KR20220038572A - 스트레스, 불안증 및 우울증 감소를 위해 기계적 정서적 접촉 요법을 이용하는 장치 및 방법 - Google Patents
스트레스, 불안증 및 우울증 감소를 위해 기계적 정서적 접촉 요법을 이용하는 장치 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
기계적 정서적 접촉 요법을 이용하여 사람의 스트레스, 불안증 및/또는 우울증을 감소시키는 방법과 장치를 제공한다. 일 실시예에서, 방법은 (1) 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 경피신경 기계적 자극 장치의 기계식 트랜스듀서 및 정현파 파형을 이용하여 기계적 진동을 생성하는 단계; (2) 기계적 진동의 주파수가 20 Hz 미만이도록 컨트롤러 보드에 의해 전자 구동 신호의 기계적 진동을 제어하는 단계; 및 (3) 사람의 불안증, 스트레스 및/또는 우울증을 감소시키는 경피신경 기계적 자극이 해당 사람에 제공되도록 기계적 자극 장치를 통해 기계적 진동을 인체에 전달하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 전반적으로 사람에게 다양한 건강상의 이점을 제공하는 웨어러블 장치 및 관련 방법에 관한 것이다. 특히, 본원에 개시되는 장치 및 관련 방법의 특정 실시예들은 본원에 개시되는 기계적 정서적 접촉 요법 장치 및 관련 방법을 이용하여 사람의 스트레스, 불안증 및 우울증을 현저하게 감소시킨다.
여러 가지 기계식 트랜스듀서(더 구체적으로는 액추에이터, 왜냐하면 액추에이터는 전기 에너지를 사용하여 기계 에너지를 발생하기 때문)와 여러 가지 신호 발생기를 사용하여 신체 상에서의 다양한 파형, 주파수 및 물리적 위치에 대한 체계적인 시험과 관련 설문조사를 수행함으로써 피험자(human subject)에 미치는 그 영향을 평가하였다. 첫 번째 시험 및 관련 설문조사는 뇌신경의 기계적 자극에 중점을 두었다. 심박수, 혈압, 호흡 및 기분을 비롯한 각종 매개변수를 모니터링하고 이들이 사람에 미치는 영향을 시험하였다. 1600명이 넘는 피험자를 대상으로 약 56개의 파형, 27종의 서로 다른 피에조 소자의 조합 및 다양한 여러 해부학적 배치를 시험한 결과, 이러한 시험 대상 장치들 및 방법들은, 비록 증례서술적으로는 해당 장치들 및 방법들의 장기간 사용자들 사이에서 상당한 이점이 보고되기는 하였지만, 수집된 생리학적 결과로 볼 때 뇌신경에 신뢰성 있는 영향을 전혀 미치지 않는 것으로 데이터를 통해 드러났다.
도 1은 사용된 장치들 중 일부와 이들의 진화형을 보여주는 이미지들을 나타낸다. 도 2는 다양한 실험을 수행하기 위해 사용된 액추에이터들 중 일부와 인체 상에서의 일부 배치를 나타낸다. 도 3은 다양한 액추에이터를 사용하여 사람에 시험한 파형들 중 일부의 이미지를 나타낸다.
이어서, EEG 장비를 사용하여, 뇌 상태에 미치는 기계적 자극의 영향을 확인하였다. 효능을 알아보기 위해 여러 가지 파형을 체계적으로 시험하였다. 광범위하게 시험한 결과, 협대역 1 - 20 Hz의 파형이 알파 파워를 증가시키는 등으로 뇌 상태에 긍정적인 영향을 미치고 이에 따라 더 큰 진정 효과와 집중력 개선을 가져옴을 시사했다. 이미 확고한 이점들을 제공하는 파형의 특정한 특성들을 이용하여, 다양한 유형의 전달 시스템을 체계적으로 시험하기 시작했다. 여기에는 최소한 세 부류의 액추에이터, 즉 1) 압전 소자(더 정확하게는, 역압전 소자), 2) LRA(선형 공진 액추에이터), 및 3) ERM(편심 회전 질량) 액추에이터 중 여러 유형의 액추에이터가 포함되었다. 어느 액추에이터가 사람에게 가장 바람직한 이점과 장점을 제공하는지 알아낸 다음, 이렇게 사람에게 가장 이로운 액추에이터를 사용하여 가장 이로운 파형을 제공한 후의 결과에 (전압으로 정의되는) 파워 변화가 미치는 영향을 평가하기 위해 체계적으로 파워를 조사하였다. 다양한 요인을 체계적으로 시험함으로써, 특정 신호 범위들이 피험자 EEG에서 이로운 또는 중요한(signature) 반응, 즉 알파 파워 증가 및 다른 대역(베타파, 세타파, 감마파)의 감소 현상을 발생시킬 가능성이 더 높다는 것을 밝혀냈다.
그런 후에는, 사람에게 가장 큰 효능을 발휘하는 파형을 두 개별적 연구 실험, 즉 실험 A 및 실험 B에 전달하여, 불안장애와 잠재적으로는 공존 정신과적 진단(이를테면, 우울증)을 받은 피험자들에 30일 이상 실험을 수행하였다. 두 경우 모두에서, 모든 피험자들은 불안 증상에 대한 검사를 받았으며, 불안장애의 공식 진단은 일련의 자가보고를 받은 후 내려졌다. 실험 B에서, 피험자들은 장치를 사용하기 전, 처음 사용한 직후, 그런 후에는 장치 사용 30일 후에 EEG를 받고 MRI도 찍어서, 해당 장치 및 관련 방법이 사람들에게 제공하는 모든 이점을 더 자세히 설명하고자 하였다. 도 4와 도 5는 각각 실험 A의 결과 요약과 추적검사 요약을 나타낸다. 타당성 연구 사후검사에서는, 실험 A 타당성 연구가 종료되고 5개월 지나서 실험 A 타당성 연구의 참가자 17명에게 연락을 취했다. 연락이 닿은 17명 중 16명이 실험 중 불안 증상이 감소했다고 보고했다. 8명의 참가자는 연구가 끝난 후 최소 1주일 동안 불안증이 감소한 것을 경험하였다. 이들 8명의 참가자 중 4명의 참가자는 연구 중단 후 1개월 이상 동안 불안증이 감소하였다. 3명의 참가자는 불안 증상이 지속적으로 감소하였고 스트레스 관리 능력이 향상되었다고 보고했다. 6명의 참가자는 자신들의 증상에 대처하는 데 있어서 본 장치가 기존의 방법들보다 더 효과적인 것으로 느꼈으며, 이는 본 발명자들이 본원에 기재된, 보다 포괄적인 연구 및 발명을 진행하는 것에 격려가 되었다.
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따라서, 위에 언급한 모든 이유들로 인해, 스트레스, 불안증 및 우울증을 감소시키며 부작용이 거의 또는 전혀 없는 개선된 시스템, 방법, 및 장치, 그리고 잘 확립된 확고한 안전 프로파일이 필요하다. 본 개시의 발명은 이들 및 그 밖의 다른 관련 이점과 장점을 제공한다.
본원에서는 기계적 정서적 접촉 요법(MATT)을 이용하여 스트레스, 불안증 및 우울증을 감소시키는 방법 및 장치를 제시한다. 특정 실시예에 의하면, 본원에 기술되는 접근법은 기계적 진동파를 생성하고 전달하는 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치 또는 적용된 장치)를 활용한다.
본원에 기술되는 바와 같이, 전달된 진동파를 특정 표적(예컨대, 신경, 기계자극수용체, 혈관 표적, 조직 부위)을 기반으로 맞춤 조정하여, 피험자에서 특정의 원하는 반응을 자극 및/또는 유도할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 특정 실시예에 의하면, 피험자에게 기계적 자극을 전달하여 불안증 치료를 한다.
특정 실시예에 의하면, 생성된 역학적 파동의 특성은, 원하는 역학적 파동을 생성하기 위해 기계식 트랜스듀서에 인가되는 전자 구동 신호의 파형을 제어함으로써 맞춤 조정된다. 이렇게 다양한 특정 역학적 파동을 제어하여 전달하는 식으로, 본원에 기술되는 접근법은 비제한적으로는 스트레스, 우울증 및/또는 불안증 감소를 비롯한 다양한 건강상의 이점을 피험자에 제공하는 데 이용될 수 있다.
본 개시의 적어도 한 실시예에서는, 사람의 불안증, 우울증 및/또는 스트레스를 감소시키는 장치를 제공한다. 상기 장치는 (1) 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, (2) 하나 이상의 배터리, (3) 하나 이상의 정현파 파형, 및 (4) 상기 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 적어도 상기 하나 이상의 정현파 파형을 제어하는 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함한다. 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서로 통신하도록 구성된다. 상기 컨트롤러 보드는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 정현파 파형을 제어함으로써, 사람을 위한 기계적 진동을 생성한다. 이 장치는 사람 머리의 측두골 가까이에 기계적 진동을 제공하도록 구성된다.
본 개시의 적어도 한 실시예의 적어도 한 양태에 의하면, 상기 하나 이상의 파형의 주파수는 20 Hz 미만이다.
본 개시의 적어도 한 실시예의 다른 양태에 의하면, 상기 하나 이상의 파형의 주파수는 대략 10 Hz이다.
본 개시의 적어도 한 실시예의 또 다른 양태에 의하면, 상기 하나 이상의 파형은 등시성이다.
본 개시의 적어도 한 실시예의 또 다른 양태에 의하면, 상기 장치는 하루에 최소한 10분 동안 기계적 진동을 측두골 가까이에 전달한다.
본 개시의 적어도 한 실시예의 또 다른 양태에 의하면, 상기 장치는 최소한 4주 기간 동안 하루에 적어도 1회, 기계적 진동을 측두골 가까이에 전달한다.
본 개시의 적어도 한 실시예에서는, 사람의 불안증, 스트레스 또는 우울증을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (1) 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 경피신경 기계적 자극 장치의 기계식 트랜스듀서 및 정현파 파형을 이용하여 기계적 진동을 생성하는 단계; (2) 기계적 진동의 주파수가 20 Hz 미만이도록 컨트롤러 보드에 의해 전자 구동 신호의 기계적 진동을 제어하는 단계; 및 (3) 사람의 불안증, 스트레스 및/또는 우울증을 감소시키는 경피신경 기계적 자극이 해당 사람에 제공되도록 기계적 자극 장치를 통해 기계적 진동을 인체에 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 적어도 한 실시예의 적어도 다른 양태에 의하면, 기계적 진동은 사람 머리의 C-촉각 구심성 신경에 제공된다.
본 발명의 적어도 한 실시예의 적어도 또 다른 양태에 의하면, 상기 장치는 하루에 최소한 20분 동안 기계적 진동을 사람의 머리 영역에 전달한다.
본 발명의 적어도 한 실시예의 적어도 또 다른 양태에 의하면, 상기 장치는 하루에 적어도 2회, 기계적 진동을 사람의 머리 영역에 전달한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 사람의 우울증을 감소시키는 장치를 제공한다. 상기 장치는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리, 및 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함하며, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서로 통신하도록 구성되고, 장치의 기계식 트랜스듀서가 사람의 머리 가까이에 기계적 진동을 제공하면 그 사람의 우울증이 감소된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 사람의 스트레스를 감소시키는 장치를 제공한다. 상기 장치는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리, 및 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함하며, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서로 통신하도록 구성되고, 장치의 기계식 트랜스듀서가 사람의 머리 가까이에 기계적 진동을 제공하면 그 사람의 스트레스가 감소된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 사람의 불안증, 스트레스 또는 우울증을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (1) 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 경피신경 기계적 자극 장치의 기계식 트랜스듀서를 사용하여 기계적 진동을 생성하는 단계; (2) 기계적 진동의 주파수가 20 Hz 미만이도록 컨트롤러 보드에 의해 전자 구동 신호의 기계적 진동을 제어하는 단계; 및 (3) 사람의 불안증, 스트레스 및/또는 우울증을 감소시키는 경피신경 기계적 자극이 해당 사람에 제공되도록 기계적 자극 장치를 통해 기계적 진동을 인체에 전달하는 단계를 포함한다.
적어도 한 실시예의 또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 기계적 진동을 통해 신경을 적극적으로 자극함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 경피신경조절 장치[예컨대, 웨어러블 장치; 예컨대, 비침습적 장치(이를테면, 피부를 관통하는 구성요소를 포함하지 않음)]에 관한 것으로, 상기 장치는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, (하나의) 배터리, 및 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함하며, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 (예컨대, 하나 이상의 커넥터를 통해; 예컨대, 무선으로) 서로 통신하도록 구성되고, 컨트롤러 보드는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 파형을 제어함으로써, 기계적 진동을 생성한다.
본 발명의 적어도 일부 실시예에 의하면, 상기 장치는 하나 이상의 신경[예컨대, 미주신경; 예컨대, 삼차신경; 예컨대, 말초신경; 예컨대, 대이개신경; 예컨대, 소후두신경; 예컨대, 하나 이상의 뇌신경(예컨대, 뇌신경 VII; 예컨대, 뇌신경 IX; 예컨대, 뇌신경 XI; 예컨대, 뇌신경 XII)]을 적극적으로 자극한다(예컨대, 파형을 선택하여 자극발생을 촉진한다).
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 신경은 미주신경 및/또는 삼차신경을 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 신경은 C-촉각 구심성 신경을 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 장치는 (예컨대, 구심성 감각 경로를 자극하고 수용 영역의 특성을 이용하여 조직 및 뼈를 통한 자극을 널리 퍼뜨리기 위해) 하나 이상의 피부 속 기계자극수용체 및/또는 피하 감각수용체를 적극적으로 자극한다(예컨대, 파형을 선택하여 자극발생을 촉진한다). 특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 기계자극수용체 및/또는 피하 감각수용체는 Piezo2 단백질 및/또는 메르켈(Merkel) 세포를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 출력 파형을 변조함으로써, 특정 기계자극수용체 회복 기간, 적응 시간, 비활성화 시간, 감작화 및 탈감작화 시간, 또는 지연을 수용하도록 구성되는 활성 또는 비활성 펄스 지속시간 및 주파수를 포함한 특정 신호들이 유입되도록 한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 출력 파형을 변조함으로써, 뉴런에서의 시냅스 소포 방출에 필수적인 시냅스전 분자의 발현이 증가되거나 억제되도록 한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 출력 파형을 변조함으로써, 빠른 흥분성 신경전달물질 또는 신경조절제로서 작용할 수 있는 신경활성물질의 발현이 증가되거나 억제되도록 한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 출력 파형을 변조함으로써, A 델타-섬유 및 C-섬유(예컨대, C-촉각 섬유를 포함)와 관련된 기계자극수용체 세포를 자극하여 이들 섬유에 의해 조절되는 통각수용 경로, 열수용 경로 및 다른 경로가 자극되도록 한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 동적 시스템 방법을 이용하여 출력 파형을 변조함으로써, (예컨대, 신호 타이밍의 변조를 통해) 신경회로망 동역학에서 바람직한 응답이 생성되도록 한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 (예컨대, 전자) 응답 신호를 평가하는 동적 시스템 측정을 이용하여 출력 파형을 변조함으로써, 기계적 파동 특성의 변화와 상관성이 있는 특정 회로망 응답(network response)이 검출되도록 한다(그리고, 출력 파형을 변조함으로써, 바람직한 특정 응답을 표적으로 획득하거나/최적으로 향상시킨다).
특정 실시예에 의하면, 상기 장치는 서로에 대해 공간배치가 고정된(예컨대, 서로 실질적으로 근접해 있는; 예컨대, 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 이격된) 복수개의(예컨대, 2개 이상의) 기계식 트랜스듀서를 포함하는 적어도 하나의 트랜스듀서 어레이를 포함하되, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드(예컨대, 단일 컨트롤러 보드; 예컨대, 2개 이상의 컨트롤러 보드) 중 적어도 일부는 트랜스듀서 어레이의 기계식 트랜스듀서들과 통신하여 트랜스듀서 어레이의 다른 기계식 트랜스듀서들과의 상관 관계를 고려하여 해당 기계식 트랜스듀서의 출력을 제어한다[예컨대, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드의 적어도 일부는 트랜스듀서 어레이의 각 기계식 트랜스듀서에 의해 생성된 기계적 진동을 동기화한다(이로써, 예컨대, 어레이의 각 기계식 트랜스듀서는 어레이의 다른 하나 이상의 기계식 트랜스듀서와 관련하여 특정 지연시점에서 기계적 진동을 생성하기 시작하고/하거나 종료한다; 예컨대, 기계식 트랜스듀서들이 하나하나씩 순차적으로 트리거된다; 예컨대, 기계식 트랜스듀서들이 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 이격되어 있고 해당 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 순차적으로 트리거되는 경우에는 기계적 진동의 명백한 공급원이 해당 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 이동하여 스트로크 동작을 모방하게 된다)][예컨대, 트랜스듀서 어레이의 제1 부분의 기계식 트랜스듀서들은 제2 부분의 기계식 트랜스듀서들과는 상이한 주파수의 기계적 진동을 출력한다(예컨대, 트랜스듀서 어레이의 각 기계식 트랜스듀서는 각자 다른 주파수의 기계적 진동을 출력한다)].
특정 실시예에 의하면, 트렌스듀서는 (예를 들어, 종방향 성분(예컨대, 종방향 진동)을 포함하는 기계적 진동을 생성하도록 동작할 수 있는) 선형 트랜스듀서이다.
특정 실시예에 의하면, 상기 장치는 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드와 통신하는 수신기를 포함하며, 상기 수신기는 (예컨대, 새 파형 및/또는 파형 설정을 업로드하기 위해) 개인용 컴퓨팅 장치(예컨대, 스마트폰; 예컨대, 개인용 컴퓨터; 예컨대, 랩톱 컴퓨터; 예컨대, 태블릿 컴퓨터; 예컨대, 스마트 워치; 예컨대, 피트니스 트래커; 예컨대, 스마트 차저)로(부터) 신호를 (예컨대, 무선으로; 예컨대, 유선 연결을 통해) 송신 및/또는 수신하도록 동작할 수 있다.
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 수신기가 개인용 컴퓨팅 장치로부터 수신한 신호에 응답하여(예컨대, 근거하여) 출력 파형을 변조 및/또는 선택하도록 동작할 수 있다.
특정 실시예에 의하면, 등시성 파의 하나 이상의 저진폭 서브구간은 지속시간이 2초를 초과하거나 대략 2초이다(예컨대, 상기 하나 이상의 저진폭 서브구간의 지속시간은 대략 2초이다; 예컨대, 상기 하나 이상의 저진폭 서브구간의 지속시간은 대략 2초 내지 대략 10초 범위이다; 예컨대, 상기 하나 이상의 저진폭 서브구간의 지속시간은 대략 2초 내지 대략 4초 범위이다).
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 하나 이상의 저진폭 서브구간을 갖는 포락선 함수[예컨대, 주기 포락선 함수(예컨대, 구형파; 예컨대, 0.5 Hz 구형파); 예컨대, 지속시간이 2초를 초과하거나 대략 2초인 하나 이상의 저진폭 서브구간; 예컨대, 지속시간이 대략 2초인 하나 이상의 저진폭 서브구간]에 의해 변조되는 반송파[예컨대, 주파수가 실질적으로 일정한(예컨대, 0 내지 20 Hz 범위; 예컨대, 대략 7 내지 대략 13 Hz 범위; 예컨대, 뇌파 중 알파파의 주파수 범위와 대등한 주파수 범위; 예컨대, 대략 10 Hz) 주기파]를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 또한 변형 시변(時變)파이다. 특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 처프(chirped)파를 포함한다. 특정 실시예에 의하면, 출력 파형은 포락선 내의 반송파에 상응하는 함수 형태의 변형 시변파를 포함한다{예컨대, 변형 시변파는 반송파이며 포락선에 의해 추가로 변조된다[예컨대, 포락선은 정현파이다; 예컨대, 포락선은 (시간에 따라) 단조 증가하는 진폭을 갖는다(예컨대, 포락선은 (시간에 따라) 지수적으로 증가하는 함수 형태를 갖는다)]; 예컨대, 변형 시변파는 반송파를 변조하는 포락선이다[예컨대, 반송파는 (예컨대, 포락선보다 더 높은 주파수를 갖는) 주기파(예컨대, 정현파; 예컨대, 구형파; 예컨대, 톱니파)이다]}.
특정 실시예에 의하면, 상기 장치는 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드와 통신하는 수신기를 포함하며, 수신기는 (예컨대, 모니터링 장치와 직접 통신함으로써; 예컨대, 하나 이상의 중간 서버(들) 및/또는 컴퓨팅 장치(들)를 통해서) 모니터링 장치로부터 신호를 수신하고/하거나 모니터링 장치로 신호를 송신하도록 동작할 수 있고(예컨대, 웨어러블 모니터링 장치; 예컨대, 개인용 컴퓨팅 장치; 예컨대, 피트니스 트래커; 예컨대, 심박수 모니터; 예컨대, 심전계(EKG) 모니터; 예컨대, 뇌파 전위 기록(EEG) 모니터; 예컨대, 진동 센서(accelerometer); 예컨대, 혈압 모니터; 예컨대, 갈바닉 피부 반응(GSR) 모니터가 이에 사용됨), 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 수신기가 웨어러블 모니터링 장치로부터 수신한 신호에 응답하여(예컨대, 근거하여) 출력 파형을 변조 및/또는 선택하도록 동작할 수 있다.
특정 실시예에 의하면, 상기 장치는 사용 데이터(예컨대, 장치가 사용된 시각, 사용 기간 등의 기록과 같은 매개변수) 및/또는 피험자를 위한 하나 이상의 바이오피드백 신호를 기록하도록 동작할 수 있다[예컨대, 상기 장치는 하나 이상의 센서(예컨대, 갈바닉 피부 반응(GSR) 센서; 예컨대, 심박수 모니터; 예컨대, 진동 센서)를 포함하며, 각 센서는 하나 이상의 바이오피드백 신호를 측정하여 기록하도록 동작할 수 있다][예컨대, 상기 장치는 기록된 사용 데이터 및/또는 바이오피드백 신호를 저장하도록 동작할 수 있어, 이들이 추가 처리되고/되거나 외부 컴퓨팅 장치로 송신되어 (이를테면, 선택적으로는 사용자가 보고한 정보와 함께, 상기 하나 이상의 바이오피드백 신호를 입력 받는 머신러닝 알고리즘을 이용하여) 예컨대 전산 처리되도록 하고 하나 이상의 성능 측정지표(예컨대, 스트레스 지수)를 상기 장치를 사용하여 피험자에게 디스플레이하도록 한다].
특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 기록된 사용 데이터 및/또는 바이오피드백 신호에 응답하여(예컨대, 근거하여) 출력 파형을 자동으로 변조 및/또는 선택하도록(예컨대, 선택적으로는 사용자가 보고한 정보와 함께, 상기 하나 이상의 바이오피드백 신호를 입력 받는 머신러닝 알고리즘을 이용하여, 출력 파형을 최적화하도록) 동작할 수 있다.
특정 실시예에 의하면, 기계적 진동의 적어도 일 부분의 수준[예컨대, 진폭(예컨대, 힘; 예컨대, 변위)]은 하나 이상의 표적 세포 및/또는 단백질의 활성화 임계치(예컨대, 기계자극수용체(예컨대, C-촉각 구심성 신경); 예컨대, 신경; 예컨대, 촉각 감각의 수준에 상응하는 감각 임계치)에 기초한다[예컨대, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서브-활성화 임계치에 기초하여 출력 파형을 변조한다(예컨대, 기계식 트랜스듀서의 응답에 대응함)].
특정 실시예에 의하면, 기계적 진동의 진폭은 1 미크론 내지 10 밀리미터(예컨대, 대략 25 미크론, 그리고 적어도 한 실시예에서는 0.01 mm) 범위의 변위에 상응한다(예컨대, 진폭은 1 미크론 내지 10 밀리미터 범위의 변위에 걸쳐 조정될 수 있다)[예컨대, 진폭은 대략 0.4N의 힘에 상응한다][이에 따라, 예를 들면, 진폭이 C-촉각 구심성 신경의 활성화 임계치와 대등하게 된다].
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 하나 이상의 성분(예컨대, 가산성 잡음; 예컨대, 확률적 공명 신호)을 포함하며, 이들 성분은 기계적 파동을 생성하기 위해 트랜스듀서에 의해 변환되었을 때 하나 이상의 표적 세포 및/또는 단백질의 활성화 임계치를 하회하는(예컨대, 촉각 감각 수준을 하회는) 임계치 미만-신호에 상응한다.
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 하나 이상의 성분(예컨대, 가산성 잡음; 예컨대, 확률적 공명 신호)을 포함하며, 이들 성분은 기계적 파동을 생성하기 위해 트랜스듀서에 의해 변환되었을 때 하나 이상의 표적 세포 및/또는 단백질의 활성화 임계치를 상회하는(예컨대, 촉각 감각 수준을 상회하는) 임계치 초과-신호에 상응한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 기계적 진동을 통해 신경을 적극적으로 자극함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 경피신경조절 장치[예컨대, 웨어러블 장치; 예컨대, 비침습적 장치(이를테면, 피부를 관통하는 구성요소를 포함하지 않음)]에 관한 것으로, 상기 장치는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, (하나의) 배터리, 및 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함하며, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 (예컨대, 하나 이상의 커넥터를 통해; 예컨대, 무선으로) 서로 통신하도록 구성되고, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 파형을 제어하며, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서는 피험자의 하나 이상의 신경을 경피 자극하고, 상기 출력된 파형은 등시성 파를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 기계적 진동을 통해 기계자극수용체를 적극적으로 자극함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 경피신경 기계적 자극 장치[예컨대, 웨어러블 장치; 예컨대, 비침습적 장치(이를테면, 피부를 관통하는 구성요소를 포함하지 않음)]에 관한 것으로, 상기 장치는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, (하나의) 배터리, 및 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함하며, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 (예컨대, 하나 이상의 커넥터를 통해; 예컨대, 무선으로) 서로 통신하도록 구성되고, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 트랜스듀서를 통해 출력되는 파형을 제어하며, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서는 피험자의 하나 이상의 기계자극수용체를 경피 자극하고, 상기 출력된 파형은 등시성 파를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자에게 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 진동)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 자극 장치의 기계식 트랜스듀서에 의해 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드(예컨대, 상기 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)에 의해 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계로서, 상기 파형은 등시성 파를 포함하는 것인 파형 제어 단계; 및 경피신경 기계적 자극이 피험자에 제공되도록 자극 장치를 통해 기계적 파동을 피험자의 신체상의 위치에 전달하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 기계적 파동은 하나 이상의 신경[예컨대, 미주신경; 예컨대, 삼차신경; 예컨대, 말초신경; 예컨대, 대이개신경; 예컨대, 소후두신경; 예컨대, 하나 이상의 뇌신경(예컨대, 뇌신경 VII; 예컨대, 뇌신경 IX; 예컨대, 뇌신경 XI; 예컨대, 뇌신경 XII)]을 적극적으로 자극한다(예컨대, 파형을 선택하여 자극발생을 촉진한다). 특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 신경은 미주신경 및/또는 삼차신경을 포함한다. 특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 신경은 C-촉각 구심성 신경을 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 기계적 파동은 (예컨대, 구심성 감각 경로를 자극하고 수용 영역의 특성을 이용하여 조직 및 뼈를 통한 자극을 널리 퍼뜨리기 위해) 하나 이상의 피부 속 기계자극수용체 및/또는 피하 감각수용체를 적극적으로 자극한다(예컨대, 파형을 선택하여 자극발생을 촉진한다). 특정 실시예에 의하면, 상기 하나 이상의 기계자극수용체 및/또는 피하 감각수용체는 Piezo2 단백질 및/또는 메르켈 세포를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 파형을 변조함으로써 특정 기계자극수용체 회복 기간, 적응 시간, 비활성화 시간, 감작화 및 탈감작화 시간, 또는 지연을 수용하도록 구성되는 활성 또는 비활성 펄스 지속시간 및 주파수를 포함한 특정 신호들이 유입되도록 하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 파형을 변조함으로써 뉴런에서의 시냅스 소포 방출에 필수적인 시냅스전 분자의 발현이 증가되거나 억제되도록 하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 파형을 변조함으로써 빠른 흥분성 신경전달물질 또는 신경조절제로서 작용할 수 있는 신경활성물질의 발현이 증가되거나 억제되도록 하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 파형을 변조함으로써 A 델타-섬유 및 C-섬유(예컨대, C-촉각 섬유를 포함)와 관련된 기계자극수용체 세포를 자극하여 이들 섬유에 의해 조절되는 통각수용 경로, 열수용 경로, 내부감각 수용(interoceptive) 경로 및/또는 다른 경로가 자극되도록 하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 동적 시스템 방법을 이용하여 파형을 변조함으로써 (예컨대, 신호 타이밍의 변조를 통해) 신경회로망 동역학에서 바람직한 응답이 생성되도록 하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 (예컨대, 전자) 응답 신호를 평가하는 동적 시스템 측정을 이용하여 출력 파형을 변조함으로써 기계적 파동 특성의 변화와 연관성이 있는 특정 회로망 응답이 검출되도록 하는 단계를 포함한다(그리고, 출력 파형을 변조함으로써 바람직한 특정 응답을 표적으로 획득하거나/최적으로 향상시키는 단계를 포함한다).
특정 실시예에 의하면, 기계적 파동을 신체상의 위치에 전달하는 단계는 기계식 트랜스듀서를 피험자의 상기 신체상의 위치에서의 신체표면(예컨대, 피부)에 접촉시키는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 기계식 트랜스듀서는 서로에 대해 공간배치가 고정된(예컨대, 서로 실질적으로 근접해 있는; 예컨대, 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 이격된) 복수개의(예컨대, 2개 이상의) 기계식 트랜스듀서를 포함하는 트랜스듀서 어레이의 한 구성원이며, 컨트롤러 보드는 상기 어레이의 다른 기계식 트랜스듀서들과의 상관 관계를 고려하여 해당 기계식 트랜스듀서의 출력을 제어한다[이로써, 예컨대, 트랜스듀서 어레이의 각 기계식 트랜스듀서에 의해 생성된 기계적 진동이 동기화되도록 한다(이로써, 예컨대, 어레이의 각 기계식 트랜스듀서는 어레이의 다른 하나 이상의 기계식 트랜스듀서와 관련하여 특정 지연시점에서 기계적 진동을 생성하기 시작하고/하거나 종료한다; 예컨대, 기계식 트랜스듀서들이 하나하나씩 순차적으로 트리거된다; 예컨대, 기계식 트랜스듀서들이 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 이격되어 있고 해당 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 순차적으로 트리거되는 경우에는 기계적 진동의 명백한 공급원이 해당 직선 세그먼트나 곡선 세그먼트를 따라 이동하여 스트로크 동작을 모방하게 된다)][예컨대, 트랜스듀서 어레이의 제1 부분의 기계식 트랜스듀서들은 제2 부분의 기계식 트랜스듀서들과는 상이한 주파수의 기계적 진동을 출력한다(예컨대, 트랜스듀서 어레이의 각 기계식 트랜스듀서는 각자 다른 주파수의 기계적 진동을 출력한다)].
특정 실시예에 의하면, 트렌스듀서는 (종방향 성분(예컨대, 종방향 진동)을 포함하는 기계적 진동을 생성하도록 동작할 수 있는) 선형 트랜스듀서이다.
특정 실시예에 의하면, 기계식 트랜스듀서는 헤드폰(예컨대, 인이어(in-ear) 헤드폰; 예컨대, 오버더이어(over-the-ear) 헤드폰)에 결합된다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 (예컨대, 컨트롤러 보드와 통신하는 수신기에 의해) 개인용 컴퓨팅 장치(예컨대, 스마트폰; 예컨대, 개인용 컴퓨터; 예컨대, 랩톱 컴퓨터; 예컨대, 태블릿 컴퓨터; 예컨대, 스마트 워치; 예컨대, 피트니스 트래커; 예컨대, 스마트 차저)로부터 신호를 수신하는(이로써, 예컨대, 새 파형 및/또는 파형 설정을 업로드하는) 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는, 수신기에 의해 개인용 컴퓨팅 장치로부터 수신한 신호에 응답하여(예컨대, 근거하여) 파형을 변조 및/또는 선택하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 기계적 파동을 신체상의 위치에 전달하는 단계는 비침습적 방식으로(예컨대, 피험자의 피부를 관통하지 않고) 수행된다.
특정 실시예에 의하면, 상기 방법은, 이차적인 자극 장치에 의해, 하나 이상의 외부 자극/자극들(예컨대, 시각적 자극; 예컨대, 청각적 자극; 예컨대, 대뇌변연 점화(limbic priming); 예컨대, 2차 촉각 신호)을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 5 내지 15 Hz 범위(예컨대, 대략 7 내지 대략 13 Hz 범위; 예컨대, 뇌파 중 알파파의 주파수 범위와 대등한 주파수 범위; 예컨대, 대략 10 Hz)의 주파수 성분을 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 0 내지 49 Hz 범위(예컨대, 18 내지 48 Hz; 예컨대, 15 내지 40 Hz; 예컨대, 8 내지 14 Hz)의 주파수 성분을 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 등시성 파의 하나 이상의 저진폭 서브구간은 지속시간이 2초를 초과하거나 대략 2초이다(예컨대, 상기 하나 이상의 저진폭 서브구간의 지속시간은 대략 2초이다; 예컨대, 상기 하나 이상의 저진폭 서브구간의 지속시간은 대략 2초 내지 대략 10초 범위이다; 예컨대, 상기 하나 이상의 저진폭 서브구간의 지속시간은 대략 2초 내지 대략 4초 범위이다).
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 하나 이상의 저진폭 서브구간을 갖는 포락선 함수[예컨대, 주기 포락선 함수(예컨대, 구형파; 예컨대, 0.5 Hz 구형파); 예컨대, 지속시간이 2초를 초과하거나 대략 2초인 하나 이상의 저진폭 서브구간; 예컨대, 지속시간이 대략 2초인 하나 이상의 저진폭 서브구간]에 의해 변조되는 반송파[예컨대, 주파수가 실질적으로 일정한(예컨대, 5 내지 15 Hz 범위; 예컨대, 대략 7 내지 대략 13 Hz 범위; 예컨대, 뇌파 중 알파파의 주파수 범위와 대등한 주파수 범위; 예컨대, 대략 10 Hz) 주기파]를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 또한 변형 시변파이다. 특정 실시예에 의하면, 등시성 파는 처프파를 포함한다. 특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형은 포락선 내의 반송파에 상응하는 함수 형태의 변형 시변파를 포함한다{예컨대, 변형 시변파는 반송파이며 포락선에 의해 추가로 변조된다[예컨대, 포락선은 정현파이다; 예컨대, 포락선은 (시간에 따라) 단조 증가하는 진폭을 갖는다(예컨대, 포락선은 (시간에 따라) 지수적으로 증가하는 함수 형태를 갖는다)]; 예컨대, 변형 시변파는 반송파를 변조하는 포락선이다[예컨대, 반송파는 (예컨대, 포락선보다 더 높은 주파수를 갖는) 주기파(예컨대, 정현파; 예컨대, 구형파; 예컨대, 톱니파)이다]}. 특정 실시예에 의하면, 전자 구동 신호의 파형의 함수 형태는 하나 이상의 기록된 자연의 소리(예컨대, 흐르는 물소리; 예컨대, 파도 소리; 예컨대, 고양이가 가르랑거리는 소리; 예컨대, 숨소리; 예컨대, 염송(chanting); 예컨대, 징소리; 예컨대, 종소리)에 근거한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 방법은 (예컨대, 모니터링 장치와 직접 통신함으로써; 예컨대, 하나 이상의 중간 서버(들) 및/또는 컴퓨팅 장치(들)를 통해서(예컨대, 웨어러블 모니터링 장치; 예컨대, 개인용 컴퓨팅 장치; 예컨대, 피트니스 트래커; 예컨대, 심박수 모니터; 예컨대, 심전계(EKG) 모니터; 예컨대, 뇌파 전위 기록(EEG) 모니터; 예컨대, 진동 센서; 예컨대, 혈압 모니터; 예컨대, 갈바닉 피부 반응(GSR) 모니터를 사용함) 모니터링 장치로부터 전자 응답 신호를 수신하는 단계를 포함하며, 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계는 수신된 전자 응답 신호에 응답하여(예컨대, 근거하여) 파형을 조정 및/또는 선택하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 방법은 사용 데이터(예컨대, 장치가 사용된 시각, 사용 기간 등의 기록과 같은 매개변수) 및/또는 [예컨대, 각각이 하나 이상의 바이오피드백 신호를 측정하여 기록하도록 동작할 수 있는 하나 이상의 센서(예컨대, 갈바닉 피부 반응(GSR) 센서; 예컨대, 심박수 모니터; 예컨대, 진동 센서)를 사용하여] 피험자를 위한 하나 이상의 바이오피드백 신호를 기록하는 단계[예컨대, 기록된 사용 데이터 및/또는 바이오피드백 신호를 저장 및/또는 제공함으로써, 이들이 추가 처리되고/되거나 외부 컴퓨팅 장치로 송신되어 (이를테면, 선택적으로는 사용자가 보고한 정보와 함께, 상기 하나 이상의 바이오피드백 신호를 입력 받는 머신러닝 알고리즘을 이용하여) 예컨대 전산 처리되도록 하고 하나 이상의 성능 측정지표(예컨대, 스트레스 지수)를 피험자에게 디스플레이하도록 하는 단계]를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 방법은 기록된 사용 데이터 및/또는 바이오피드백 신호에 응답하여(예컨대, 근거하여) 전자 구동 신호의 파형을 자동으로 변조 및/또는 선택하는(예컨대, 선택적으로는 사용자가 보고한 정보와 함께, 상기 하나 이상의 바이오피드백 신호를 입력 받는 머신러닝 알고리즘을 이용하여, 출력 파형을 최적화하는) 단계를 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 기계적 진동의 적어도 일 부분의 수준[예컨대, 진폭(예컨대, 힘; 예컨대, 변위)]은 하나 이상의 표적 세포 및/또는 단백질의 활성화 임계치(예컨대, 기계자극수용체(예컨대, C-촉각 구심성 신경); 예컨대, 신경; 예컨대, 촉각 감각의 수준에 상응하는 감각 임계치)에 기초한다(예컨대, 변조 및/또는 선택된다)[예컨대, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서브-활성화 임계치에 기초하여 출력 파형을 변조한다(예컨대, 기계식 트랜스듀서의 응답에 대응함].
특정 실시예에 의하면, 기계적 진동의 진폭은 1 미크론 내지 10 밀리미터 범위(예컨대, 대략 25 미크론)의 변위에 상응한다(예컨대, 진폭은 1 미크론 내지 10 밀리미터 범위의 변위에 걸쳐 조절될 수 있다)[예컨대, 진폭은 대략 0.4N의 힘에 상응한다][이에 따라, 예를 들면, 진폭이 C-촉각 구심성 신경의 활성화 임계치와 대등하게 된다].
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자에게 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 자극 장치의 기계식 트랜스듀서에 의해 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드(예컨대, 상기 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)에 의해 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계; 및 자극 장치를 통해 기계적 파동을 피험자의 신체상의 위치에 전달하는 단계를 포함하며, 상기 신체상의 위치는 피험자의 측두골에 가까이 있다(예컨대, 상기 신체상의 위치는 측두골 바로 위에 있어, 경피신경 기계적 자극이 피험자에 제공된다).
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자의 하나 이상의 신경에 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 자극 장치의 기계식 트랜스듀서에 의해 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드(예컨대, 상기 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)에 의해 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계; 및 웨어러블 자극 장치를 통해 기계적 파동을 피험자의 신체상의 위치에 전달하여, 피험자의 뇌신경(예컨대, 미주신경; 예컨대, 삼차신경; 예컨대, 안면신경)을 비롯한 상기 하나 이상의 신경을 자극하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자의 하나 이상의 신경 및/또는 기계자극수용체에 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 자극 장치의 기계식 트랜스듀서에 의해 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드(예컨대, 웨어러블 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)에 의해 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계로서, 상기 파형은 대략 5 내지 15 Hz 범위(예컨대, 대략 10 Hz; 대략 7 내지 대략 13 Hz 범위; 예컨대, 뇌파 중 알파파의 주파수 범위와 대등한 주파수 범위)의 주파수 성분을 포함하는 것인, 파형 제어 단계; 및 자극 장치를 통해 기계적 파동을 피험자의 신체상의 위치에 전달하여, 피험자의 상기 하나 이상의 신경 및/또는 기계자극수용체에 경피신경 기계적 자극이 제공되도록 하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자에 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 자극 장치의 기계식 트랜스듀서에 의해 기계적 파동을 생성하는 단계; 피험자로부터의 하나 이상의 생리적 신호를 모니터링하고 상기 피험자로부터의 하나 이상의 생리적 신호에 응답하여 전자 응답 신호를 생성하도록 동작할 수 있는 모니터링 장치(예컨대, 웨어러블 모니터링 장치)로부터 전자 응답 신호를 수신하는(예컨대, 모니터링 장치로부터 직접 전자 응답 신호를 수신하는; 예컨대, 하나 이상의 중간 서버 및/또는 프로세서를 통해 웨어러블 모니터링 장치로부터 전자 응답 신호를 수신하는) 단계; 수신된 전자 응답 신호에 응답하여, 컨트롤러 보드(예컨대, 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)를 통해, 수신된 전자 응답 신호에 적어도 일부 근거하여 전자 구동 신호의 파형을 조정 및/또는 선택하도록 파형을 제어하는 단계; 및 자극 장치를 통해 기계적 파동을 피험자의 신체상의 위치에 전달하여, 피험자에 경피신경 기계적 자극이 제공되도록 하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자에 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (a) 인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 자극 장치의 기계식 트랜스듀서에 의해 기계적 파동을 생성하는 단계; (b) 피험자 응답 데이터(예컨대, 피험자 본인이 입력한 피험자 응답 데이터 또는 센서들을 통해 기록된 바이오피드백 데이터) 및/또는 초기화 설정 데이터[예컨대, 피험자의 신체적 특성(예컨대, 연령, 키, 체중, 성별, 체질량 지수(BMI) 등); 예컨대, 활동 수준(예컨대, 육체적 활동 수준); 예컨대, (장치 내 포함된 및/또는 외부에서 장치와 통신하는) 하나 이상의 센서에 의해 기록된 바이오피드백 데이터(예컨대, 심박수; 갈바닉 피부 반응; 예컨대, (이를테면, 진동 센서에 의해 기록되는) 신체 동작); 예컨대, (이를테면, 피험자 본인이 예컨대 모바일 컴퓨팅 장치, 앱, 및/또는 온라인 포털사이트를 통해 입력한; 예컨대, 피험자의 장애를 치료하는 치료 전문인/의사가 제공한) 예비 설문조사 결과]에/를 [예컨대, 컴퓨팅 장치의 및/또는 자극 장치와 통신하는 컴퓨팅 장치의 프로세서에 의해; 예컨대, (이를테면, 자극 장치와 통신하는 모바일 컴퓨팅 장치의) 중간 서버 및/또는 프로세서에 의해] 액세스 및/또는 수신하는 단계; (c) 액세스 및/또는 수신한 피험자 응답 데이터 및/또는 초기화 설정 데이터에 대응하여, 컨트롤러 보드(예컨대, 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)를 통해, (예컨대, 선택적으로는 사용자가 보고한 정보와 함께, 하나 이상의 바이오피드백 신호를 입력 받는 머신러닝 알고리즘을 이용하여, 출력 파형을 최적화하도록) 상기 피험자 응답 데이터 및/또는 초기화 설정 데이터에 적어도 일부 근거하여 파형을 조정 및/또는 선택하기 위해 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계; 및 (d) 자극 장치를 통해 기계적 파동을 피험자의 신체상의 위치에 전달하여, 피험자에 경피신경 기계적 자극이 제공되도록 하는 단계를 포함한다.
특정 실시예에 의하면, 상기 단계(b)는 피험자가 자극 장치에 의해 제공되는 경피신경 기계적 자극을 한 차례(round)(예컨대, 지속시간) 받은 후 제공되는 피험자 응답 데이터[예컨대, (이를테면, 피험자 본인이 예컨대 모바일 컴퓨팅 장치, 앱, 및/또는 온라인 포털사이트를 통해 입력한; 예컨대, 피험자의 장애를 치료하는 치료 전문인/의사가 제공한) 피험자에 대해 기록된 설문조사 결과; 예컨대, (장치 내 포함된 및/또는 외부에서 장치와 통신하는) 하나 이상의 센서에 의해 기록된 바이오피드백 데이터(예컨대, 심박수; 갈바닉 피부 반응; 예컨대, (이를테면, 진동 센서에 의해 기록되는) 신체 동작)]를/에 수신 및/또는 액세스하는 단계를 포함하며; 상기 단계(c)는 피험자 피드백에 적어도 일부 근거하여 전자 구동 신호의 파형을 제어하여, 상기 피험자 응답 데이터에 근거하여 피험자에게 제공될 경피신경 기계적 자극이 수정되도록 하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자에 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 제1 인가된 전자 구동 신호에 응답하여 자극 장치의 제1 기계식 트랜스듀서에 의해 제1 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드(예컨대, 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)에 의해 상기 제1 전자 구동 신호의 제1 파형을 제어하는 단계; 자극 장치를 통해 상기 제1 기계적 파동을 피험자의 제1 신체상의 위치(예컨대, 우측 상의 위치; 오른쪽 귀 뒤의 위치)에 전달하는 단계; 제2 인가된 전자 구동 신호에 응답하여 자극 장치의 제2 기계식 트랜스듀서에 의해 제2 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드에 의해 상기 제2 전자 구동 신호의 제2 파형을 제어하는 단계; 자극 장치를 통해 상기 제2 기계적 파동을 피험자의 제2 신체상의 위치(예컨대, 좌측 상의 위치; 왼쪽 귀 뒤의 위치)에 전달하여, 피험자에 경피신경 기계적 자극이 제공되도록 하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자에 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인가된 전자 구동 신호에 응답하여 자극 장치의 제1 기계식 트랜스듀서에 의해 제1 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드(예컨대, 웨어러블 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)에 의해 상기 제1 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계; 자극 장치를 통해 상기 제1 기계적 파동을 피험자의 제1 신체상의 위치(예컨대, 우측 상의 위치; 오른쪽 귀 뒤의 위치)에 전달하는 단계; 인가된 전자 구동 신호에 응답하여 자극 장치의 제2 기계식 트랜스듀서에 의해 제2 기계적 파동을 생성하는 단계; 자극 장치를 통해 상기 제2 기계적 파동을 피험자의 제2 신체상의 위치(예컨대, 좌측 상의 위치; 왼쪽 귀 뒤의 위치)에 전달하여, 피험자에 경피신경 기계적 자극이 제공되도록 하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은, 한 차례 이상의 치료과정[예컨대, 심리 치료; 예컨대, 노출 치료(예컨대, 높이에 대한 두려움, 대중 연설에 대한 두려움, 사회적 공포증, 공황 발작, 비행 공포증, 세균 공포증 등과 같은 다양한 공포증의 치료 목적); 예컨대, 인지 행동 치료(CBT); 예컨대, 수용전념치료(ACT)]와 병행으로, 자극 장치(예컨대, 웨어러블 장치)를 통해 피험자의 하나 이상의 신경 및/또는 기계자극수용체에 경피신경 기계적 자극(예컨대, 비침습적 기계적 자극)을 제공함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 인가된 전자 구동 신호에 응답하여 자극 장치의 기계식 트랜스듀서에 의해 기계적 파동을 생성하는 단계; 컨트롤러 보드(예컨대, 웨어러블 자극 장치의 컨트롤러 보드; 예컨대, 원격 컨트롤러 보드)에 의해 상기 전자 구동 신호의 파형을 제어하는 단계; 및 피험자가 치료과정을 한 차례 받을 시간에 가까운 시점 및/또는 치료과정 도중에[예컨대, 한 차례의 치료과정을 받기 전에(이로 인해, 예컨대, 치료과정에 앞서 피험자가 더 편안한 상태에 있도록 함; 예컨대, 치료과정에 앞서 피험자가 더 반응을 잘하는 상태에 있도록 함; 예컨대, 피험자가 노출 치료에 대해 마음을 더 열도록 함; 예컨대, 피험자가 변화를 더 잘 받아들이고/이거나 받아들일 준비가 된 상태에 있도록 함); 예컨대, 치료과정 도중에; 예컨대, 치료과정이 완료된 후(예컨대, 직후); 예컨대, 두 차례 이상의 치료과정 사이에], 매번 1회 이상, 자극 장치를 통해 상기 기계적 파동을 피험자의 신체상의 위치에 전달하여, 상기 한 차례 이상의 치료과정과 병행으로, 피험자의 하나 이상의 신경 및/또는 기계자극수용체에 경피신경 기계적 자극이 제공되도록 하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 대상자(예컨대, 피험자)의 하나 이상의 신경 및/또는 기계자극수용체를 자극함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 피험자의 하나 이상의 신경 및/또는 기계자극수용체를 자극하기 위해, 위의 단락들[007] 내지 [0043]에 명시된 장치를 사용하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은, 하나 이상의 트랜스듀서(예컨대, 기계식 트랜스듀서), (하나의) 배터리, 연결기들, 및 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함하되, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 상기 연결기들 및 트랜스듀서를 통해 출력되는 파형을 제어하고, 상기 트랜스듀서는 경피 적용되어 하나 이상의 신경을 자극하도록 구성된 것인 경피신경조절 장치[예컨대, 웨어러블 장치; 예컨대, 비침습적 장치(이를테면, 피부를 관통하는 구성요소를 포함하지 않음)]를 사용하여 피험자의 하나 이상의 신경을 자극함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 장치의 하나 이상의 트랜스듀서를 피험자에 접촉시키는 단계; 출력 파형 신호를 발생하는 단계; 상기 출력 파형 신호를 이용하여 트랜스듀서를 활성화시키는(예컨대, 출력 파형 신호를 트랜스듀서에 인가하여 기계적 파동을 생성하도록 하는) 단계; 및 상기 피험자의 하나 이상의 신경을 자극하는 단계를 포함하며, 이때 상기 출력 파형은 등시성 파를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, (하나의) 배터리, 연결기들, 및 하나 이상의 컨트롤러 보드를 포함하되, 상기 하나 이상의 컨트롤러 보드는 상기 연결기들 및 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 파형을 제어하고, 상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서는 경피 적용되어 하나 이상의 기계자극수용체를 자극하도록 구성된 것인 경피신경조절 장치[예컨대, 웨어러블 장치; 예컨대, 비침습적 장치(이를테면, 피부를 관통하는 구성요소를 포함하지 않음)]를 사용하여 피험자의 하나 이상의 기계자극수용체를 자극함으로써 피험자의 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 장치의 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 피험자에 접촉시키는 단계; 출력 파형 신호를 발생하는 단계; 상기 출력 파형 신호를 이용하여 기계식 트랜스듀서를 활성화시키는(예컨대, 출력 파형 신호를 트랜스듀서에 인가하여 기계적 파동을 생성하도록 하는) 단계; 및 상기 피험자의 하나 이상의 기계자극수용체를 자극하는 단계를 포함하며, 이때 상기 출력 파형은 등시성 파를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 피험자의 스트레스 호르몬 수준을 조절(예컨대, 제어)하는[예컨대, 코르티솔(이를테면, 코르티솔 수준을 감소시키는); 예컨대, 옥시토신(이를테면, 옥시토신 수준을 증가시키는); 예컨대, 세로토닌(이를테면, 세로토닌 수준을 증가시키는)] 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 피험자의 스트레스 호르몬 수준을 감소시키기 위해 선택된 진동 파형을 갖는 기계적 파동을 사용하여 피험자에 기계적 자극을 경피 전달하여, 기계적 파동이 피험자에 전달되는 즉시 및/또는 이후에 피험자의 스트레스 호르몬 수준이 감소되도록 하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은, 본원에 기술되는 양태들 및 실시예들 중 임의의 하나에 따른 장치, 및 피험자(사용자)에 대한 스트레스 호르몬의 수준으로 측정되는 사용자의 스트레스를 낮추기 위해[예컨대, 코르티솔(이를테면, 코르티솔 수준을 감소시키기 위해); 예컨대, 옥시토신(이를테면, 옥시토신 수준을 증가시키기 위해); 예컨대, 세로토닌(이를테면, 세로토닌 수준을 증가시키기 위해)] 사용될 상기 장치를 표시하는 라벨을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은 기계적 진동을 통해 신경을 적극적으로 자극함으로써 피험자의 장애(예컨대, 불안증 및/또는 불안증과 관련된 장애)를 치료하는 경피신경조절 장치[예컨대, 웨어러블 장치; 예컨대, 비침습적 장치(이를테면, 피부를 관통하는 구성요소를 포함하지 않음)]에 관한 것으로, 상기 장치는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, (하나의) 배터리, 및 (하나의) 컨트롤러 보드를 포함하며, 상기 트랜스듀서, 배터리 및 컨트롤러 보드는 (예컨대, 하나 이상의 연결기를 통해; 예컨대, 무선으로) 서로 통신하도록 구성되고, 컨트롤러 보드는 트랜스듀서를 통해 출력되는 파형을 제어함으로써, 기계적 진동을 생성한다.
본 발명의 일 양태를 포함하는 실시예들의 구성요소(예컨대, 조성물; 예컨대, 시스템; 예컨대, 방법)는 본 발명의 다른 양태를 포함하는 실시예들에 적용될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 개시의 상기 설명 및 다른 목적, 양태, 특징 및 이점들은 첨부된 도면과 함께 하기 설명을 참조함으로써 더 명백해지고 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 사용된 장치들 중 일부와 이들의 진화형을 보여주는 시각적 예를 나타낸다.
도 2는 액추에이터 유형들 중 일부와 이들의 배치를 보여주는 시각적 예를 나타낸다.
도 3은 본원에 기술된 본 발명의 적어도 일부 실시예에 따라 사용되는 파형의 예들을 나타낸다.
도 4는 본원에 개시된 실시예들 중 적어도 하나와 관련된 타당성 연구의 요약을 나타낸다.
도 5는 본원에 개시된 실시예들 중 하나와 관련된 타당성 연구의 추적검사 요약을 나타낸다.
도 6은 본원에 개시된 적어도 한 실시예와 관련된 임상 데이터의 요약을 나타낸다.
도 7은 모든 참가자에 대한 설명 및 임상 데이터를 제공하는 표를 나타낸다.
도 8은 MATT 이후의 증상 호전과 관련된 치료 전 기능적 연결성 관계에 관한 데이터를 제공하는 표를 나타낸다.
도 9는 초기 MATT 적용 이후 휴지기 상태에서의 기능적 연결성의 급성 변화와 관련된 클러스터(군집)에 관한 데이터를 제공하는 표를 나타낸다.
도 10은 MATT 치료 종료 시 증상 호전의 퍼센트 변화와 관련된, T1 -T3에서의 각 시드와 뇌 전체 복셀 간(seed-to-voxel) 기능적 연결성 클러스터들에 관한 날짜를 제공하는 표를 나타낸다.
도 11은 MATT 이후의 증상 호전과 관련된 치료 전 기능적 연결성 시드-클러스터(seed-to-cluster) 쌍들의 이미지들을 나타내는 도면으로서, (A)는 Neurosynth(뉴로신스)에서 얻은 좌측 전방 뇌섬엽(left anterior insula) 시드의 시상(sagittal), 관상(coronal) 및 축방향(axial) 모습들이고; (B)는 치료 후의 PSS 점수와 음의 상관관계를 갖는 좌측 후방 모서리위이랑(left posterior supramarginal gyrus)(PSG) 클러스터(노랑색 원으로 표시됨)에 대한 좌측 전방 뇌섬엽 시드(초기점)((A) 참조)의 기능적 연결성의 상면도이며(p<0.01로 교차 검증); (C)는 Neurosynth에서 얻은 좌우양쪽 대상(띠다발)피질(bilateral cingulate cortex) 시드의 시상, 관상 및 축방향 모습들이고; (D)는 치료 후 총 DASS 점수의 향상과 관련하여 좌측 쐐기앞소엽(left precuneus)에 대한 대상피질 시드((C) 참조)의 기능적 연결성의 상면도이며(p<0.001로 교차 검증); (E)는 (D)에 나타낸 것과 동일한 패턴의 기능적 연결성의 상면도이지만, 치료 후 DASS 스트레스 점수의 향상과 관련이 있다(p<0.001로 교차 검증). 이들 신경해부학 이미지 모두는 CONN 툴박스를 사용하여 얻었다.
도 12는 초기 MATT 적용 이후 휴지기 상태에서의 기능적 연결성의 급성 변화와 관련된 시드-클러스터 쌍들의 이미지들을 나타내는 도면으로서, (A)는 Neurosynth에서 얻은 우측 전방 뇌섬엽 시드의 시상, 관상 및 축방향 모습들이고; (B)는 기준시점 GAD-7 점수를 제어하였을 때의, 우측 전방 뇌섬엽 시드((A) 참조)와 좌측 중심앞이랑(left precentral gyrus)(PrCG)(외측 모습(lateral view)) 및 우측 중앙 대상피질(right mid-cingulate cortex)(내측 모습(medial view)) 간의 양의(positive) 연결성(p<0.001로 교차 검증)을 나타내고; (C)는 기준시점 GAD-7 점수를 제어하였을 때의, 좌측 중심앞이랑과 우측 중앙 대상피질 클러스터의 조합 상면도이다. 이들 신경해부학 이미지 모두는 CONN 툴박스를 사용하여 얻었다.
도 13은 MATT 치료 이후 증상 호전의 퍼센트 변화와 관련된 시드와 뇌 전체 복셀 간 기능적 연결성 클러스터들의 이미지들을 나타내는 도면으로서, (A)는 Neurosynth에서 얻은 좌우양쪽 대상피질 시드의 시상, 관상 및 축방향 모습들이고; (B)는 MATT 완료 이후의 총 DASS 점수의 감소와 상관관계가 있는 좌측 전방 모서리위이랑(ASG)과 대상피질 시드((A) 참조) 간의 기능적 연결성의 외측 모습이며(p=0.05로 교차 검증); (C)는 (B)에 나타낸 것과 동일한 패턴의 기능적 연결성의 외측 모습이지만, MATT 완료 이후의 DASS 우울증 점수의 감소와 관련이 있다(p=0.06으로 교차 검증). 이들 신경해부학 이미지 모두는 CONN 툴박스를 사용하여 얻었다.
도 14는 기능적 연결성 시점 분석(즉, T1, T1-T2, 및 T1-T3)에 따라 그룹화된 참가자들에 대한 설명 데이터를 제공하는 보충 표를 나타낸다.
도 15는 기능적 연결성 시점 분석(즉, T1, T1-T2, 및 T1-T3)에 따라 그룹화된 참가자들에 대한 설명 데이터를 제공하는 보충 표를 나타낸다.
본 개시의 특징과 이점은 도면과 함께 하기 설명되는 구체적인 내용에서 더욱 명백해질 것이며, 본문 전체에 걸쳐 유사한 참조 문자는 그에 상응하는 구성요소를 식별한다. 도면에서의 유사한 참조 번호는 일반적으로 동일한, 기능적으로 유사한, 및/또는 구조적으로 유사한 구성요소를 나타낸다.
도 1은 사용된 장치들 중 일부와 이들의 진화형을 보여주는 시각적 예를 나타낸다.
도 2는 액추에이터 유형들 중 일부와 이들의 배치를 보여주는 시각적 예를 나타낸다.
도 3은 본원에 기술된 본 발명의 적어도 일부 실시예에 따라 사용되는 파형의 예들을 나타낸다.
도 4는 본원에 개시된 실시예들 중 적어도 하나와 관련된 타당성 연구의 요약을 나타낸다.
도 5는 본원에 개시된 실시예들 중 하나와 관련된 타당성 연구의 추적검사 요약을 나타낸다.
도 6은 본원에 개시된 적어도 한 실시예와 관련된 임상 데이터의 요약을 나타낸다.
도 7은 모든 참가자에 대한 설명 및 임상 데이터를 제공하는 표를 나타낸다.
도 8은 MATT 이후의 증상 호전과 관련된 치료 전 기능적 연결성 관계에 관한 데이터를 제공하는 표를 나타낸다.
도 9는 초기 MATT 적용 이후 휴지기 상태에서의 기능적 연결성의 급성 변화와 관련된 클러스터(군집)에 관한 데이터를 제공하는 표를 나타낸다.
도 10은 MATT 치료 종료 시 증상 호전의 퍼센트 변화와 관련된, T1 -T3에서의 각 시드와 뇌 전체 복셀 간(seed-to-voxel) 기능적 연결성 클러스터들에 관한 날짜를 제공하는 표를 나타낸다.
도 11은 MATT 이후의 증상 호전과 관련된 치료 전 기능적 연결성 시드-클러스터(seed-to-cluster) 쌍들의 이미지들을 나타내는 도면으로서, (A)는 Neurosynth(뉴로신스)에서 얻은 좌측 전방 뇌섬엽(left anterior insula) 시드의 시상(sagittal), 관상(coronal) 및 축방향(axial) 모습들이고; (B)는 치료 후의 PSS 점수와 음의 상관관계를 갖는 좌측 후방 모서리위이랑(left posterior supramarginal gyrus)(PSG) 클러스터(노랑색 원으로 표시됨)에 대한 좌측 전방 뇌섬엽 시드(초기점)((A) 참조)의 기능적 연결성의 상면도이며(p<0.01로 교차 검증); (C)는 Neurosynth에서 얻은 좌우양쪽 대상(띠다발)피질(bilateral cingulate cortex) 시드의 시상, 관상 및 축방향 모습들이고; (D)는 치료 후 총 DASS 점수의 향상과 관련하여 좌측 쐐기앞소엽(left precuneus)에 대한 대상피질 시드((C) 참조)의 기능적 연결성의 상면도이며(p<0.001로 교차 검증); (E)는 (D)에 나타낸 것과 동일한 패턴의 기능적 연결성의 상면도이지만, 치료 후 DASS 스트레스 점수의 향상과 관련이 있다(p<0.001로 교차 검증). 이들 신경해부학 이미지 모두는 CONN 툴박스를 사용하여 얻었다.
도 12는 초기 MATT 적용 이후 휴지기 상태에서의 기능적 연결성의 급성 변화와 관련된 시드-클러스터 쌍들의 이미지들을 나타내는 도면으로서, (A)는 Neurosynth에서 얻은 우측 전방 뇌섬엽 시드의 시상, 관상 및 축방향 모습들이고; (B)는 기준시점 GAD-7 점수를 제어하였을 때의, 우측 전방 뇌섬엽 시드((A) 참조)와 좌측 중심앞이랑(left precentral gyrus)(PrCG)(외측 모습(lateral view)) 및 우측 중앙 대상피질(right mid-cingulate cortex)(내측 모습(medial view)) 간의 양의(positive) 연결성(p<0.001로 교차 검증)을 나타내고; (C)는 기준시점 GAD-7 점수를 제어하였을 때의, 좌측 중심앞이랑과 우측 중앙 대상피질 클러스터의 조합 상면도이다. 이들 신경해부학 이미지 모두는 CONN 툴박스를 사용하여 얻었다.
도 13은 MATT 치료 이후 증상 호전의 퍼센트 변화와 관련된 시드와 뇌 전체 복셀 간 기능적 연결성 클러스터들의 이미지들을 나타내는 도면으로서, (A)는 Neurosynth에서 얻은 좌우양쪽 대상피질 시드의 시상, 관상 및 축방향 모습들이고; (B)는 MATT 완료 이후의 총 DASS 점수의 감소와 상관관계가 있는 좌측 전방 모서리위이랑(ASG)과 대상피질 시드((A) 참조) 간의 기능적 연결성의 외측 모습이며(p=0.05로 교차 검증); (C)는 (B)에 나타낸 것과 동일한 패턴의 기능적 연결성의 외측 모습이지만, MATT 완료 이후의 DASS 우울증 점수의 감소와 관련이 있다(p=0.06으로 교차 검증). 이들 신경해부학 이미지 모두는 CONN 툴박스를 사용하여 얻었다.
도 14는 기능적 연결성 시점 분석(즉, T1, T1-T2, 및 T1-T3)에 따라 그룹화된 참가자들에 대한 설명 데이터를 제공하는 보충 표를 나타낸다.
도 15는 기능적 연결성 시점 분석(즉, T1, T1-T2, 및 T1-T3)에 따라 그룹화된 참가자들에 대한 설명 데이터를 제공하는 보충 표를 나타낸다.
본 개시의 특징과 이점은 도면과 함께 하기 설명되는 구체적인 내용에서 더욱 명백해질 것이며, 본문 전체에 걸쳐 유사한 참조 문자는 그에 상응하는 구성요소를 식별한다. 도면에서의 유사한 참조 번호는 일반적으로 동일한, 기능적으로 유사한, 및/또는 구조적으로 유사한 구성요소를 나타낸다.
본원에 기술 및 청구된 발명의 시스템들, 장치들, 방법들 및 공정들은 본원에 기술된 실시예들로부터의 정보를 이용하여 개발되는 변형예 및 변환예를 포함하는 것으로 의도된다. 본원 및 첨부 도면에 기재된 실시예들이 의도하는 바와 같이, 본원에 기술된 시스템들, 설계 사양들, 장치들, 방법들 및 공정들이 변환 및/또는 수정될 수 있으며, 당해 기술분야의 숙련자라면, 본 개시의 청구범위에 여전히 속하면서, 본원에 기술된 실시예들에 다양한 수정과 조절이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 물품들, 장치들 및 시스템들이 특정 구성요소들을 갖거나, 구비하거나, 포함하는 것으로 설명되고 있고, 또는 공정들 및 방법들이 특정 단계들을 갖거나, 구비하거나, 포함하는 것으로 설명되고 있는 경우, 이는 언급된 구성요소들로 본질적으로 구성되는 혹은 구성되는 본 발명의 물품들, 장치들 및 시스템이 있다는 것과, 언급된 공정 단계들로 본질적으로 구성되는 혹은 구성되는 본 발명에 따른 공정들 및 방법들이 있다는 것을 추가적으로 의도하고자 함이다.
단계들의 순서나 특정 동작을 수행하기 위한 순서는 본 발명을 실시 가능하게 유지하는 한 중요하지 않다는 점을 이해해야 한다. 또한, 둘 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수도 있다.
본원에서, 예를 들면 배경기술 부분에서, 어떤 간행물에 대해 언급하였다고 해서 해당 간행물이 본원에 제시된 청구항들 중 어느 하나와 관련하여 선행 기술로 작용하는 것으로 인정하는 것은 아니다. 배경기술 부분은 명확성을 위해 제시된 것이지, 본 발명이나 어느 한 청구항의 모든 양태에 관한 선행 기술의 설명을 의미하지는 않는다.
불안장애는 미국에서 가장 만연한 정신 건강 관련 질환으로, 연간 성인의 대략 19.1%[1]와 일생동안 미국인의 11.3%[1]가 걸린다. 이들 질환은 심각한 사회적, 직업적 및 신체적 장애와 연관이 있으며[2, 3]; 당뇨병, 심혈관 질환 및 천식을 비롯한 만성 질환의 위험 증가와 연관이 있고[1], 흡연 및 과음과 같은 부적응적 행동에 관여한다[4, 5]. 불안장애는 또한 장애일수 사용 증가와 업무 생산성 감소와도 연관되어, 미국의 경제 및 의료 시스템에 상당한 부담을 주고 있다[6].
불안장애는 일반적으로 심리요법과 약물을 병용하여 치료된다. 인지 행동 치료(CBT)는 가장 흔히 권장되는 심리요법 형태이다[7]. 약물요법 측면에서는 벤조디아제핀보다 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 선호된다[8, 9]. CBT와 SSRI의 병용요법은 공황 장애 및 범불안장애의 치료에 임상적 효능이 입증되었다[10, 11]. 이는 최적표준의 치료 접근법이기는 하지만 보편적으로 효과적인 접근법은 아니다. 환자들의 5분의 1이 치료 중단 이유들로 부작용, 일정/여행 장벽, 열악한 치료 제휴 및 동기부여를 들어 치료를 완수하지 못한다[12]. 더구나, 치료 과정을 완수한 사람들 중에서도 환자들의 3분의 1은 증상 호전이 부적절하였다[12]. 환자와 사회에 대한 과소치료의 상당한 부담을 감안할 때, 신규한 불안장애 치료법이 절실히 요구된다.
비침습적 말초신경 자극은 불안장애에 대한 유망한 대체 요법 중 하나이다. 말초신경을 자극하는 동안, 표적이 된 신경들에 의해 자극된 피부 영역으로 전기적 또는 기계적 에너지가 전달된다[13, 14]. (예컨대, 뇌, 경두개, 및 경피) 전기자극 방법에 주로 연구의 중점을 두었다. 전기자극은 만성 요통 및 수술 후 급성 통증을 감소시키며[15, 16]; 초기 연구결과에 따르면 기분과 불안장애 증상도 호전시킨다[17, 18]. 기계적(청각적) 자극에 대한 연구는 비교적 부족한 편이다. 그럼에도, 초기 연구에서는 초음파(>20 KHz)가 Aβ 말초신경을 자극하는 반면에[19, 20]; 체성감각 기계자극수용체(somatosensory mechanoreceptor)의 저주파 청각적 자극(<20 KHz)은 자기 수용 감각(proprioception)을 향상시키는 것으로 입증되었다[21].
기계적 정서적 접촉 요법(MATT)은 불안증, 스트레스 및 우울증 치료를 위한 신규한 비침습성 말초 신경 기계적 자극 장치이다. 이러한 웨어러블 장치의 프로토타입은 시중에서 판매되는 MP3 플레이어와 비슷하지만, 측두골의 각 귀의 뒷부분 피부의 작은 영역에 부드러운 진동 자극을 (절연 트랜스듀서를 통해) 전달한다. 이 장치는 MP3와 유사한 신호 발생기가 부드러운 진동(<20 Hz)을 제공할 수 있게 하는, 증폭기 및 압전 소자 또는 액추에이터(함께, 트랜스듀서를 구성함)로 구성된다. 질적으로, 이들 진동은 전동 칫솔의 진동과 비슷하다. 진동 자극에 대응하여 높은 수준의 자기 수용 감각이 메르켈-세포 역학 신호 변환 시 Piezo2 이온 채널을 통해 발생한다고 가설을 세운다[22]. 그 결과로 발생되는 탈분극(脫分極) 현상이 후속으로는 말초 Aβ 및 CT-구심성 신경 충동들을 피질 체성감각(S1 및 S2) 및 감정 처리 영역(뇌섬엽 및 전방대상피질)으로 유도한다[23 내지 25]. 이로써, MATT 장치는 체성감각 및 통증에 관여하는 신경회로를 표적화하여 조절함으로써 불안증, 우울증 및 스트레스를 호전시킨다.
Sham 대조군의 MATT 연구에 따르면 활성 경피적 미주신경 자극(tVNS)은 자기공명영상(MRI) 혈중산소치의존(BOLD) 활성화를 증가시키지만, 시상, 후방대상피질, 및 해마곁이랑에서는 BOLD가 감소하는 것으로 밝혀졌다[26]. 이들 패턴은 건강한 사람들의 여러 코호트에서 복제되었다[27, 28]. 우울증에 대한 tVNS에서, 쐐기앞소엽 안와 전전두피질과, 내정상태회로 혹은 디폴트 모드 네트워크(DMN)의 선택 영역들 간의 기능적 연결성 증가가 우울증 증상 감소와 상관관계가 있는 것으로 나타났다[29].
DMN은 자기 성찰[30, 31], 마음 이론[32], 기억 회복[33 내지 35], 감정 조절[36]과 관련된 뇌 영역들이 기능적으로 상호 연결된 회로망이다. 주요 DMN 영역들로는, 측두- 및 두정-피질의 좌우양쪽 외측 및 내측 부분, 내측 전전두 피질의 좌우양쪽 외측 및 내측 부분, 해마의 좌우양쪽 외측 및 내측 부분, 그리고 해마곁의 좌우양쪽 외측 및 내측 부분이 있다[37]. 임상적으로, DMN은 불안증[38, 39] 및 기분 장애[40, 41]와 연관이 있다. 예를 들어, 불안함을 느끼는 환자의 경우, 감정 조절 시 DMN BOLD 활성화가 건강한 대조군의 활성화에 비해 둔화되어 있다[42]. 뇌 영역들 간의 기능적 긴밀성의 측정지표인 기능적 연결성을 측정하는 연구[43, 44]에 따르면, 불안이 고조된 상태의 환자에서 DMN과 뇌섬엽 간에 더 강력한 연결성이 있다는 증거가 발견되었다[45]. tVNS는 DMN 및 뇌섬엽 둘 다에서의 뇌 활성을 조절할 수 있기 때문에[26 내지 29] (적어도 건강한 사람에서의) 기계적 자극은 불안증 및 통증 둘 다와 연관된 치료법을 제공한다[46, 47].
불안증에 대한 말초신경 자극과 피질 기능 간의 관계를 조사하기 위해 휴지기 상태에서의 기능적 연결성(RSFC)을 이용하여 임상시험(study)을 수행하였다. 본 발명자들이 아는 한, 이는 비침습적 경피 기계적 변환이 뇌 연결성에 미치는 영향을 조사한 최초의 임상시험이다. 본 발명자들은 공개 실험에 참여한, Axis I 불안장애로 진단된 성인들의 통증 회로 및 불안증 회로에서 RSFC에 대한 MATT 치료의 효과를 평가했다. 4주 동안의 MATT 과정에 걸쳐 불안증, 우울증 및 스트레스의 MRI 데이터와 표준화된 평가를 수집하였다. RSFC 데이터를 (1) 초기 MATT 자극(기준시점) 이전에, (2) 기준시점에서의 자극 직후에, 그리고 (3) 치료 과정이 완료된 후에 수집하였다. 본 발명자들은 연결성의 급성 변화 및 치료 반응의 신경 예측인자가 DMN으로 국소화될 것으로 가설을 세웠다. 또한, 본 발명자들은 DMN 연결성의 변화가 치료 전반에 걸친 증상 변화와 일치할 것으로 예상했다.
방법 및 임상시험 개요
모든 참가자는 활성 MATT 연구 프로토타입 장치를 받아 4주에 걸쳐 사용하였다. 처음 두 차례의 MATT 세션(한 번은 MRI 시설에서, 두 번째는 연구실에서)을 거친 후, 참가자들은 집에서나 다른 자연스러운 환경에서 4주 동안 하루에 적어도 2회의 20분 MATT 세션을 자가 시행하도록 지시 받았다. 휴지기 상태에서의 기능적 MRI 스캔 이미지 및 구조적 MRI 스캔 이미지를 획득하여, 급성 MATT 및 만성 MATT와 관련하여 뇌의 변화를 조사할 수 있도록 하였다. 처음 두 MRI 세션은 MATT 자극에 대한 초기 노출 중에 이루어졌다. 시점 1(T1)에서의 MRI 데이터는 MATT 자극 직전에 획득하였고; 시점 2(T2)에서의 데이터는 15분 동안의 MATT 자극 직후에 수집하였다. 4주간의 MATT 과정(시점 3; T3)이 완료된 이후 휴지기 상태의 MRI 데이터를 또한 수집하였으며, 이에 따라 본 발명자들은 4주간의 MATT 이후 증상 호전과 뇌의 상관관계를 평가할 수 있었다. 불안증, 우울증 및 스트레스 증상들의 중증도를 평가하는 자가보고 척도를 기준시점, 중간시점 및 임상시험 종료시점에서 수집하였다.
참가자
현재 Axis I 불안장애[48] 진단을 받은, 18세에서 65세에 이르는 연령대의 외래 환자 35명이 본 임상시험에 참여하고자 등록하였다. 참가자들은 지역과 Butler 병원 커뮤니티에서 모집하였으며, 임상시험 참가자 모두로부터 서면 동의를 얻었다. 참가자들은 임상시험 기준시점 방문 전 30일 동안과 임상시험 참여 기간 내내 약물을 사용하지 않거나 안정적인 향정신성 약물 요법(즉, 새로운 약물을 시작하지 말거나 계속 사용 중인 약물의 용량을 변경하지 않을 것)을 받도록 요청을 받았다. 정신질환으로 인해 입원한 적이 있거나, 지난 6개월 이내에 자살을 시도한 적이 있거나, 안전상 MRI 사용 금지를 당했거나, 임상시험 절차를 준수하는 데 어려움이 있는 중대한 신경학적 병태나 다른 심각한 의학적 병태 진단을 받은 참가자들은 제외되었다. 모든 동의 절차와 임상시험 절차를 Butler 병원의 임상시험심사위원회(IRB)에서 승인하고 감독하였다. 등록된 임상시험 참가자들 중 21명이 임상시험 기준시점 MRI 세션과 적어도 중간시점 임상시험 방문들을 끝마쳤다. 17명의 참가자들이 기준시점에서 MRI 스캔과 종료시점에서 MRI 스캔을 완료했다. 표 1과 보충 표 1로 이루어진 도 7과 도 14는 참가자 인구통계학적 특징과 임상 평가 점수를 나타낸다.
진단 평가 및 의학적 검토
훈련 받은 임상 연구 보조원이 미니 국제 신경정신과 인터뷰(MINI)[49]를 수행하여 Axis I 불안장애 진단을 확인하였다. 모든 참가자들의 의학적 및 신경학적 건강 이력과 약물 요법을 획득하여 검토하였다. 이러한 검토의 일환으로, 참가자들은 또한 정신의학적 임상 시험에서의 부작용을 모니터링하는 데 사용되는 체크리스트인 이상 증상 체크리스트의 수정된 버전[50]의 작성을 끝냈다. 심각한 피부 찰과상이 없는지 확인하기 위해 참가자들의 두피를 육안으로 검사하였다.
자가보고 설문지
범불안장애 7 항목 설문지(GAD-7)[51]를 사용하여 불안 증상 중증도를 측정하였으며, 이를 일차적 결과 측정기준으로도 사용하였다. 참가자들의 스트레스 인식을 인지 스트레스 척도(PSS)[52]를 이용하여 측정하였다. 우울증의 강도를 측정하기 위해 참가자들에게 벡(Beck)우울척도 검사지(BDI)[53]를 배부하였다. 그 외에도, 우울증, 불안증 및 스트레스의 부정적인 감정 상태를 측정하기 위해 우울증, 불안증 및 스트레스 척도(DASS)[54]를 조사하였다. 전체 종합 점수들과 함께, 우울증, 불안증 및 스트레스에 대한 개별 점수들을 활용하였다.
MATT 적용
MATT 장치는 헤드셋에 장착된 소형(30 mm) 압전 디스크를 통해 각각의 귀 뒤에 부드러운 기계적 자극을 전달한다. 개질형 MP3 플레이어가 파워 및 신호를 생성하고 효과적으로 상기 신호를 '재생'하며 피에조는 이를 진동으로 변환시킨다. 각 참가자에 대한 임계치-미만 진동 수준을 정하여 개별화된 최적의 자극을 배정하였다.
처음 두 차례의 자극 세션은 EEG 수집과 동시에, 또는 MRI 방문 시, 연구진에 의해 시행되었으며, 그런 후에 참가자들은 집에서 또는 다른 자연스러운 환경에서 4주 동안 하루에 2회 MATT를 자가 시행하도록 지시 받았다. 일단 시작되면, 장치는 20분간 자극을 전달하게 된다. 권장되는 시험 시행횟수는 하루에 2회 세션으로 하였고, 필요하다면(즉, 불안감을 더 느끼거나 불안감을 유발하는 상황에 있다면) 3회 사용할 수 있는 선택을 주었다. 본 임상시험에서 사용되는 MATT 장치인 피에조는, 2초의 활성 기간에 이어 '불응 기간(refractory period)'으로 불리는 2초의 비활성 기간을 갖는, 등시적으로 전달되는 정현파 10 Hz 신호로 구동되었다. 피에조의 진동 변위는 0.01 내지 0.05 MM이다.
MRI 데이터 수집 및 전처리
모든 뇌 스캔 절차는 미국 브라운 대학 MRI 시설에서 이루어졌다. 처음 2회 스캔은 임상시험 방문 2(MRI 기준선) 동안 이루어졌고, 마지막 스캔은 Siemens 3T MRI 스캐너(독일, 에를랑겐)와 64-채널 헤드 코일을 사용하여 임상시험 방문 6(MRI 종결점) 동안 이루어졌다. 방문 2 동안, MATT 자극에 앞서, 구조적 T1-가중(치) 이미지(TE = 1.69 ms, TR = 2530 ms, FOV = 256 mm2, 1 mm3)와 10분 휴지기 상태의 기능적 MRI 데이터(TE = 30 ms, TR = 1000 ms, FOV = 192 mm2, 2 mm3, 588 볼륨)를 수집하였다. 휴지기 상태 스캔 시 참가자는 가만히 누워서, 검은색 전면(foreground) 중앙에 흰색 십자선이 있는 디스플레이 화면에 시선을 집중하도록 지시 받았다. 상기 화면은 스캐너 보어의 뒤쪽에 위치하며, 스캐너 헤드 코일에 고정된 소형 MRI 환경에서 안전한 거울을 통해 보도록 되어 있다. 이들 초기 스캔이 끝나면, 참가자는 스캐너에서 벗어나, 별도의 방에서 첫 번째 MATT 자극 세션을 받았다. 끝나면 바로, 추가의 T1-가중(치) 구조 및 휴지기 상태 스캔을 위해 참가자들은 스캐너로 복귀했다. 마지막 MATT 세션과 최종 임상 평가(방문 5)를 끝마친 이후에 추가의 구조적 및 기능적 스캔 이미지들을 수집하였다. 이 MRI 세션 동안 MATT는 시행되지 않았다.
CONN 툴박스[55](https://web.conn-toolbox.org)로 모든 MRI 데이터 전처리 단계들을 실행하였다. 표준 MRI 전처리 단계들로는, 슬라이스-시간 보정, 동작 추정 및 재정렬, 캐나다 몬트리올 신경과학 연구소(MNI)-152 아틀라스 공간으로의 이미지 정규화, 및 6 mm 전폭-반 최대 가우스 커널을 이용한 공간 평활화가 포함된다. 비신경(non-neuronal) 신호들 및 동작이 기능적 연결성에 미치는 효과를 줄이도록 추가의 기능적 연결성 전처리 단계들을 적용하였다[56, 57]. 본 발명자들은 Anatomical CompCor 방법[58]을 이용하여 비신경 신호를 모델링하였다. 즉, 백질(white matter)과 뇌척수액 BOLD 시간 경로(time-course) 실험으로부터 5가지 주요 성분을 산출하였다. 그런 다음 이들 성분을, 6개의 추정된 동작 매개변수(3개의 병진 이동, 3개의 회전 이동)와 이러한 동작 매개변수들의 1차 시간 미분과 함께 피험자의 전처리된 데이터, 및 선형 추세로부터 회귀하였다. 나머지는 첫 번째 수준 모델링에 앞서 대역-통과 필터를 거쳤다.
피험자 수준에 따른 각 시드와 뇌 전체 복셀 간(Seed-to-Voxel) 분석
Neurosynth(https://neurosynth.org/)에서 기능적 관심영역(ROI) 또는 기능적 연결성 "시드"는 "통증" 및 "불안증"에 대해 구축된 맵을 기반으로 하였다. Neurosynth[59]는 어휘적 용어 및 인지과정에 대한 기능적 연결성 맵을 생성하는 메타-분석 도구이다. ROI를 정의하기 위해, 최소 z 점수를 사용하는 각 용어의 맵, 그리고 공간적으로 연속적인 복셀들에서의 추출된 클러스터들을 임계치로 설정하였다. z 점수>5에서 "불안증" 맵을 임계치로 설정함으로써 각 반구의 편도체(amygdala)를 중심으로 2개의 ROI를 산출하였다. 클러스터 분리를 개선하기 위해 "통증" ROI들에 대해 보다 엄격한 임계치(z 점수>7)를 사용하였다. 그 결과, 전방 뇌섬엽과 시상에 좌우양쪽 클러스터들이 생성되었고, 시상 중간선(sagittal midline)을 가로지르는 중앙띠다발 ROI가 생성되었다.
각 시드에 대해서는, 시드의 BOLD 시간 경로와 상관관계를 갖는 전체 뇌 복셀 형식 맵을 구축하였다. 이러한 피험자 수준에 따른 맵들은 Fisher의 R-Z 변환을 거쳐, 일반화 선형 모델의 가정조건들에 더 잘 일치되도록 하였다. 이들 시드 맵은 가설 검정을 위해 공분산(ANCOVA; 아래 참조) 모델의 2단계 분석으로 입력되었다.
2단계 가설 검정 및 교차 검증
1) 후속 치료 결과를 예측하는 치료 전 연결성 패턴을 식별하고; 2) MATT 직후 연결성의 급성 변화를 국소화시키며; 3) 연결성의 급성 변화가 치료 결과를 예측하는지 문의하고; 4) 치료 후와 증상 호전의 상관관계를 확인하기 위해, 제2 수준 모델을 구축하였다. 모든 모델 결과는 미보정 복셀-높이 임계치(p<0.005)를 이용하여 평가하였으며 p-FDR<0.05로 보정된 다중 비교였다. 모든 중요한 클러스터에 리브-원-아웃 교차 검증(LOOCV) 분석을 수행하였다. 간단히 말해서, 각각의 절차 반복(iteration) 시, 한 개체를 제외하고 모델을 재추정한 후, 이 모델을 기반으로, 상기 제외된 개체에 대한 매개변수 추정치(베타 가중치)를 생성하였다. 클러스터가 교차 검증되었는지 파악하기 위해, 이렇게 추정된 가중치들은 알파 값이 p<0.05로 설정된 평균에 대한 양측(two-tailed) t-검정을 거쳤다. 또한, 교차 검증 마스크의 80% 미만으로 존재하는 클러스터들은 제외하였다. 본 개시에서는 리브-원-아웃 교차 검증에서 살아남은 결과들만 제공한다.
치료 결과를 예측하는 클러스터를 알아내기 위해 임상 증상 점수들에 상응하는 연속 변수들을 임상시험 종료시점(또는 다음으로 이월된 마지막 관찰)에 구축하였다. 치료 전 영상화 세션(시점 1 또는 T1)으로부터의 시드 맵들을 ANCOVA 모델에 입력하여, 임상시험 기준시점에서의 증상 중증도에 대한 공분산 분석을 시행한 후 피험자들 간의 평가변수 효과(effect of endpoint) 점수를 평가하였다.
MATT의 급성 영향을 국소화하기 위해, 본 발명자들은 치료 전(T1) 시드 맵들을 MATT 전달 직후(T2)에 수집된 시드 맵들과 비교하여, 기준시점에서의 임상 증상들에 대한 공분산 분석을 시행한 후 피험자의 내부적 변화를 평가하였다. 기능적 연결성의 급성 변화가 임상 증상들의 추후 호전과 관련이 있었던 뇌 영역들을 국소화하기 위해, 본 발명자들은 피험자들의 내부적 요인으로서의 세션(T1>T2)에 따른 치료 후 증상 변화의 피험자 간 효과를 검정(test)하였다. 증상 변화를 기준시점에서 종료시점까지 척도 점수(GAD, DASS, PSS, BDI)의 퍼센트 변화로 조작화(operationalize)하였으며, 이는 증상 중증도의 기준시점 차이를 정규화시키는 과정이다.
임상적 호전의 기능적 상관성을 확인하기 위해, 치료 전 대(對) 치료 후(T1 - T3)의 각 시드와 뇌 전체 복셀 간 연결성에 대한 증상 변화의 피험자 간 효과의 유의성을 검정하였다.
형태계측 분석
Freesurfer(v.5.3; http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) 소프트웨어를 이용하여 MATT 반응과 관련된 기능적 연결성 변화와 뇌 구조 간의 관계를 조사하였다. T1 세션과 T3 세션으로부터 얻은 피험자의 구조 이미지들을 'fsrecon-all' 루틴을 사용하여 전처리하였다. 이에 포함되는 단계들로, 두개골 분리(skull stripping), 체적 라벨링, 영상강도 정규화, 조직 구획화, Freesurfer의 기본 구형 아틀라스('fsaverage')에 등록, 표면 추출, 피질 라벨링이 있다. Freesurfer 전처리에 관한 세부적인 기술 정보는 [60 내지 66]을 참조하면 된다. 본 발명자들은 [67]에 정의된 바와 같이, 뇌섬엽과 중앙띠다발에서의 피질 두께, 그리고 좌측 시상과 편도체의 MNI 공간에서의 피질하부 부피를 조사하였다. Freesurfer를 이용하여 측정지표들을 계산하고 추출하였다. 부피 추정치를 조정하여 뇌의 부피 차이를 없앴다. 그런 후에 본 발명자들은 SPSS(IBM; v25)를 사용하여, MATT 이후의 기능적 연결성 변화 분석으로 얻은 베타 계수들과 피험자-수준 형태계측 값들 간의 상관관계를 산출하였다. 단측검정 p<0.05로 통계적 유의성을 평가하였다.
결과
치료 결과의 예측인자
본 발명자들은, 통증 영역과 불안증 영역 간의, DMN에 대한 양의 연결성이 강할수록 치료 종료시점에서 더 큰 임상적 호전을 보일 것으로 일반적으로 예측할 수 있음을 알게 되었다. 우측 외측 두피질과 좌측 외측 두피질에 있는 DMN 클러스터에 대한 좌측 편도체의 기능적 연결성은 치료 후 GAD 점수와 음의 상관관계를 가졌다(모두 p<0.005로 교차 검증). 마찬가지로, 좌측 후방 모서리위이랑에 대한 좌측 전방 뇌섬엽의 기능적 연결성 또한 치료 후 PSS 점수(p<0.01로 교차 검증; 도 1 참조)와 음의 상관관계를 가졌지만, 두정엽의 이 부분은 DMN보다는 ECN(executive control network)과 연관되어 있다. 띠다발 통증 ROI와 좌측 쐐기앞소엽(DMN) 간의 강한 양의 연결성 또한 치료 후 총 DASS 점수의 향상과 관련이 있었다(p<0.001로 교차 검증). DASS를 하위 척도로 더 면밀히 조사한 결과, 이 관계는 스트레스 차원에 의해 주도된다는 것이 밝혀졌다(도 11 참조). 이 모든 조사결과는 기준시점에서의 증상 중증도 및 MATT 세션 완료 퍼센트에 대한 공분산 분석을 시행한 후에도 유의미하게 유지되었다. 도 8의, 추가 클러스터 정보에 대한 표 2를 참조한다.
기능적 연결성의 급성 변화
본 발명자들은 초기 MATT 자극 세션 직후에 우측 전방 뇌섬엽의 기능적 연결성이 증가하였음을 관찰하였다(도 9의 표 3 참조). 기준시점에서는 약했던 우측 뇌섬엽 시드와 우측 중앙 대상피질과 좌측 중심앞이랑 간의 양의 연결성이 MATT 이후에 더 강해졌다(p<0.001로 교차 검증; 도 12 참조). 자극 요법 이전, 우측 뇌섬엽의 시간 경로와 좌측 중심앞이랑의 시간 경로는 반 상관관계를 나타낸 반면, 자극 요법 이후에는 양의 상관관계를 나타내었다(p<0.005로 교차 검증). 사후검정을 한 결과, 이들 연결성 관계는 기준시점에서의 임상 증상을 모델 공변량(GAD, BDI, PSS, DASS Total, DASS 스트레스, DASS 불안증, 및 DASS 우울증)에 포함한 경우에 유의미한 것으로 드러났다.
기능적 연결성 및 치료 후 증상 변화
MATT 완료 이후의, 대상피질과 좌측 전방대상피질 간의 양의 기능적 연결성 증가는 총 DASS 점수의 감소와 상관관계가 있었다(p=0.05로 교차 검증). DASS 하위 척도 내에서 추가 검정을 수행한 결과, 이러한 연결성 관계는 우울증 변화와 관련이 있고(p<0.05로 교차 검증) 스트레스 변화와 관련이 있는(p=0.06으로 교차 검증) 것으로 드러났지만, 보고된 불안증 변화와는 관련이 없는 것으로 드러났다(도 3의 표 4 참조).
탐색적 구조-기능 상관관계
본 발명자들의 형태계측 결과에 의하면, 통증 회로 내의 피질 두께가 MATT에 대한 기능적 반응성에 영향을 미치는 것으로 예비적으로 밝혀졌다. 기준시점에서 우측 뇌섬엽 내 피질의 두께가 두꺼울수록, MATT 이후에 총 DASS 점수(r(14)=-0.40, p=0.08)가 감소하고 DASS 우울증 점수(r(14)=-0.48, p<0.05)가 감소하는 것에 대한 연결성 상호관계와 관련이 있다. MATT 이후의 전체 DASS 점수(r(14)=-0.41, p=0.07) 및 DASS 우울증 점수(r(14)=-0.51, p<0.05)에 대한 유사한 상관관계가 좌측 띠다발에서도 관찰되었다. 이어서 본 발명자들은 세션 T1와 세션 T3에 걸쳐 피질 두께의 퍼센트 변화를 계산하고, 이를 연결성 변화 계수와 연관시켜 보았다. 이러한 두께 변화와 연결성 사이의 관계가 우측 뇌섬엽에서는 미미하게(한정적으로) 유의했던(총 DASS 점수: r(14)=.42, p=0.07; DASS 우울증 점수: r(14)=. 43, p=0.06) 반면에, 좌측 띠다발의 경우의 상호관계는 유의하지 않았다(모두 p>0.2).
본원에 기술된 실험에서는 MATT 장치를 사용하여 말초신경 자극을 받은 개인들의 기능적 뇌 연결성과 기분-우울증 증상 변화 간의 관계를 조사하였다. 본원에 기술된, MATT를 이용하는 본 발명은 불안증, 스트레스 및 우울증을 치료하도록 의도된 최초의 청각적 비침습적 기계적 자극 장치이다. 본 발명자들은 또한 불안장애 환자들에서, 경피신경 기계적 자극에 의한 뇌 연결성의 변화를 조사하였다. 광범위하게, 본 발명자들에 의한 결과에 따르면, MATT는 통증 회로망과 불안증 회로망의 급성 조절이 가능하며, 통증 처리 회로망과 내적 정신활동 회로망 간의 연결성 조절이 기계적 자극 반응의 핵심 요소가 될 수 있다.
가설에서와 같이, 통증 영역과 불안증 영역 간의 치료 전 기능적 연결성이 강력할수록 DMN에서 더 우수한 치료 반응이 예측되었다. 이전 연구들을 통해, 이들 회로망 간의 강한 연결성이 불안 중증과 연관이 있음이 밝혀졌다[45, 68, 69]. 본 임상시험에서, 본 발명자들은 회로망 간의 연결성이 강할수록 불안증 증상과 스트레스 증상이 훨씬 더 감소할 것으로 예측할 수 있음을 알게 되었다. 특히, 기준시점에서 편도체("불안증" 시드)와 외측 두피질 간의 연결성이 강할수록 MATT가 끝난 후 불안증의 감소 효과가 더 커지는 등, 서로 연관성이 있었다. 마찬가지로, 뇌섬엽("통증" 시드)와 쐐기앞소엽(DMN) 간의 기능적 연결성이 강할수록 스트레스가 더 크게 감소되는 등, 서로 연관성이 있었다. DMN 영역들이 일반적으로 내향적 인지 작용에 기여하기는 하지만, 이러한 회로망은 기능에 따라 분할되어 있어, 외측 측두 DMN은 사회적 인지능력과 관련이 있고, 중간 시상 DMN은 정서 및 기억과 관련이 있다[70]. 이에 본 발명자들은 불안증 영역들과 DMN 간의 연결성이 강할수록 교차-회로망 기능적 통합의 증가를 통해 안전 학습이 더 수월해질 것으로 짐작한다[71, 72].
본 발명자들의 선험적 기대치(priori expectation)와, tVNS에서 관찰된 사항들[26]과는 달리, 초기 MATT 적용 이후 DMN에 대한 통증 회로망과 불안증 회로망 간의 기능적 연결성 변화가 관찰되지 않았다. 대신, 본 발명자들은 중앙띠다발 및 중심후방 피질을 포함한 통증 영역과 운동(motor) 영역에 대한 뇌섬엽 연결성이 증가하였음을 발견하였다. 비록 뇌섬엽이 통증과 관련이 있기는 하지만[73], 뇌섬엽은 현저성(salience) 모니터링[77] 및 체현 감각(embodied sensation)[78, 79]에 관여하는 중앙띠다발[74, 75] 및 중심후방 피질([76]을 포함하는 더 광범위한 회로망의 일부이기도 하다. 본 발명자들은 관찰된 급성 연결성 증가 패턴이 MATT 자극에 대한 응답으로 현저성 또는 촉각/통증 모니터링의 관계 성립을 반영할 수 있다고 추측한다.
마지막으로, 본 발명자들은, 통증 시드 치료 이후, 연결성 및 증상 간 변화에 예상대로의 상관관계를 관찰할 수 있었다. DMN의 외측 하위회로망과의 중앙띠다발 연결성의 증가는 치료 이후의 DASS 우울증 점수의 감소 및 DASS 스트레스 도메인 점수의 감소와 상관관계가 있었다. 하지만 이 예측은 불안증 시드에 대해서는 유효하지 않았다. 이러한 귀무(null) 결과는 본 발명자들이 자연적 표본을 사용했다는 점과 다른 임상 증상들 대비 불안증에 더 엄격한 판단기준을 포함하였다는 점을 반영하기도 한다. 그렇지 않다면 본 발명자들이 얻은 결과는 응답에 대한 지연시간이 임상 증상들마다 다르다는 점, 또는 MATT가 치료 과정에 걸쳐 다양한 회로망을 변경시킨다는 점을 시사할 수 있다. 더 정확히 말하면, 본 발명자들은 현저성 영역과 내수용감각(interoception) 영역에 대한 통증 회로망 연결성이 급격하게 변화하는 반면에 치료 이후의 통증 연결성 효과는 DMN에 국한된다는 점을 발견하였다. 본 발명자들의 이러한 예비 구조적 결과는 MATT 반응에 대한 통증 회로망과 현저성 회로망의 중심성(centrality)을 강조하기도 한다.
연구의 한계점
본원에 개시된 실험들의 몇 가지 한계점을 주목할 필요가 있다. 우선, 본 예비 연구에서는 Sham 대조군 조건 없이 공개 디자인을 사용하였다. 결과는 유망하지만, 맹검, 무작위배정 대조 임상시험(RCT)에서 결과가 되풀이될지는 여전히 지켜봐야 한다. 본 발명자들은 또한 표본 크기가 작았다는 점을 유념하고 있으며, 따라서 본원의 영상 결과는 교차 검증되었음에도 불구하고 더 큰 표본 RCT에서 같은 결과가 그대로 나올 때까지는 예비적인 것으로 간주되어야 할 것이다. 게다가, 불안증의 주요 측정법으로 본 발명자들이 사용한 GAD-7의 질문 수가 적고 이에 따라 우울증 및 스트레스 측정보다 변동성이 더 낮을 수 있어, 불안 증상들과 관련하여 유의하지 않은 연구결과들을 더 얻었을 가능성도 있다. 마지막으로, 본 연구결과가 MATT에 대한 뇌 회로망의 응답에서 근본적인 시간적 이질성을 시사한다고 추측하지만, 과제를 행하는 활동 상태가 아닌 휴지기 상태에서의 기능적 연결성 평가는 회로망 편향을 유발할 수도 있음을 인정한다.
결론
요약하면, 급성 및 장기적으로 적용되는 MATT는 DMN의 휴지기 상태 기능적 연결성을 변경하여 사람의 불안증, 스트레스 및 우울증을 완화하고 감소시키는 신규한 치료법이다. 분석 결과, MATT에 의해 유도된, 통증 ROI 및 불안증 ROI 각각과 후방 DMN 간 연결성 증가가 불안증, 스트레스 및 우울증의 감소와 서로 관련이 있음이 밝혀졌다. 본 연구는 뇌 연결성을 변경하여 증상들을 완화시키는 비침습적, 불안증 대안치료법을 개발하는 데 있어서 중요한 첫 단계이다.
Claims (20)
- 사람의 불안증을 감소시키는 장치로서,
하나 이상의 기계식 트랜스듀서;
하나 이상의 배터리;
하나 이상의 정현파 파형; 및
상기 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 적어도 상기 하나 이상의 정현파 파형을 제어하는 하나 이상의 컨트롤러 보드
를 포함하며,
상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서로 통신하도록 구성되고,
상기 컨트롤러 보드는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 정현파 파형을 제어함으로써 사람을 위한 기계적 진동을 생성하며, 상기 장치는 사람 머리의 측두골 가까이에 기계적 진동을 제공하도록 구성되는 것인, 사람의 불안증을 감소시키는 장치. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형의 주파수는 20 Hz 미만인, 장치. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형의 주파수는 대략 10 Hz인, 장치. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형은 등시성인, 장치. - 제1항에 있어서,
하루에 최소한 10분 동안 기계적 진동을 측두골 가까이에 전달하는, 장치. - 제5항에 있어서,
최소한 4주 기간 동안 하루에 적어도 1회, 기계적 진동을 측두골 가까이에 전달하는, 장치. - 사람의 우울증을 감소시키는 장치로서,
하나 이상의 기계식 트랜스듀서;
하나 이상의 배터리; 및
상기 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 적어도 상기 하나 이상의 정현파 파형을 제어하는 하나 이상의 컨트롤러 보드
를 포함하며,
상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서로 통신하도록 구성되고,
상기 컨트롤러 보드는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 정현파 파형을 제어함으로써 사람을 위한 기계적 진동을 생성하며, 상기 장치는 사람 머리의 측두골 가까이에 기계적 진동을 제공하도록 구성되는 것인, 사람의 우울증을 감소시키는 장치. - 제7항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형의 주파수는 20 Hz 미만인, 장치. - 제7항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형의 주파수는 대략 10 Hz인, 장치. - 제7항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형은 등시성인, 장치. - 제7항에 있어서,
하루에 최소한 20분 동안 기계적 진동을 측두골 가까이에 전달하는, 장치. - 제11항에 있어서,
최소한 4주 기간 동안 하루에 적어도 2회, 기계적 진동을 측두골 가까이에 전달하는, 장치. - 사람의 스트레스를 감소시키는 장치로서,
하나 이상의 기계식 트랜스듀서;
하나 이상의 배터리;
하나 이상의 정현파 파형; 및
상기 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 적어도 상기 하나 이상의 정현파 파형을 제어하는 하나 이상의 컨트롤러 보드
를 포함하며,
상기 하나 이상의 기계식 트랜스듀서, 하나 이상의 배터리 및 하나 이상의 컨트롤러 보드는 서로 통신하도록 구성되고,
상기 컨트롤러 보드는 하나 이상의 기계식 트랜스듀서를 통해 출력되는 정현파 파형을 제어함으로써 사람을 위한 기계적 진동을 생성하며, 상기 장치는 사람 머리의 측두골 가까이에 기계적 진동을 제공하도록 구성되는 것인, 사람의 스트레스를 감소시키는 장치. - 제13항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형의 주파수는 20 Hz 미만인, 장치. - 제13항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형의 주파수는 대략 10 Hz인, 장치. - 제13에 있어서,
상기 하나 이상의 파형은 등시성인, 장치. - 제13항에 있어서,
최소한 4주 기간 동안 하루에 적어도 2회 적어도 20분 동안 기계적 진동을 측두골 가까이에 전달하는, 장치. - 사람의 불안증, 스트레스 또는 우울증을 감소시키는 방법으로서,
인가된 전자 구동 신호에 응답하여, 경피신경 기계적 자극 장치의 기계식 트랜스듀서 및 정현파 파형을 이용하여 기계적 진동을 생성하는 단계;
기계적 진동의 주파수가 20 Hz 미만이도록 컨트롤러 보드에 의해 전자 구동 신호의 기계적 진동을 제어하는 단계; 및
사람의 불안증, 스트레스 및/또는 우울증을 감소시키는 경피신경 기계적 자극이 해당 사람에 제공되도록 기계적 자극 장치를 통해 기계적 진동을 인체에 전달하는 단계
를 포함하는 방법. - 제18항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형의 주파수는 대략 10 Hz인, 방법. - 제18항에 있어서,
상기 하나 이상의 파형은 등시성인, 방법.
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