM，Programmable Read-Only Memory)、磁存储器、磁盘、光盘中的至少一种类型的存储介质。大脑刺激系统1也可在互联网(internet)上联接用于执行上述存储器160的存储功能的网页存储(web storage)来执行工作。
接口部170起到联接大脑刺激系统1与所有外部设备的通路作用，接口部170从外部设备接收数据，或者，接收电源并传递于大脑刺激系统1内部的各个结构要素，或者，向外部设备传输大脑刺激系统1内部的数据。例如，接口部170可包括有线/无线头戴式受话器端口、外部充电器端口、有线/无线数据端口、存储卡(memory card)端口、用于连接设置有识别模块的装置的端口、音频输入/输出(I/O，Input/Output)端口、视频输入/输出(I/O，Input/Output)单元、耳机端口等。
识别模块是指用于存储认证大脑刺激系统1的使用权限的各种信息的芯片，可包括用户标识模块(UIM，User Identify Module)、订户标识模块(SIM，Subscriber IdentifyModule)、全球用户标识模块(USIM，Universal Subscriber Identity Module)等。设置有识别模块的装置(以下，称为“识别装置”)可以为智能卡(smart card)。因此，识别装置可通过端口与大脑刺激系统1相连接。
当大脑刺激系统1与外部座充(cradle)相连接时，上述接口部成为从座充向上述大脑刺激系统1供电的通路，或者，可成为用于向上述移动设备传递从上述座充输入的各种指令信号的通路。从上述座充输入的各种指令信号或上述电源也可作为用于识别上述移动设备是否准确安装在上述座充的信号。
通常，控制部(controller)180控制大脑刺激系统1的整体工作。
供电部190通过控制部180的控制接收外部的电源、内部的电源来供给各个结构要素工作所需电源。
在此说明的多个实施例可通过软件、硬件或它们的组合来实现在计算机或计算机可读记录介质内。
例如，在通过硬件实现的情况下，在此说明的实施例可通过专用集成电路(ASICs，application specific integrated circuits)、数字信号处理器(DSPs，digital signalprocessors)、数字信号处理设备(DSPDs，digital signal processing devices)、可编程逻辑器件(PLDs，programmable logic devices)、现场可编程门阵列(FPGAs，fieldprogrammable gate arrays)、处理器(processors)、控制器(controllers)、微型控制器(micro-controllers)、微型处理器(microprocessors)、用于执行其他功能的电单元中的至少一个来实现。在部分情况下，本说明书所说明的实施例可通过控制部180本身来实现。
在通过软件实现的情况下，本说明书所说明的步骤及功能相关实施例可通过额外的软件模块来实现。上述软件模块可分别执行本说明所说明的一个以上功能及工作。可通过适当的编程语言编写的软件应用程序来实现软件代码。上述软件代码存储在存储器160，可通过控制部180执行。
并且，刺激部300可通过神经调谐技术、神经反馈技术、感官刺激技术等来提供刺激使用人员大脑的功能。
本发明的刺激部300可包括电刺激部310、磁场刺激部320、超声波刺激部330、光刺激部340及感官刺激部350。
首先，电刺激部310可包括大脑深部刺激部311、经颅直流电刺激部312及经颅交流电刺激部313。
大脑深部刺激部311利用大脑深部刺激术(Deep brain stimulation)，通过将微小电极定位于大脑深处的核部位来刺激神经元的活性。
大脑深部刺激可通过直流(DC)方式、脉冲(Pulse)方式、近红外线方式来提供。
在大脑深部刺激术(DBS，Deep brain stimulation)的情况下，若向大脑特定部位的核进行电刺激，则可通过干扰在大脑区域发病的病理信号来治疗并改善包括运动障碍在内的各种疾病的症状。
在大脑深部刺激术中，在向大脑深处的核部位配置微小电极的情况下，通过类似于心脏起搏器的方式来从插入于胸部的脉冲发生器接收活动所需电力。
由此，阻隔去极化，即，可阻隔位于电极部位的神经元的神经输出。
并且，抑制突触，即，可针对具有电极周围的神经元相关突触连接的轴突末端进行活化来间接调节神经元的输出。
接着，经颅直流电刺激部312利用经颅直流电刺激法(transcranial directcurrent stimulation)，随着向头部附着电极，通过微弱的直流电刺激大脑皮质的神经元。
经颅直流电刺激部312利用用于脑损伤后遗症康复的非侵入性大脑刺激方法，可通过电刺激调节脑神经的活性状态来提高脑功能。
并且，经颅交流电刺激部(tACS，transcranial Alternating CurrentStimulation)313通过附着的电极向头部传导小于1mA的微弱电流，用于改善焦虑症、抑郁症、失眠症、精神压力、头痛等多种症状的非药物治疗。
经颅交流电刺激(tACS，transcranial Alternating Current Stimulation)有利于小胶质细胞调节，由于利用微弱电流，因此，可在安全且无副作用的前提下实现中长期治疗。
并且，作为最先进的治疗方法，与现有的促进和/或抑制激素分泌的化学疗法具有较高相容性。
在应用经颅交流电刺激(tACS，transcranial Alternating CurrentStimulation)的情况下，可通过维持大脑自身稳定的默认模式神经网络(DMN)来诱导睡眠并提高睡眠质量。
由此，可通过改善激素(血清素、褪黑激素、γ-氨基丁酸(GABA)等)来诱导睡眠并提高睡眠质量。
并且，可通过刺激脑组织来使得神经化学物质恢复到受精神压力前的水平。
磁场刺激部320使用经颅磁刺激(TMS，transcranial magnetic stimulation)方式，被称为经颅磁刺激法，利用磁能以非侵入方式刺激大脑内的神经元。
这对帕金森综合征(Parkinson's syndrome)、抑郁症等神经疾病及精神疾病的治疗有效。
若通过导电电磁线圈在头部周围产生强力的磁场，则这种磁场通过颅骨并刺激经颅皮质的神经元。
在此情况下，可通过磁场的速度来增加或减少大脑皮质的活性度，例如，在抑郁症的情况下，由于大脑皮质的活性度相对较低，因此，利用高频率刺激，在焦虑症或燥症的情况下，由于活性度相对较高，因此，利用低频率刺激来调节活性度。
并且，超声波刺激部330为了治疗效果而应用超声波，广泛应用于妇产科、整形外科、皮肤科等。
超声波是指频率超过人类听觉极限的声波。通常，健康的人能听到的声波为20kHz，超声波是指超过其的声波。超声波治疗为了治疗效果而应用这种超声波，广泛应用于妇产科、整形外科、皮肤科等。
超声波治疗大致分为1000W/cm2以上的高强度超声波和10W/cm2～50W/cm2范围的低强度超声波。高强度超声波治疗以选择性地加热组织进行治疗，主要应用于肿瘤治疗，低强度超声波治疗以加热皮下组织进行治疗，主要应用于皮肤提升、骨折、软骨细胞再生等肌肉骨骼治疗。而且，超声波治疗具有防止皮肤受损且快速恢复的优点。
高强度聚焦超声治疗(HIFU，High Intensity Focused Ultrasound)是指在不进行切口或手术的情况下利用从多个方向发出的超声波束聚焦时产生的热量和能量来使得肿瘤坏死或减少尺寸的方法，这应用于子宫肌瘤、前列腺癌、骨转移癌、肝癌等的治疗。
低强度聚焦超声治疗(LIFU，Low Intensity Focused Ultrasound)是指利用热量通过皮下组织的坏死来获得皮肤提升效果的方法。虽然治疗机理与高强度聚焦超声治疗显示，但是，在强度和范围层面上存在差异。
低强度脉冲超声治疗(LIPUS，Low Intensity Pulsed Ultrasoun)是指向治疗部位发出超声波并通过物理振动的刺激来活化细胞的方法，应用于骨折治疗、软骨细胞再生治疗等。
超声波导入术(Sonophoresis)具有利用低频超声波向皮肤给药的用途。
并且，光刺激部340可应用脑光调谐(Brain Photo Modulation)方式，以向头部照射光来刺激大脑。
光刺激部340向细胞壁渗透600nm-1000nm的光来干扰线粒体内的细胞色素c氧化酶(COX，Cytochrome c oxidase)呼吸链。
由此，可实现突触生成↑/血管形成↑/血流↑/炎症防止/细胞凋亡防止/超氧化物歧化酶(SOD)↑/神经兴奋性毒性↓。
并且，感官刺激部350可包括视觉刺激部351及听觉刺激部352。
感官刺激部350并不直接刺激大脑，通过对其他器官施加刺激来间接刺激大脑。
视觉刺激部351可使得光映入肉眼来引起光感。
例如，视觉刺激部351通常照射约10万烛光程度的频闪仪的白色闪光(在距闭眼状态的受检人员的眼前20cm的前后固定频闪仪的阀并照射全视野)。作为刺激方法以低频到高频的顺序施加10秒刺激后，在接下来的10秒内观察脑电波或受检人员的状态后，进行下一次刺激。
本发明相关刺激方式
图2及图3为用于说明本发明相关刺激方式的图。
参照图2，大脑深部刺激部311向特定部位插入针来实现电刺激，虽然可刺激准确的位置，但是，具有需进行手术的缺点。
经颅直流电刺激部312采用向期望刺激的两端施加电刺激的非侵入式刺激，虽然处理相对简单，但是存在电极部位烧伤的风险。
经颅交流电刺激部313施加适合人体电特性的脉冲，虽然没有疼痛，但是具有难以识别刺激的缺点。
磁场刺激部320利用磁能实现非侵入式刺激，虽然可透过颅骨，但是具有便利性差的缺点(使用大型器械的情况)。
超声波刺激部330可聚焦，但是在存在骨头或空气的情况下，具有无法传导的缺点。
光刺激部340的处理相对简单，但是具有无法透过厚骨头的缺点。
另一方面，服务器200可通过构建数据库来与大脑刺激装置100交换信息。
在此情况下，服务器200与大脑刺激装置100之间可应用近距离通信或远距离通信。
作为可用的上述无线通信技术有无线网络通信技术(WLAN，Wireless LAN)(Wi-Fi)、无线宽带接入(Wibro，Wireless broadband)、全球微波接入互操作性(Wimax，WorldInteroperability for Microwave Access)、高速下行链路分组接入(HSDPA，High SpeedDownlink Packet Access)等。
并且，作为近距离通信(short range communication)的技术，可利用蓝牙(Bluetooth)、射频识别(RFID，Radio Frequency Identification)、红外线通信(IrDA，infrared Data Association)、超宽带(UWB，Ultra-Wideband)、紫蜂(ZigBee)等。
虽未图示，但是代替服务器200，也可应用智能手机、个人计算机等。
并且，图3为用于说明本发明相关感官刺激方式的图。
图3示出了小鼠通过光和听觉受到感官刺激的示例内容。
小鼠受到的光刺激可通过改变周期、模式、强度等来提供。
例如，使用照射约10万烛光程度的频闪仪的白色闪光在老鼠的眼前20cm左右的位置固定频闪仪的阀并照射全视野，作为刺激方法以低频到高频的顺序施加10秒刺激后，在接下来的10秒内观察脑电波或老鼠的状态后，进行下一次刺激。
听觉刺激部352以声音为媒介刺激受损大脑并活化大脑的作用来恢复大脑功能。
神经性听觉刺激治疗以识别声音并导致所出现的活动对人的大脑和行为功能产生影响为前提，用于治疗脑卒中、外伤引起的脑损伤、帕金森病、亨廷顿病、脑性瘫痪、阿尔茨海默病、自闭症、因其他神经性疾病等而导致的识别受损、动作受损、交流功能受损。
通过伽马波振荡(γ-oscillation)的阿尔茨海默病治疗方法及机理
本发明提供通过脑电波的伽马波振荡(γ-oscillation)调节机理治疗阿尔茨海默病的新治疗方法。
在大脑中，神经元的神经网活动失衡表现为多种脑部疾病的共同病理现象。
在正常人的大脑中，兴奋性(excitatory)神经元和抑制性(inhibitory)神经元的平衡的大脑神经网络活动正常工作，尤其，作为在最近多个非临床及临床研究中已知的事实，伽马波振荡(广泛为25Hz～100Hz，限定为30Hz～50Hz)与大脑活动中的大脑识别及记忆功能密切相关。
在多种退行性及精神性脑部疾病(阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、癫痫症(epilepsy)及精神分裂症(schizophrenia))中，因兴奋性(excitatory)神经元和抑制性(inhibitory)神经元的活动而在神经元分泌的γ-氨基丁酸能和谷氨酸能传导失衡会导致伽马波振荡异常。
因此，本发明提供通过激活伽马波振荡(γ-oscillation)来治疗并监测阿尔茨海默病的新接近法。
本发明提供的伽玛振荡治疗(GET，Gamma Entrainment Therapy)方法可针对阿尔茨海默病动物模型及患者通过去除β-淀粉样蛋白和tau蛋白来增加脑血流量(CerebralBlood Flow)并提高识别能力，可成为对于阿尔茨海默病的新治疗方法。
并且，本发明提供通过伽马波振荡监测基于脑电图(EEG，electroencephalography)治疗过程来诊断阿尔茨海默病的治疗效果并通过淀粉样蛋白成像来可视化β淀粉样蛋白变化的方法。
图4为用于说明本发明的通过脑电波的伽马波振荡(γ-oscillation)的阿尔茨海默病治疗方法的机理的图。
图4的(a)部分示出了正常(normal)大脑。
其中，示出了抑制性神经元和兴奋性神经元。
通过抑制性神经元与兴奋性神经元之间的突触的交流来实现γ-氨基丁酸能物质(神经抑制物质)和谷氨酸能物质(活性化物质)之间的传导(transmission)。
在正常大脑中，在交流过程中会发生化学平衡，如图4的(a)部分所示，所分泌的物质保持平衡来产生20Hz～100Hz的伽马波振荡，被测定的伽马波振荡(γ-oscillation)为正常，正常执行认知功能。
但是，如图4的(b)部分所示，在阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)患者的情况下，因抑制性神经元和兴奋性神经元之间分泌的γ-氨基丁酸能(GABAergic)物质与谷氨酸能(glutamatergic)物质之间的失衡而导致所测定的伽马波振荡(γ-oscillation)异常。随后，随着γ-氨基丁酸能(GABAergic)物质与谷氨酸能(glutamatergic)物质的减少且β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累，伽马波振荡(γ-oscillation)将进一步降低，认知功能相比于正常人显著降低。
通过伽玛振荡治疗(GET，Gamma Entrainment Therapy)方法，可从海马(HPC)及内侧前头叶皮质(mPFC)选择的皮质区域内的5％以上记录部位诱导周期性脉冲反应(spikingresponse)。
伽马振荡在快速脉冲小清蛋白(FS-PV，fast-spiking parvalbumin)中间神经元中诱导，“快速脉冲(FS，fast-spiking)”是指神经元可在没有脉冲频率适应或几乎没有脉冲高低弱化的状态下长时间高速释放的能力。
结果，随着在约40Hz诱导局部场电位(LFP)，可实现小胶质细胞活动稳定+β淀粉样蛋白/tau去除。
并且，有关实时监测&刺激的变更，从受体引起反应所需的感官的绝对阈值或最小量可基于刺激的类型及对象体产生变化。
并且，可通过用于检测刺激和/或个体并反馈其的检测装置进行监测是否诱导伽马振荡、个体敏感性、认知功能、物理变化或化学变化、精神压力、稳定性等。
因此，如图4的(c)部分所示，本发明针对阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)患者等诱导同步的伽马波振荡(γ-oscillation)的调谐(entrainment)，由此，可实现伽马波振荡的正常化来提供改善认知功能的治疗方法/机理。
本发明采用的最适于伽马振荡调谐的经颅交流电刺激
图5为用于说明本发明的最适于伽马振荡调谐的经颅交流电刺激的优点的图。
在参照图2及图3说明的多种刺激方式中，大脑深部刺激部311存在需进行用于电刺激插入的手术的问题。
并且，由于经颅直流电刺激部312为直流方式，因此，无法诱导基于交流的伽马波振荡(γ-oscillation)的调谐(entrainment)。
并且，磁场刺激部320作为大型装置，存在患者便利性较差且难以应用图4所示机理的问题。
并且，超声波刺激部330需要超声波传导介质，作为大型装置，存在患者便利性较差的问题。
因此，本发明通过个人定制型经颅交流电刺激(tACS，transcranial AlternatingCurrent Stimulation)设备提供用于解决现有问题的新治疗方法。
经颅交流电刺激装置313使用适于伽马振荡治疗(gamma entrainment therapy)的交流电，因此，相比于其他电刺激方式(大脑深部刺激、经颅直流电刺激)或经颅磁刺激及超声波刺激方式，利用其的阿尔茨海默病治疗效果机理具有预验证阿尔茨海默病治疗机理的优点。
并且，相比于其他装置，经颅交流电刺激装置313可以为小型的可穿戴装置，由于无需大脑深部刺激所需的外科手术或超声波方式所需的介质，因此，具有价格低廉且和患者便利性较高的优点，而且，根据美国食品药品监督管理局及韩国食品药品监督管理局的标准(使用2mA以下)，处于确保安全验证的状态。
用于检测经颅交流电刺激和脑电波的设备
本发明可提供基于人工智能测定脑电波的定制型刺激。
即，通过脑电波测定确定刺激模式并进行实时监测来向使用人员提供最佳刺激。
测定使用人员的脑电波并基于所测定的脑电波来判断当前大脑状态，可基于所积累的数据确定用于改善所判断的大脑状态的最佳刺激强度、周期、模式等。
图6为用于说明经颅交流电刺激和脑电波的检测设备的图。
参照图6，脑电波测定部141和经颅交流电刺激部313配置有多个。
并且，通过与服务器200的通信并基于所测定的脑电波来判断当前大脑状态，可基于所积累的数据确定用于改善所判断的大脑状态的最佳刺激强度、周期、模式等。
以下，参照附图，具体说明通过经颅交流电刺激部313的联合刺激方式和基于实时脑电波测的闭环神经反馈(closed loop neuro-feedback)方式。
基于脑电波信号的闭环神经反馈经颅交流电刺激(closed loop neuro-feedbacktACS)方式
本发明提供的经颅交流电刺激诱导同步的伽马波振荡(γ-oscillation)的调谐(entrainment)并实时检测，但是，现有技术无法实现。
即，虽然伽马振荡治疗(GET，Gamma Entrainment Therapy)方式必须实现实时监测大脑信号的技术，但是，伽马振荡(gamma oscillation)为约25Hz～100Hz区域，通常，目标频率为40Hz，但由于具有40Hz的方式，通过具有频率和脑电波测定的频率在相同频带，因此，在技术层面上，实时监测是不可能的状况。
例如，为了伽马波振荡调谐，在施加40Hz的刺激情况下，由于通过脑电波的检测以40Hz频带的信号为对象，具有难以区分所测定的信号的大问题，即，难以判断是基于刺激产生的噪声还是目标脑电波信号，因此，现有方式无法实现本发明提供的方法。
因此，在本发明中，用于实时获得脑电波信号的经颅交流电刺激方式可利用色同步脉冲频率(Burst Frequency)和脉冲重复频率(PRF，Pulse Repetition Frequency)的混合刺激方式来分离脑电波频率和刺激频带。
即，混合刺激或复合刺激本身所施加的频率用于诱导对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐，符合30Hz至50Hz频带的脉冲重复频率(PRF，Pulse RepetitionFrequency)。
并且，混合刺激具有用于诱导对象的多个大脑区域内的膜动作电位(membraneaction potential)及脑震荡(brain oscillation)的幅度，这种信号并不持续施加，具有基于上述脉冲重复频率(PRF，Pulse Repetition Frequency)开启(ON)/关闭(OFF)的色同步信号(Burst Signal)形态。
并且，基于脉冲重复频率(PRF)开启的信号通过色同步脉冲频率(BurstFrequency)来施加刺激，在此情况下，可设定色同步脉冲频率(Burst Frequency)高于脉冲重复频率(PRF，Pulse Repetition Frequency)。
例如，开启(ON)/关闭(OFF)的脉冲重复频率(PRF)使用40Hz低频率(以诱导伽马振荡治疗(gamma oscillation entrainment)为目的)，开启(ON)信号的突发频率为10kHz，可使用高频率(以诱导膜动作电位(membrane action potential)及脑震荡(brainoscillation)为目的)。
其中，复合刺激的信号为高频率(10kHz)频带，为了测定所目标的脑电波信号频率(40Hz)，通过低频率滤波器进行分离。并且，由于通过脉冲重复频率(PRF)生成的电信号幅度为所目标的脑电波信号幅度小100倍的幅度，因此，在没有干扰的情况下，可实时获得通过复合刺激的脉冲重复频率(PRF)诱导的脑电波信号。
即，若为了实时接收40Hz脑电波以40Hz进行电刺激，则因电刺激信号及脑电波信号的干扰而无法实时监测。
因此，本发明通过40Hz脉冲重复频率(PRF)传导高频率的突发电刺激来诱导伽马调谐(entrainment)。
在此情况下，突发的电刺激信号分为高频带，由于可进行信号分离，因此，可实时检测40Hz脑电波信号。
参照图7，进一步详细说明具体内容。
图7为用于说明本发明的基于脑电波信号的闭环神经反馈经颅交流电刺激(closed loop neuro-feedback tACS)方式的图。
参照图7，为了分离脑电波频率和刺激频带，经颅交流电刺激部313可利用色同步脉冲频率(Burst Frequency)和脉冲重复频率(PRF，Pulse Repetition Frequency)的混合刺激方式。
施加混合刺激的信号作为基于预定的脉冲重复频率(PRF，Pulse RepetitionFrequency)410开启(ON)/关闭(OFF)的色同步信号(Burst Signal)，基于脉冲重复频率410开启(ON)/关闭(OFF)的的信号通过色同步脉冲频率(Burst Frequency)420施加刺激。
如上所述，脉冲重复频率410用于诱导对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐，色同步脉冲频率(Burst Frequency)420用于诱导上述对象的多个大脑区域内的膜动作电位(membrane action potential)及脑震荡(brain oscillation)。
其中，色同步脉冲频率(Burst Frequency)420为10kHz，具有高于40Hz脉冲重复频率(PRF，Pulse Repetition Frequency)410的值。
色同步脉冲频率(Burst Frequency)420通过膜动作电位(membrane actionpotential)来使得神经元移动，诱导脑震荡(brain oscillation)来相互交流。
可通过高频率刺激色同步脉冲频率(Burst Frequency)420来轻松诱导膜活性并快速诱导振荡。并且，为了区分通过大脑产生的复合刺激的设定脉冲重复频率410诱导的脑电波信号与施加的混合刺激，设定脉冲重复频率410显著高于30Hz至50Hz频带的色同步脉冲频率(Burst Frequency)420。
并且，脉冲重复频率(PRF，Pulse Repetition Frequency)410为了诱导对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐而施加，诱导通过上述突发频率信号420刺激的活动因伽马振荡而被同步并调谐。
尤其，脉冲重复频率(PRF，Pulse Repetition Frequency)410用于包括对象的前额叶皮质(PFC)及海马在内的上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐，可向上述对象传导具有30Hz至50Hz频率的刺激。
若向大脑施加混合刺激，则通过色同步脉冲频率420诱导神经元的活动，随着引起不规则的交流，其中，基于脉冲重复频率410以伽马波区域的周期诱导活动的神经元会被调谐。
因此，在本发明中，通过高频率的突发电刺激诱导脑电波调谐，通过40Hz脉冲重复频率诱导伽马调谐(entrainment)。
并且，所施加的混合刺激的色同步脉冲频率420被设定为显著高于30Hz至50Hz频带的频率，因此，可区分通过复合刺激的脉冲重复频率410诱导的脑电波信号和所施加的混合刺激，忽略检测到的混合刺激，可以只获得作为实际目标的脑电波。
在现有方式中，由于施加40Hz的脉冲重复频率并通过脑电波检测40Hz，因此无法实时测定，但是，在本发明通过基于色同步脉冲频率420开启(ON)/关闭(OFF)的色同步信号(Burst Signal)通过诱导大脑区域内的同步振荡进行调谐的脉冲重复频率410施加复合刺激的情况下，如图8的示例，存在40dB以上(数学换算为100倍以上)的差异，可区分复合刺激的信号和通过复合刺激的脉冲重复频率410诱导的脑电波信号，可以仅获得目标的脑电波信号。
传感部140为用于测定对应上述刺激诱导的上述大脑的脑电波的脑电波测定部141，控制部180基于所测定的脑电波是否对应于只在调谐上述伽马振荡时出现的调谐脑电波的输出及波形来判断是否能够导出反应。
控制部180通过所测定的上述脑电波计算各个频带的功率谱(power spectrum)值的平均及标准偏差、基于伽马(gamma)、阿尔法(alpha)、贝塔(beta)、德尔塔(delta)、西塔(theta)中的至少一个脑电波组合的各个平均值的比例来获取所测定的上述脑电波的属性。
本发明的脑电波传感器141实时测定信号，例如，检测未用作pre脑电波信号510的信号5分钟，在接下来的20分钟内，可实时检测用于分析的RT脑电波信号520。
并且，测定20分钟RT脑电波信号520后，可经过5分钟处理未用作post脑电波信号530的信号。
如上所述，本发明以实时测定脑电波为目的，使用人员可通过本发明提供的设备来确认实际在大脑区域内的同步伽马振荡是否被调谐。
通常，基于40Hz的脉冲重复频率410施加复合刺激，使用人员(患者)可对同步的伽马振荡进行调谐。
然而，在阿尔茨海默病(AD，Alzheimer's disease)患者的情况下，随着大脑认知功能降低，对于同步的伽马振荡相关调谐可在低于40Hz的频率中实现。
因此，本发明可通过向对象的大脑传导修改色同步脉冲频率420、脉冲重复频率410、刺激的波形及周期中的至少一个的联合刺激来诱导对实际同步的伽马振荡进行调谐。
代表性地，在优选施加40Hz的脉冲重复频率410而未诱导伽马振荡调谐的情况下，可降级施加38Hz、36Hz、34Hz、32Hz的信号来诱导调谐。
随着持续使用本发明的设备，可通过改善患者的大脑功能来使得在32Hz频带诱导调谐的患者在作为正常范围的40Hz频带诱导调谐。
相反地，在高于40Hz的频率中，由于也可存在未诱导伽马振荡调谐的患者，因此，也可通过提高频率的方式修改联合刺激来实现刺激。
参照图7，通过经颅交流电刺激部313基于色同步脉冲频率420开启(ON)/关闭(OFF)的色同步信号(Burst Signal)并通过用于诱导对大脑区域内的同步振荡进行调谐的冲重复频率410来施加复合刺激(combined stimulation)(步骤S1)。
并且，在进行刺激的过程中，脑电波传感器141检测基于上述联合刺激的脑电波信号(步骤S2、步骤S3)。
在此情况下，控制部180将在脑电波传感器141测定的信号中的复合刺激区分为噪声的信号并忽略。
并且，控制部180基于复合刺激的脉冲重复频率410诱导的脑电波信号来判断从脑电波传感器141测定的信号中是否产生调谐伽马振荡的反应(步骤S4)。
假如，若未导出调谐伽马振荡的反应，则控制部180可通过向对象的大脑传导修改色同步脉冲频率420、脉冲重复频率410、刺激的波形及周期中的至少一个的联合刺激来诱导对实际同步的伽马振荡进行调谐(步骤S7)。
直至实际使用人员的大脑内的同步伽马振荡被实际调谐为止，上述步骤S1至步骤S7的过程可反复执行。
若同步的伽马振荡被实际调谐，则控制部180可分析β淀粉样蛋白、tau蛋白的变化及识别记忆力变化之间的相关关系(步骤S5)并通过显示部151提供阿尔茨海默病治疗监测信息。
结果，当实时经颅交流电刺激时，本发明可利用脑电波信号获取技术判断是否实现伽马振荡(Gamma Entrainment)并通过神经反馈(neurofeedback)方式来提高阿尔茨海默病治疗效率。
经颅交流电刺激及脑电波一体型装置
图8为示出本发明的经颅交流电刺激及脑电波一体型装置的开发简图的例示图。
参照图8，为了验证基于本发明提供的经颅交流电刺激及脑电波一体型装置的脑电波信号收集，可作为参考装置结合使用商用脑电波收集的装置(OPEN BCI，600)。
基于从各个装置收集的脑电波信号(步骤S11)在时间轴上应用移动平均滤波器(步骤S12)后，在通过快速傅里叶变换进行频率轴转换(步骤S13)后，应用用于去除额定电压并仅观察伽马波频带的滤波器(步骤S14)诱导各个信号的功率谱密度(PSD，PowerSpectrum Density)之差(步骤S15)来相对分析经颅交流电刺激及脑电波一体型装置的脑电波弯曲程度(步骤S16)后，可改善本发明装置的脑电波性能。
本发明可通过与商业脑电波收集装置600的比较分析并构建经颅交流电刺激及脑电波一体型装置100的高性能确认伽马振荡(Gamma entrainment)来再次验证用于经颅交流电刺激的最佳刺激参数。
由此，可基于最终选择的用于伽马振荡(Gamma entrainment)的刺激参数来对使用人员进行治疗。
实时经颅交流电刺激脑电波神经反馈算法
图9为示出本发明的实时经颅交流电刺激脑电波神经反馈(tACS-EEGNeurofeedback)算法框图的例示图。
如上所述，由于不同患者具有不同的伽马频带周期，因此，为了实现有效的伽马振荡(Gamma entrainmen)，对于各个患者施加最佳具有脉冲重复频率周期的经颅交流电刺激信号显得非常重要，根据患者的不同，脑电波信号混合有多种频率特性，例如，不同的生物节律信号，因此，将难以分析用于获得理想伽马振荡的脑电波信号。
因此，如图9所示，经颅交流电刺激及脑电波一体型装置自行开发可按照患者诱导最佳伽马振荡的实时神经反馈算法(步骤S28、步骤S29、步骤S30)，上述算法可由脑电波伽马振荡分析算法及移动平均滤波算法组成，上述脑电波伽马振荡分析算法可通过预先确认患者的伽马频带周期(步骤S27及步骤S28)来预先确认可施加具有最佳脉冲重复频率的经颅交流电刺激信号，上述移动平均滤波算法可从预先确认并收集的脑电波信号中实时去除每个患者的生物节律信号(步骤S21至步骤S26)。
β淀粉样蛋白成像与伽马频带相关关系导出及视觉化
图10为示出本发明的导出并视觉显示β淀粉样蛋白成像(Amyloide beta PET)和伽玛带相关关系的例示图。
图10的(a)部分为分析β淀粉样蛋白成像和脑电波信号特性的一例，(b)部分为示出β淀粉样蛋白成像的SUVR值与伽马频带之间相关关系导出算法的一例。
由于β淀粉样蛋白成像的SUVR标准摄取值随着阿尔茨海默病的严重程度而增加，因此，本发明提供的经颅交流电刺激及脑电波一体型装置可通过导出伽马振荡(Gammaentrainment)效率成果的相关关系来检测阿尔茨海默病治疗过程。
为此，在本发明中，导出使用经颅交流电刺激及脑电波一体型装置100刺激前后β淀粉样蛋白成像的每单位面积的SUVR数值，可应用计算收集上述数值的伽马频带的时间轴模式及频率轴面积等参数之间相关关系的算法。
结果，可针对β淀粉样蛋白成像的SUVR参数和伽马频带的相关关系实现数据化来提供可基于人工智能预测治疗效果的算法。
基于应用程序(App)脑电波监测并通过与外部医疗机构合作的治疗系统
在应用本发明提供的经颅交流电刺激及脑电波一体型装置100的过程中，通过上述装置100实时收集脑电波信号的模式及持续存储特定数据来确认痴呆症初期诊断及治疗过程尤为重要。
图11为示出本发明的基于应用程序(App)脑电波监测并通过与外部医疗机构合作的治疗系统的例示图。
图11的(a)部分示出了经颅交流电刺激及脑电波一体型装置100，(b)部分示出了基于应用程序脑电波检测系统610，(c)部分示出了接收移动终端传输数据的服务器200，(d)部分示出了预定的医疗机构620。
参照图11，通过经颅交流电刺激及脑电波一体型装置100和无线通信应用可通过移动终端联动数据的基于应用程序脑电波检测系统610，通过移动终端传输的数据传输于服务器200，服务器200向医疗机构620传输上述数据并接收医护人员的判断，由此，可确保用于数字生物标志物(Digital biomarker)的数据集(Dataset)。
本发明可通过经颅交流电刺激及脑电波一体型装置100的控制部180判断是否诱导伽马振荡，也可通过服务器200接收医护人员的判断。
并且，也可组合经颅交流电刺激及脑电波一体型装置100的控制部180及服务器200的医护人员的判断来判断是否诱导伽马振荡(Gamma entrainment)。
对大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的效果
包括阿尔茨海默病(AD)在内的痴呆症作为一种致命的大脑疾病，以大脑功能及认知功能的恶化(Canter)为特征。
作为阿尔茨海默病(AD)的发病机理包括β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化积累、小胶质细胞的活动及星形胶质细胞介导的炎症及神经元及突触的损失。
经先前的研究结果表明，在多种小鼠模型中，神经活动的变化会影响β淀粉样蛋白及tau积累等阿尔茨海默病病理。
考虑到这种结果，为了调查神经元振荡是否有效改善阿尔茨海默病病理而使用了多种接近法。
结果表明，除包括hAPP-J20、ApoE4、5XFAD在内的多种阿尔茨海默病小鼠模型外，尤其，伽马频带(约30Hz～90Hz)中的振荡也在人类阿尔茨海默病患者中有所减少。
最近几项研究以伽马振荡为目标，其研究结果表明，这代表有可能缓和阿尔茨海默病(AD)病理的策略。
首先，在hAPP-J20小鼠模型中，可通过存在于小清蛋白-阳性(PV+)联合神经元中的电压门控钠离子通道亚基Nav1.1的表达或通过Nav1.1过表达联合神经元前体细胞的大脑移植增加伽马振荡来缓和伽马缺乏、癫痫性活动及识别能力减退。
并且，在5XFAD小鼠模型中，以40Hz的强伽马频率振荡诱导PV+联合神经元的光遗传(optogenetic)活性可减少淀粉样蛋白负荷并增强小胶质细胞形态变形。
这种利用40Hz刺激的非侵入接近法不仅减少5XFAD小鼠模型的淀粉样蛋白负荷，而且，在改变小胶质细胞的层面上也同样有效。
并且，可降低淀粉样蛋白水平(β淀粉样蛋白1-40及β淀粉样蛋白1-42的可溶性和不溶性形式)及斑块病理。
并且，在5XFAD小鼠模型中，强伽马频率振荡的诱导可减少β淀粉样蛋白的生成并对提高去除的多种细胞类型(包括神经元和小胶质细胞)产生影响。
因此，若通过大脑刺激诱导大脑内的同步伽马振荡，则因淀粉样蛋白负荷的减少而在部分大脑区域中产生形态上的变化。
作为本发明的基本前提技术，刺激不仅在对象的大脑中诱导伽马振荡调谐，而且，将伽马干扰扩展到大脑区域(例如，海马、体感和前额叶皮层)，同时，可通过这种多个大脑区域强化低伽马干扰。
即，本发明可利用以非侵入方式传导电刺激、磁刺激、超声波刺激、光刺激、视觉刺激及听觉刺激中的至少一个的感官刺激中的至少一个来刺激对象的大脑。
本发明可基于通过刺激的伽马振荡调谐来诱导对象的前额叶皮质及海马的40Hz的局部场电位(LFP)。
并且，本发明可提供通过伽马振荡的调谐来在包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域之间调节神经元活性并减少神经退行的效果。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的淀粉样斑并减少Tau过度磷酸化。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元及突触的损失、减少大脑萎缩、减少脑室扩张、减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经炎症。
并且，本发明通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞的免疫反应，使得小胶质细胞产生形态上的变形，可增加小胶质细胞内蛋白质分解。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来改善包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的膜运输(membrane trafficking)、胞内运输、突触功能、神经炎症、细胞凋亡过程及DNA损伤中的至少一种相关的异常变形基因及蛋白。
结果，本发明可向使用人员提供有关阿尔茨海默病、脑肿瘤(brain tumor)、抑郁症、脑卒中、癫痫症及睡眠障碍的治疗。
在本发明中，若诱导大脑内的同步伽马振荡，则因淀粉样蛋白负荷的减少而在部分大脑区域中产生形态上的变化，结果，可用于改善对象的认知功能。
在患有神经疾病或障碍或年龄相关退行的对象中，伽马振荡的诱导可提供通过诱导伽马振荡来恢复因疾病或障碍或老年性退行而损坏的伽马振荡节律的作用(小胶质细胞活性调节)。
并且，伽马振荡的诱导可减少可溶性β淀粉样蛋白、不溶性β淀粉样蛋白、同种型β淀粉样蛋白1-40及β淀粉样蛋白1-42等β淀粉样蛋白的生成并加强去除。
并且，伽马振荡的诱导可预防在对象的大脑中的β淀粉样蛋白沉积。
并且，作为伽马振荡的诱导相关其他效果，可在对象的多个大脑区域之间调节神经活性、减少神经退行、减少神经炎症、膜运输、胞内运输、突触功能、神经炎症、细胞凋亡过程及DNA损伤中的至少一个相关异常变形的基因及蛋白。
图12a及图12b为用于说明通过对象的多个电脑区域内的同步伽马振荡进行调谐来减少大脑区域内的淀粉样斑并减少小胶质细胞的免疫反应的图。
其中，小胶质细胞或小神经胶质细胞是指在大脑中作为小胶质细胞起到免疫功能的神经元细胞。
在大脑中充当白细胞作用的小胶质细胞为了维持大脑健康而需要进行适当水平的活动，当小胶质细胞的活性因睡眠不足、精神压力增加而增加时，随着小胶质细胞活动的增加，将诱导β淀粉样蛋白、tau蛋白的沉积。
图12a示出了PIL中的小胶质细胞和PIL中的β淀粉样蛋白斑块。
图12a示出了通过40Hz的治疗刺激照射大脑来减少β淀粉样蛋白、降低小胶质细胞的活性并改善认知功能。
即，观察到小胶质细胞活动的减少及β淀粉样蛋白斑块数量的减少，三个阶段的对象分别如下所示。
WT：野生型(wild type)小鼠
Tg/Stim+：实际刺激(5XFAD小鼠)
Tg/Stim－：模拟刺激(5XFAD小鼠)
PIL：前额叶皮质内侧区和前额叶皮质边缘下区(pre-and infra-limbic cortex)
5XFAD：阿尔茨海默病β淀粉样蛋白42病理
参照图12a，在针对患有阿尔茨海默病的小鼠进行伽马振荡诱导的情况下，可明确确认到小胶质细胞活动减少且β淀粉样蛋白斑块数量减少。
并且，参照图12b，示出了PIL皮质中的每单位面积(mm2)的β淀粉样蛋白斑块数量和PIL皮质中的每单位面积(a.u.)的Iba1信号强度。
在图12b中，可确认到β淀粉样蛋白斑块数量及Iba1信号强度有所增加。
另一方面，图13为用于说明通过对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐来改善阿尔茨海默病患者的认知功能的图。
参照图13的(a)部分，为了确认40Hz的刺激对于轻度阿尔茨海默病患者的记忆力及认知功能的改善效果，以轻度阿尔茨海默病患者为对象进行随机的安慰剂对照试验。
具体地，每天进行40Hz的感官刺激持续4个月后，测定安全性、顺应度、大脑的结构及功能、睡眠、认知功能的变化，最后，在40Hz的刺激条件下，观察到相对较高的耐药性、顺应度、有效性及安全性。
即，40Hz调谐诱导作为居家照顾相对稳定，因存在与人机智能及阿尔茨海默病相关的结构、功能层面上的恶化而表现出改善效果。
并且，参照图13的(b)部分，有关认知功能测试(Cognitive function Test)执行观察5秒的人脸-名称14并反复匹配的人脸记忆测试(Face-Name Recall Test)，作为进行媒体视觉网络(MVN，Media Visual Network)的结果，可明确观察到40Hz调谐诱导对于轻度阿尔茨海默病患者的认知功能改善效果。
图14a及图14b为用于说明本发明的小胶质细胞的活性与tau蛋白的缠结有所关联的图，图15为用于说明通过伽马调谐治疗调节小胶质细胞的活性来改善tau蛋白缠结的图。
图14a及图14b示出了tau蛋白的缠结随着小胶质细胞的活性增加而恶化受损的过程及实验结果。
并且，图15示出了通过缓和小胶质细胞的活性来减少tau蛋白过磷酸化的凝集、神经纤维缠结发达的过程。
因此，本发明基于通过经颅交流电刺激对象的大脑并通过刺激的伽马振荡调谐来诱导对象的前额叶皮质及海马内的40Hz的局部场电位(LFP)，由此向使用人员提供以下效果。
-调节神经元活性、减少神经退行的效果
-减少淀粉样斑、减少Tau过度磷酸化
-减少神经元及突触的损失、减少大脑萎缩、减少脑室扩张、减少神经炎症
-减少小胶质细胞的免疫反应、使得小胶质细胞产生形态上的变化、增加小胶质细胞内蛋白质分解
-改善包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的膜运输(membranetrafficking)、胞内运输、突触功能、神经炎症、细胞凋亡过程及DNA损伤中的至少一种相关的异常变形基因及蛋白
本发明基于上述人工智能的脑电波分析并通过施加最佳刺激模式实现小胶质细胞稳定化及β淀粉样蛋白/tau去除来提供痴呆症治疗剂。
尤其，作为最佳治疗选项(Optimal Treatment Option)，可基于人对象神经调谐刺激数据应用最适当剂量(强度、频率、周期、模式等)。
本发明的效果
本发明一实施例可提供如下的装置及方法，即，通过对对象的多个大脑区域内的同步脑电波振荡进行调谐来刺激大脑。
具体地，本发明提供如下的设备及方法，即，根据多个代表性刺激方式中的对应对象状态来确定的代表性刺激方式刺激大脑，基于所测定的脑电波反应判断是否能够导出对对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的反应来导出并应用最佳的刺激。
本发明可为了对包括对象的前额叶皮质(PFC)及海马在内的上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐而向上述对象传导30Hz至50Hz频率的刺激。
本发明可提供基于实时脑电波信号监测对大脑内的同步伽马振荡进行调谐的定制型经颅交流电刺激装置及方法。
本发明可提供通过脑电波的伽马波振荡(γ-oscillation)调节机理治疗阿尔茨海默病的新治疗方法。
由于大脑神经元的神经网络活动失衡为各种脑部疾病的共同病理现象，因此，本发明可提供通过激活伽马波振荡(γ-oscillation)来治疗并监测阿尔茨海默病的新接近法。
本发明可提供个人定制型经颅交流电刺激(tACS，transcranial AlternatingCurrent Stimulation)设备及可穿戴经颅交流电刺激设备的最佳伽玛振荡(Gammaentrainment)参数。
本发明可提供“经颅交流电刺激及脑电波一体型装置”，可提供基于应用程序(App)的脑电波监测系统。
本发明可提供以正常老年人为对象的经颅交流电刺激仪的伽马脑电波诱导性能验证并对于每个人提供不同脑电波调谐的最佳刺激条件。
本发明可提供基于神经反馈(Neurofeedback)算法的个人定制型阿尔茨海默病治疗算法。
本发明可提供通过构建超元域服务来分析并显示大脑刺激和康复效果的方法。
本发明可提供β淀粉样蛋白成像(Amyloide beta PET)及基于认知功能验证并显示伽玛振荡效应(Gamma entrainment)相关关系的系统及方法。
本发明可基于通过刺激调节伽马振荡的调谐来在对象的前额叶皮质及海马诱导40Hz的局部场电位(LFP)。
并且，本发明可提供通过伽马振荡的调谐来调节包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元活性并减少神经退行的效果。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的淀粉样斑并减少Tau过度磷酸化。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元及突触的损失、减少大脑萎缩、减少脑室扩张、减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经炎症。
并且，本发明通过伽马振荡的调谐来减少包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞的免疫反应，使得小胶质细胞产生形态上的变形，可增加小胶质细胞内蛋白质分解。
并且，本发明可通过伽马振荡的调谐来改善包括前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的膜运输(membrane trafficking)、胞内运输、突触功能、神经炎症、细胞凋亡过程及DNA损伤中的至少一种相关的异常变形基因及蛋白。
结果，本发明可向使用人员提供有关阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、脑卒中(Stroke)、癫痫症(epilepsy)及精神分裂症(schizophrenia)的治疗。
另一方面，本发明可获得的效果并不限定于以上提及的效果，本发明所属技术领域的普通技术人员可通过以下记载内容明确理解未提及的其他效果。
脑神经疾病治疗领域的扩张
图16为本发明的通过等效产品认证来说明脑神经疾病治疗领域的扩张可能性的图。
参照图16，本发明提供的可穿戴经颅交流电刺激设备100并不局限于伽马振荡(Gamma oscillation)频带刺激，可通过简单的系统改造来生成用于德尔塔、西塔、阿尔法等多种脑电波刺激的经颅交流电刺激信号。
尤其，据报道，由于德尔塔(0.5Hz-3Hz)波用于深度睡眠、阿尔法(8Hz-12Hz)波用于心理稳定，因此，也可通过改变穿戴经颅交流电刺激设备100的频率来应用于有关睡眠障碍、精神压力、抑郁症、不眠症等的等效产品。
另一方面，以上所述的本发明实施例可通过多种实施方式实现。例如，本发明实施例可通过硬件、固件(firmware)、软件或它们的组合等来实现。
在通过硬件实现的情况下，本发明实施例可通过专用集成电路(ASICs，application specific integrated circuits)、数字信号处理器(DSPs，digital signalprocessors)、数字信号处理设备(DSPDs，digital signal processing devices)、可编程逻辑器件(PLDs，programmable logic devices)、现场可编程门阵列(FPGAs，fieldprogrammable gate arrays)、处理器、控制器、微型控制器、微型处理器等实现。
在通过固件或软件实现的情况下，本发明实施例的方法可通过用于执行上述功能或工作的模块、步骤或函数等形态实现。软件代码可存储在存储单元并通过处理器驱动。上述存储单元可位于上述处理器的内部或外部，可通过已知的多种单元收发上述处理的数据。
以上公开的有关本发明优选实施例的详细说明仅用于本发明所属技术领域的普通技术人员实现并实施本发明而提供。以上，虽然参照并说明了本发明的优选实施例，但应当理解的是，本发明所属技术领域的普通技术人员可在不脱离本发明领域的范围内对本发明进行多种修改及变更。例如，本发明所属技术领域的普通技术人员可利用组合实施例所记载的各个结构的方式。因此，本发明并不限定于在此说明的实施方式，应赋予与在此公开的原理及新特征相同的最广范围。
本发明可在不脱离本发明的思想及基本特征的范围内实现其他特定的实施方式。因此，上述详细说明仅为示例，不应以所有层面上的限制性含义加以解释。本发明的范围应基于发明要求保护范围的合理解释来确定，本发明等同范围内的所有变更均属于本发明的范围。本发明并不限定于在此说明的实施方式，应赋予与在此公开的原理及新特征相同的最广范围。并且，可组合发明要求保护范围中未明确引用的权利要求来构成实施例，或者，可包括申请后修改的发明要求保护范围。
Claims (17)
1.一种设备，其特征在于，
包括：
刺激部，用于刺激对象的大脑；
传感部，用于测定大脑对于上述刺激的反应；以及
控制部，基于所测定的上述大脑的反应判断是否能够导出对上述对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐的第一反应，
当未导出上述第一反应时，上述控制部控制上述刺激部按照修改的刺激方式刺激上述对象的大脑。
2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，
上述刺激部为传导经颅交流电刺激的电刺激部，
上述经颅交流电刺激基于预定的第一频率反复开启或关闭，基于上述第一频率开启的信号为基于预定的第二频率作为刺激施加的第一联合刺激，
上述控制部将上述传感部测定的信号中的基于上述第一联合刺激的第一信号处理为噪声，判断是否能够基于上述传感部测定的信号中除上述第一联合刺激外的第二信号导出上述第一反应，
当无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部控制上述电刺激部向上述对象的大脑传导修改上述第一频率、上述第二频率、基于上述第二频率的刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第二联合刺激。
3.根据权利要求2所述的设备，其特征在于，上述第一频率用于诱导对上述对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐，上述第二频率用于诱导上述对象的多个大脑区域内的膜动作电位及脑振荡。
4.根据权利要求3所述的设备，其特征在于，
上述刺激部按照以与上述对象的状态相对应的方式确定的刺激方式刺激上述对象的大脑，
上述对象的状态是指与上述对象相关的疾病及上述疾病的进展程度，
上述疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中、癫痫及精神分裂症。
5.根据权利要求4所述的设备，其特征在于，
上述第一反应是指对上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐，
上述第一频率为30Hz至50Hz的频率，用于对包括上述对象的前额叶皮质及海马在内的上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐。
6.根据权利要求5所述的设备，其特征在于，当上述第一信号的幅度与上述第二信号的幅度之差为预设数值以上时，能够忽略上述第一联合刺激引起的信号干扰。
7.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，
上述传感部为脑电波测定部，用于测定对应上述刺激诱导的上述大脑的脑电波，
上述控制部基于所测定的上述脑电波是否对应于只在调谐上述伽马振荡时出现的调谐脑电波的输出及波形来判断是否能够导出上述第一反应。
8.根据权利要求7所述的设备，其特征在于，上述控制部通过所测定的上述脑电波计算各个频带的功率谱值的平均及标准偏差、基于伽马、阿尔法、贝塔、德尔塔、西塔中的至少一个脑电波组合的各个平均值的比例来获取所测定的上述脑电波的属性。
9.根据权利要求8所述的设备，其特征在于，当无法基于上述第二联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部控制上述电刺激部向上述对象的大脑传导进一步修改上述第一频率、上述第二频率、上述第二频率相关刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第三联合刺激。
10.根据权利要求9所述的设备，其特征在于，
当无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部控制成向上述对象的大脑传导以低于上述第一联合刺激的上述第一频率的第1-1频率为基础的上述第二联合刺激，
当无法基于上述第二联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部控制成向上述对象的大脑传导以低于上述第二联合刺激的上述第1-1频率的第1-2频率为基础的上述第三联合刺激，
上述第1-1频率及上述第1-2频率能够被修改为小于30Hz。
11.根据权利要求10所述的设备，其特征在于，通过上述伽马振荡的调谐来在上述对象的前额叶皮质及海马诱导40Hz的局部场电位。
12.根据权利要求11所述的设备，其特征在于，通过上述伽马振荡的调谐来调节包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元活性并诱导因上述神经元的兴奋活动及抑制活动分泌的γ-氨基丁酸能和谷氨酸能传导的平衡。
13.根据权利要求12所述的设备，其特征在于，通过上述伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的淀粉样斑并减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的Tau过度磷酸化。
14.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，通过上述伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经元及突触的损失，减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的大脑萎缩，减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的脑室扩张，减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的神经炎症。
15.根据权利要求14所述的设备，其特征在于，通过上述伽马振荡的调谐来减少包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞的免疫反应，使得在包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞产生形态上的变形，增加包括上述前额叶皮质及海马在内的上述对象的大脑区域内的至少一部分小胶质细胞内蛋白质分解。
16.一种系统，包括：设备；以及服务器，与上述设备实现网络连接，其特征在于，
上述设备包括：
刺激部，用于刺激对象的大脑；
传感部，用于测定大脑对于上述刺激的反应；以及
通信部，用于向上述服务器传输所测定的上述大脑的反应，
上述服务器向预定的外部传输与所测定的上述大脑的反应相关的第一信息，从上述外部接收用于判断是否能够基于所测定的上述大脑的反应导出对上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的第一反应的第二信息，向上述设备的通信部传输上述第二信息，
上述设备的上述刺激部为传导经颅交流电刺激的电刺激部，
上述经颅交流电刺激基于预定的第一频率反复开启或关闭，基于上述第一频率开启的信号为基于预定的第二频率作为刺激施加的第一联合刺激，
上述外部将上述传感部测定的信号中的基于上述第一联合刺激的第一信号处理为噪声，判断是否能够基于上述传感部测定的信号中除上述第一联合刺激外的第二信号导出上述第一反应，
当通过上述第二信息判断无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述设备的上述电刺激部向上述对象的大脑传导修改上述第一频率、上述第二频率、基于上述第二频率的刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第二联合刺激。
17.一种系统，包括：设备；以及服务器，与上述设备实现网络连接，其特征在于，
上述设备包括：
刺激部，用于刺激对象的大脑；
传感部，用于测定大脑对于上述刺激的反应；
控制部，基于所测定的上述大脑的反应判断是否能够导出对上述对象的多个大脑区域内的同步振荡进行调谐的第一反应；以及
通信部，用于向上述服务器传输所测定的上述大脑的反应，
上述服务器向预定的外部传输与所测定的上述大脑的反应相关的第一信息，从上述外部接收用于判断是否能够基于所测定的上述大脑的反应导出对上述对象的多个大脑区域内的同步伽马振荡进行调谐的第一反应的第二信息，向上述设备的通信部传输上述第二信息，
上述设备的上述刺激部为传导经颅交流电刺激的电刺激部，
上述经颅交流电刺激基于预定的第一频率反复开启或关闭，基于上述第一频率开启的信号为基于预定的第二频率作为刺激施加的第一联合刺激，
上述设备的控制部及外部将上述传感部测定的信号中的基于上述第一联合刺激的第一信号处理为噪声，判断是否能够基于上述传感部测定的信号中除上述第一联合刺激外的第二信号导出上述第一反应，
当并用上述第一判断和上述第二判断来判断为无法基于上述第一联合刺激导出上述第一反应时，上述控制部控制上述电刺激部向上述对象的大脑传导修改上述第一频率、上述第二频率、基于上述第二频率的刺激的输出、波形及周期中的至少一个的第二联合刺激。
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