CN116400072A - 即时护理免疫测定装置和方法 - Google Patents

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Kangyin Technology Co ltd
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Abstract

一种用于定量测量流体样品中分析物的量的免疫测定装置，其使用包括颗粒对的试剂，所述颗粒对包括：a)与标记偶联的抗原和抗体中的一个，和b)与抗原和抗体中的另一个偶联的磁性颗粒。沿着路径移动一组反应孔的传送器和分配器将相应的试剂分配到反应孔中。在磁性分离和光学分析之前，协调传送器的运动与移液管模块的操作的控制器操作传送器使反应孔组沿混合流体样品与试剂的路径往复运动。

Description

即时护理免疫测定装置和方法
技术领域
本发明总体上涉及用于通过即时护理(POC)快速自动定量测定液体样品中分析物的装置和方法，特别是结合了标记和磁性颗粒的测定。
背景技术
免疫诊断越来越多地用于检测许多类型的疾病和健康状况，从癌症和心脏攻击到感染如Covid-19。免疫诊断基本上分为两种类型。一种依赖于使用重型(不可运输)设备，例如自动分析仪，其提供具有高吞吐量但长周转时间(通常超过一小时)的准确结果。(参见Euroimmun：https：//www.euroimmun.com/products/automation/chlia/；Abbott labs，https：//www.corelaboratory.abbott/int/en/offerings/brands/architect)。应当注意的是，在这些自动分析仪中，传统上没有提供在反应过程中剧烈和彻底地混合反应物。这是因为有充足的时间用于温育，且反应物通常在性质上是非微粒的。然而，存在这样的情况：例如通过离心反应混合物，然后使运动突然停止，以实现简单混合。
另一种包括典型地小于30min的简单快速测试，其可以在POC设置下手动执行，但其提供的结果通常不太精确。尽管近来已使用小的图像传感器或荧光读取仪(不是实际不是实际执行测试的自动分析仪)来改善诸如基于横向流动技术的结果的评分。但在这些测试中，结果通常由眼睛读取。(参见Quidel，https：//www.quidel.com/immunoassays/sofia-tests-kits；创造性诊断，https：//www.creative-diagnostics.com)
在大多数免疫诊断学中，用作检测感兴趣分析物性质的试剂的抗体或抗原以其游离裸形式使用，或与标记物结合，或固定在反应孔(管)的表面上。然而，近来，几种系统在悬浮液中已使用磁性微球以固定抗体或抗原，并用作悬浮液。这些颗粒具有磁芯，且具有功能改性表面的聚合物壳。其优点在于容易通过使用磁力将结合的试剂与溶液中的未结合的试剂分离。然而，这类粒子在免疫测定中的使用可追溯到申请人所做的开创性工作(参见LimPL，KoKH，Choy WF，1989，J.Immunol.方法117:267-273，https://doi.org/10.1016/0022-1759(89)90149-X)仍然相对不常见。
甚至更不常见的是使用除磁性颗粒之外的另一微球体来固定抗体或抗原试剂。这种双颗粒体系用于申请人(Lim PL，Tam FCH,Cheong YM,Jegathesan M，1998，J.Clin，微生物学杂志，36:2271-8，DOI：10.1128/JCM.36.8.2271-2278.1998；Yan MY,Tam FCH,Kan B,Lim PL.2011，PLOS ONE 6:e24743.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024743)所提出的
Figure BDA0004037280060000021
试验中。在该快速POC测试中，磁性颗粒与抗原偶联，而第二微球(其也具有聚合物壳但没有磁芯)被着色以作为反应指示剂并与相应的抗体偶联。这两种颗粒都用于液体悬浮液中。混合时，这两种颗粒彼此特异性且快速地结合，且当施加磁力时，这两种颗粒将沉降到孔的底部。然而，如果待分析的样品中存在相关抗原或抗体，这将阻断微球对之间的相互作用并使指示剂微球保持悬浮在溶液中，从而给出阳性分数。基于颜色强度(半定量)直观地读取结果。与大多数免疫诊断系统使用的直接结合或捕获(夹心)形式不同，该测定形式同样为基于抑制。
在整个孵育期间，反应物的剧烈多方向混合是
Figure BDA0004037280060000026
试验的关键特征，且将其与大多数其它区分开，如基于侧流技术或ELISA的系统。混合不仅增强了两个微球之间碰撞的机会以加速相互作用，而且确保了两个颗粒之间以及每个颗粒与分析物之间的结合是真实的(特异性的)而非虚假的(相当于传统洗涤所实现的效果)。这种类型的混合不同于通过移液或涡旋进行的反应物的简单混合。在一些诊断系统中，当先引入试剂时，通过移液或涡旋实现混合。由于流体在横向流动技术中的毛细流动，这种混合也不同于反应物的单向光冲洗(洗涤)。
在小容器中实现彻底混合是一种挑战。在
Figure BDA0004037280060000022
试验中，这通过首先用胶带密封V形多通道反应孔的口(以防止内容物泄漏)并将反应孔组平放在它们的面上(以提供用于混合的大表面)，然后以向前和向后运动剧烈摇动孔数分钟来手动完成。
显然，手动
Figure BDA0004037280060000023
试验虽然简单且相当精确，但也存在几个缺点。一个是混合步骤，这一步骤较为麻烦的且可能被一些用户错误地执行。另一个是通过眼睛读取比色结果的主观性和困难性。
因此，需要一种用于对流体样品中的分析物进行快速自动定量分析的装置和方法，其在样品中提供更均匀的分析物和试剂混合物，以提高分析的准确性。特别希望提供一种小型且便携或可运输的装置，用于POC快速测试，但提供高精度的自动分析仪。
在此公开了一种设备，其能够自主地执行
Figure BDA0004037280060000024
试验，克服了手动测试的固有问题，且增长了灵敏度。关键的是，发现了一种有效地混合/>
Figure BDA0004037280060000025
试剂的方法，而不需要将反应孔盖上或将其放平，即，反应孔竖直且敞口。通过改变/>
Figure BDA0004037280060000031
试剂和测定方法，以及在设备中提供可以读取新/>
Figure BDA0004037280060000032
试剂的双色荧光的光敏检测器，提高了灵敏度。
Figure BDA0004037280060000033
Figure BDA0004037280060000034
Figure BDA0004037280060000035
表1显示了实验的结果，其目的是确定微小的机械搅拌器(参见图11)是否可以用于在反应孔中混合小体积的
Figure BDA0004037280060000036
试剂，同时竖直放置。结果表明该方法并不是非常有效，因为需要高搅拌速度和长搅拌时间(大于6min)。
表2显示了实验的结果，其目的是确定摇摆平台是否可用于在反应孔中混合小体积的
Figure BDA0004037280060000042
试剂，同时将反应孔竖立在平台上。结果表明，该方法在实际使用条件下具有较大的潜力。
表3显示了旨在扩展表2的实验以确定最有利于混合的反应孔设计(参见图10a～10c)的实验结果。结果表明：在选择的反应条件下，反应孔的截面为梯形是最佳的。
在使用竖直位置的原始V形反应孔进行的进一步研究中，通过手动向上和向下反复吸移反应混合物达2min来进行混合，但仅可实现小于90％完成率(数据未显示)。
发明内容
根据本公开的一方面，提供了用于进行快速免疫诊断测试以定量测量流体样品中分析物的量的免疫测定装置，其包括：
反应孔组；
传送器，其沿着路径移动反应孔组；
第一试剂固持器和第二试剂固持器，其沿着所述路径并排设置，用于固持相应试剂；
分配器，其用于从所述试剂固持器中抽取试剂，并将所述抽取的试剂分配到所述反应孔中的一个，其中所述试剂包括：标记试剂，其包含与标记偶联的结合对中的一个；以及磁性试剂，其包含与所述结合对中的另一个偶联的磁性颗粒；
磁体，其沿着所述路径并排设置，用于在磁化方向上向所述反应孔组的内容物施加磁场，使得结合对由此分离；
光敏检测器，其用于定量地测量分析物的量；以及
控制器，其可操作以协调传送器的运动与用于分配试剂的所述分配器的操作，以及操作所述传送器以沿着用于将流体样品与试剂混合的路径使所述反应孔组往复运动。
有利地，所获得的混合性能基本上有助于在样品中更均匀混合分析物和试剂，同时实现机器的相对简单的构造。除了控制器操作传送器以沿着用于混合流体样品和试剂的路径往复移动反应孔组之外，控制器可以操作传送器在分配试剂之一之后和在分配用于混合流体样品和试剂之一的另一试剂之前沿着路径往复移动反应孔组。此外，在流体样品和试剂混合之后，可以通过操作磁铁将结合的试剂对与未结合的标记物分开来分辨结果。因此，该设备可以自主地执行
Figure BDA0004037280060000041
试验，并且避免了手动进行颜色确定的需要，并且通过使用光敏检测器提供了更高的灵敏度。
优选地，所述标记包括荧光标记、化学发光标记和染料的一个。优选地，所述标记试剂还包含非磁性颗粒，所述非磁性颗粒与所述标记和所述抗原和抗体中的一个偶联。
优选地，所述反应孔组包括沿纵向排列的类似反应孔，各孔从开口向下延伸到封闭端，各孔在其整个高度上具有基本相同的横截面。
优选地，所述反应孔的横截面大致为梯形，一对横向相对的外壁形成所述梯形的底，所述横向相对的外壁包括至少相对的透明材料窗口，所述外壁基本上平行于所述路径排列。
优选地，所述梯形是锐角梯形，所述相对壁沿所述阵列的纵向对齐，且所述反应孔组的反应孔整体形成。
优选地，所述开口排列在顶部凸缘中，所述顶部凸缘通常在纵向上是平且细长的，并连接反应孔的顶部。
优选地，该路径是线性的且平行于纵向方向。
优选地，所述分配器包括第一和第二移液管模块，每个所述移液管模块从试剂固持器中的相应一个分配试剂。可替代地，分配器可包括单个机械臂，所述机械臂固持不同的分配装置以分配每种试剂。
优选地，控制器操作每个移液管模块以交替地吸入和排出流体样品和试剂，用于将流体样品与每种试剂进一步混合。
优选地，所述控制器操作每个移液管模块以吸入第一体积并随后将所述第一体积的一部分分配到每个反应孔中。不使用移液管模块来混合试剂和每个样品，因此不需要移液管洗涤步骤。
优选地，控制器操作每个移液管模块以交替地吸入和排出一种或每种试剂，用于在分配试剂之前混合试剂。
优选地，所述装置还包括：安装在所述传送器上的相对的夹爪，以及用于将所述夹爪中的一个朝向另一个从释放位置推动到接合位置的弹性装置，其中，在所述接合位置所述反应孔组被夹在所述夹爪之间。
优选地，所述夹爪在纵向上是细长的，并夹紧地接合至少一个所述外壁，至少一个所述夹爪具有各自的窗口阵列，使得每个窗口可设置为与每个反应孔的一个所述外壁对齐。
优选地，所述传送器可在所述控制器的控制下沿路径移动到释放工位，其中所述释放工位包括至少一个致动器，所述致动器可在所述控制器的控制下移动以邻接所述夹爪中的至少一个并将其从其接合位置移动到其释放位置。
优选地，在所述传送器上的一对平行的线性导轨支撑所述一个所述夹爪的纵向相对端，所述至少一个致动器包括对应的一对致动器，每个致动器在所述控制器的控制下可同时移动，以邻接所述至少一个夹爪并将其从其接合位置移动到其释放位置。
优选地，每个致动器包括安装在线性衬套中的轴，用于在缩回位置和伸出位置之间运动，以邻接所述夹爪中的一个，每个致动器由转动凸轮的旋转马达驱动，其中，与所述凸轮接合的凸轮从动件连接到所述轴上，使得所述凸轮的凸角将所述凸轮从所述动件和所述轴移动到所述伸出位置。
另一方面，本公开提供了用于定量测量流体样品中的第一分析物的量的免疫测定方法，包括：
提供沿一路径移动的传送器；
提供容纳流体样品的反应孔组；
将所述反应孔组安装到所述传送器上；
在两个试剂固持器中的相应试剂固持器中提供a)标记试剂，其包括与标记偶联的结合对中的一个，和b)磁性试剂，其包括与所述结合对中的另一个偶联的磁性颗粒；
操作分配器以从所述两个试剂固持器中的一个取出试剂；
协调所述传送器的移动与所述分配器的操作，以将所述取出的试剂分配到所述反应孔之一；
在随后将磁化方向上的磁场施加到该组反应孔组的内容物使得结合对由此分离之前，
操作所述传送器以沿着所述路径使所述反应孔组往复运动，以将所述流体样品与所述试剂混合；以及
操作光敏检测器以定量测定所述第一分析物的量。
优选地，所述方法由以上所述的免疫测定装置执行，其中，所述磁性试剂和所述标记试剂中的一种通过所述免疫测定装置的第一分液器分装到反应孔中，而所述磁性试剂和标记试剂中的另一种通过免疫测定装置的第二分液器分装到反应孔中。
优选地，所述方法由以上所述的免疫测定装置执行，其中，所述磁性试剂和所述标记试剂中的一个通过所述免疫测定装置的所述分配器分配到所述反应孔中，而所述磁性试剂和所述标记试剂中的另一个分配到所述免疫测定装置外部的所述反应孔中。
优选地，所述方法包括：第一和第二混合周期，在所述第一和第二混合周期内，操作所述传送器以使所述反应孔组沿着所述混合路径往复运动，所述第一混合周期在分配所述磁性试剂和所述标记试剂中的一个之后，所述第二混合周期在分配所述磁性试剂和所述标记试剂中的另一个之后。
优选地，所述标记包括荧光标记、化学发光标记和染料的一种。
优选地，所述标记试剂还包含第一颗粒，所述第一颗粒偶联至所述标记和所述结合对中的一个。
优选地，所述方法还包括：向所述流体样品中添加第二试剂对，所述第二试剂对具有与所述第一试剂对的特异性和标记不同的特异性和标记；以及
操作光敏检测器以定量测定第二分析物的量。
以这种方式，还利用了具有不同激发和发射频率的许多不同类型的荧光团在单个测试中将两种或更多种荧光团混合在一起的可用性，使得可以同时检查多种特异性。
优选地，为了检测抗原，所述结合对包括抗原和抗体对，所述第一颗粒与所述抗体偶联，所述第二颗粒与所述抗原偶联，且在分配所述第一试剂对的所述试剂中的另一个之前，所述传送器首先使所述反应孔往复运动以混合所述分析物和所述第一试剂对的所述试剂中的一个。
优选地，为了检测抗体，所述结合对包括抗原和抗体对，所述第一颗粒与所述抗原偶联，所述磁性颗粒与所述抗体偶联，且在分配所述第一试剂对的所述试剂中的另一个之前，所述传送器首先使所述反应孔往复运动以混合所述分析物和所述第一试剂对的所述试剂中的一个。
优选地，所述光敏检测器用于测量荧光、化学发光和颜色的一种。
优选地，从所述光敏检测器得到的结果以模拟形式输出，以指示符突出显示结果位于刻度上的何处。
优选地，所述方法还包括：向所述流体样品中添加第二试剂对，所述第二试剂对具有与所述第一试剂对的特异性和标记不同的特异性和标记；以及
操作光敏检测器以定量测定第二分析物的量。
优选地，用于偶联第一颗粒的抗体是单克隆抗体的混合物。
优选地，用于偶联磁性颗粒的抗体是单克隆抗体的混合物。
优选地，所述分配器包括第一和第二移液管模块，且其中，操作所述分配器包括使用所述第一和第二移液管模块中相应的一个从所述两个试剂固持器中相应的一个抽出试剂。
另一方面，本公开提供一种用于定量测量流体样品中的第一分析物的量的免疫测定方法，所述样品还包括第一试剂对，所述第一试剂对包括a)标记试剂，所述标记试剂包括与标记偶联的结合对中的一个，和b)磁性试剂，所述磁性试剂包括与所述结合对中的另一个偶联的磁性颗粒，所述方法包括：
提供沿一路径移动的传送器；
提供容纳流体样品的反应孔组；
将所述反应孔组安装到所述传送器上；
在随后将磁化方向上的磁场施加到该组反应孔组的内容物使得结合对由此分离之前，
操作所述传送器以沿着所述路径使所述反应孔组往复运动，以将所述流体样品与所述试剂混合；以及
操作光敏检测器以定量测定所述第一分析物的量。
优选地，所述反应孔的横截面大致为梯形，一对横向相对的外壁形成所述梯形的底，所述横向相对的外壁包括至少相对的透明材料窗口，所述外壁基本上平行于所述路径排列。
附图说明
下文将参照附图以举例的方式描述本公开的实施例。在附图中，
图1是本公开的免疫测定装置的反应孔组的俯视图；
图1a是穿过图1的反应孔组的纵向截面示意图；
图2是本公开免疫测定装置的第一实施例的示意图；
图3是图2的免疫测定装置的移液管模块的示意图；
图4是图2的免疫测定装置的试剂固持器的示意图；
图5是图2和两个致动器的图2的免疫测定装置的子组件的示意图；
图6是图5的子组件的端视图；
图7是图5的子组件的传送器的示意图；
图8是图5的子组件的致动器之一的示图；
图9是图2的免疫测定装置的荧光检测器的示意图。
图10a、10b和10c分别包含在本公开背景技术中描述的实验中使用的各个不同反应孔的三个侧视图、平面图和斜视图；
图11a和11b分别包含用于混合本公开背景技术中描述的
Figure BDA0004037280060000091
试剂的实验中的螺旋桨型搅拌器和翅片型搅拌器的一组视图；
图12a和12b是根据本公开使用荧光指示剂颗粒进行的
Figure BDA0004037280060000092
试验的灵敏度并将其与使用有色指示剂颗粒的手动/>
Figure BDA0004037280060000093
试验的灵敏度进行比较以检测流体样品中的抗体(A)和抗原(B)的图；
图13是本公开的免疫测定装置的第二实施例的局部示意图；
图14是图13的传送器和孔固持器的示意图；
图15是图13的荧光检测器的示意图；
图16是图13的磁体座的示意图；以及
图17是图13的荧光检测器的反应孔组和相邻部件的局部端视图。
具体实施方式
如本文所用，术语“抗体”是指分类为免疫球蛋白(Ig)的血清蛋白；且包括(a)各种同种型如IgM和IgG，(b)完整的完整分子或片段如单链Fv或骆驼科动物，(c)天然和再工程化形式，和(d)单克隆和多克隆来源，其包括单克隆抗体的混合物。
“替代抗体”可以替代抗体，且是指具有不同于抗体的结构的任何物质，可以是天然的或化学合成的，并对抗原具有合适的结合亲和力。替代抗体可以来自人、病毒和植物。例如，Covid-19刺突蛋白的合适配体是血管紧张素转化酶受体蛋白(ACE2)；另一种是与各种糖蛋白结合的各种植物凝集素。
“抗原”是指含有一个或多个抗原位点(表位)的任何物质，可以是天然的或化学合成的、完整的或片段化的，其可以通过表位被抗体结合；其大小可以从具有单一表位的小化学基团如tyvelose到具有多个表位的血清蛋白或微生物提取物，以及到甚至更大的实体如完整的微生物、病毒和血细胞。亚特异性是指存在于抗原中的被单个单克隆抗体识别的不同表位。
“结合对”包括“互补结合对”，且包括抗原和抗体对，以及抗原和替代抗体对。
“微球”、“珠粒”或“颗粒”是指由聚苯乙烯或直径尺寸为10nm至10μm的二氧化硅组成的颗粒物质。使用本领域技术人员已知的常规方法，通过共价或非共价方式，直接或间接通过间隔子或转接子(adaptor)如蛋白质G，用抗原或抗体包被或偶联颗粒。
具体参考图1和2，本公开第一实施例的免疫测定装置10是独立的台式自动分析仪，其是便携式的，且可以是电池供电的或电力网供电的。装置10的功能单元包括反应孔组11，传送器12，第一和第二试剂固持器13、14，分配器15、16(包括第一和第二移液管模块15、16)，电磁体38，荧光检测器17和控制器18。试剂和测试样品之间的反应在反应孔组11中进行，反应孔组11沿着路径34从第一移液管模块15到第二移液管模块16依次自动输送，路径34线性延伸以将反应孔组11移动到荧光检测器17上，从而完成测定。
如图1和1a所示，反应孔组组11包括沿纵轴19排列的类似反应孔组11a～11f。每个孔11a～11f从开口20向下延伸到平坦的封闭端21，且每个孔可以在其整个高度上具有基本上相同的大致梯形的横截面。每个孔的一对横向相对的外壁22、23可以是平面且平行的。因为长外壁22基本上彼此共面且短外壁23也基本上彼此共面，所以这些外壁22、23形成大致梯形横截面的底且纵向对齐。至少这些相对壁22、23由透明材料形成，或者包括透明材料的横向对齐的窗口。最优选地，整个反应孔组11整体形成在一块透明聚碳酸酯或玻璃中。虽然壁22、23最优选地是平面且平行的，但是它们可以是，例如，弯曲的，以便在水平截面中是凹的或凸的(尽管这可能需要荧光检测器17中的光学补偿)。
每个孔的横向壁24、25也是平的，且连接外壁22、23，从而形成大致梯形截面的两腰。两腰相对于纵向轴线19成锐角地倾斜，使得梯形是锐角梯形，特别是等腰梯形。外壁22、23和横向壁24、25可以具有相同的厚度。在大致梯形的横截面中，长壁22在纵向轴线19的方向上的长度可以在短壁23的长度L的150～250％之间，壁之间的横向间隔在长度L的80～120％之间。顶部凸缘26通常可以是平的且在纵向轴线19上是细长的，用于整体地连接反应孔11a～11f的顶部，而腹板73可以在封闭端21和凸缘26之间垂直地延伸，以在孔11a～11f的整个长度上连接相邻孔11a～11f的锥形端。如图1a所示，在穿过孔的水平面中，腹板73可具有超过壁22～25的厚度的尺寸。开口20可以排列在该顶部凸缘26中。顶部凸缘26的至少一个纵向边缘可以从外壁22、23中的相邻一个横向突出以形成唇缘62。唇缘62的中心部分可包括突出部63。
已经发现，上述反应孔组11提供了有利的混合性能，其基本上有助于在样品中更均匀混合分析物和试剂，同时实现机器的相对简单的构造。这通过使纵向轴线19平行于直线路径34对齐，并操作传送器12沿路径34直线往复运动来实现。一般认为，不希望受理论的限制，由于惯性效应，在孔在其纵向运动的相对端急剧减速的情况下，当流体冲击横向壁24、25时，将运动的旋转分量赋予流体。该旋转分量在纵向运动的相对端处在相反的方向上，因此以足够高的振幅和适当的频率往复运动，例如以10和50Hz之间大于或等于长壁22的纵向尺寸的振幅往复运动，确保了促进剧烈混合的湍流状态。通过保证孔在不超过大约20％或30％之间充满液体，确保不会发生通过开口20的损失或溢出。如此，则不必在开口20上提供封闭件。
用于装置10中的一对试剂可以包括标记试剂和磁性试剂，标记试剂包括结合了抗原的荧光标记微球，磁性试剂包括结合了相应抗体的磁性微球。例如，对于检测来自鼻拭子的抗原的Covid-19测定，磁性试剂可包括用对Covid-19病毒的核壳(NP)具有特异性的抗体包被的磁性微球，而标记的试剂可包括用特定颜色的荧光素染色并用相应的Covid-19核壳抗原包被的微球。当与液体样品混合在一起时，荧光素标记的微球和磁性微球在抗原-抗体反应中彼此结合。如果样品中不存在Covid-19抗原，当通过施加磁场将磁性微球和未结合的荧光素标记的微球分离时，没有荧光素标记的微球将留在悬浮液中，因此结果将是阴性的。然而，当液体样品中存在Covid-19抗原(或相应的抗体)时，这些抗原或抗体将阻断微球对之间的结合。在通过施加磁场分离磁性微球后，大量的荧光素标记的微球将保持未结合并保持悬浮，其程度取决于样品中存在的抑制剂(抗原或抗体)的量。荧光检测器17通过测量荧光强度来实现定量测量。
在优选的实施例中，将两对试剂加入到单个孔中，每对试剂具有不同的特异性和不同的荧光团。测量两者的发射，并从这两个发射信号计算不同的分析物浓度，从而允许从同一样品同时进行两个测试。例如，(第一测试的)对中的一对可以包括用发射波长为525nm的荧光团标记的抗体结合的微球(和相应的抗原结合的磁性颗粒)，而(第二测试的)对中的另一对包括与不同特异性的抗体缀合以及用发射波长为例如575nm的荧光团标记的微球。第一移液管模块15显示为与图3中的装置10分离，且可具有与第二移液管模块16相同的构造，而仅在旋向性上不同。移液管模块15可包括安装在机器臂28上的机动移液管27，机器臂28承载在装置10的框架64上。移动机器臂28和操作机动移液管27以吸取和排出试剂可以由控制器18协调，以自动地用来自试剂固持器13、14的相应试剂填充反应孔11a、11b、11c、11d。机器臂28可以包括两个线性自由度，特别是由驱动单元29提供动力的竖直平移轴线和由驱动单元30提供动力的水平平移轴线。这实现了移液管的垂直平移，用于将移液管27下降到反应孔11a、11b、11c、11d中和试剂固持器13的口中。水平平移轴线允许机动移液管27在试剂固持器13上方和线性路径34上方的位置之间移动，在线性路径34上，反应孔11通过传送器12移动。
如图4所示，试剂固持器13可具有与试剂固持器14类似的构造，每个固持器固持标记试剂和磁性试剂中的相应一种。试剂固持器13可包括固定件31，固定件31可固定到装置10的框架64上，框架64具有容纳容器32的向上开口的凹部。容器32具有用于接收移液管27的面向上的嘴33。控制器18操作每个移液管模块15、16以在分配之前交替地吸入和排出每种试剂用于混合，以确保均匀性。
参照图5和6，传送器12沿着由导轨35限定的路径34移动反应孔组11，导轨35为水平的、线性的、且平行于纵向轴线19。传送器12可以是包括孔固持器79的组件。孔固持器79固持反应孔组11并将其固定到线性轴承37。线性轴承37安装在导轨35上，并由线性致动器例如邻近导轨35纵向延伸的液压缸(未示出)驱动。通过控制线性致动器，控制器18可以以期望的速度分布沿路径34在任一方向上移动传送器12，并且还根据需要将反应孔11a、11b、11c、11d精确地定位在移液管27下方。磁体支架80安装电磁体38，并且包括导轨35旁边的基座39，使得封闭端21与电磁体38的上端垂直间隔开并覆盖电磁体38的上端。如此，当由控制器18操作时，磁场将磁性微球体拉向封闭端21。
传送器12在控制器18的控制下可沿着路径34移动到释放站40，传送器12的纵向相对端设置在致动器41、42附近，且反应孔组11位于其间。将反应孔组11夹紧到传送器12上，孔固持器79具有固定夹爪43，固定夹爪43可与工作台36成一体，并与相对的移动夹爪44配合。一对平行的线性引导件45、46可固定到移动夹爪44的纵向相对端，并被接收以在安装到工作台36的相应衬套47、48中滑动，以支撑移动夹爪44用于横向移动。弹簧49、50安装在平行于线性引导件45、46对准的相应支撑杆51、52周围，并通过弹力朝向夹爪43和其结合位置推动固定移动夹爪44。夹爪43、44在纵向轴线19上是细长的，且具有邻接并夹紧地接合反应孔组11的相应竖直平面，移动夹爪44邻接外壁23，且相对的固定夹爪43邻接外壁22。夹爪43、44中的一个上的特征(未示出)可确保仅在一个位置和方向上精确地夹紧反应孔组11。固定夹爪43可以包括窗口53的阵列，每个窗口53与每个反应孔的外壁22之一对齐设置，且与移动夹爪44中的对准窗口阵列相对设置。
当传送器12处于释放站40时，致动器41、42在控制器18的控制下可同时移动，以邻接移动夹爪44并将其从其接合位置移动到其释放位置。致动器41、42具有相同的结构，而仅在旋向性上不同。每个致动器可包括安装在线性衬套55中的轴54，用于在所示的缩回位置和延伸位置(未示出)之间运动。在延伸位置中，致动器抵靠移动夹爪44。每个致动器41、42可以由转动凸轮57的旋转马达56驱动。与凸轮57接合的凸轮从动件58连接到轴54，使得凸轮57的凸角59将凸轮从动件58和轴54移动到伸出位置。弹簧(未示出)可用于缩回轴54，并推动凸轮从动件58与凸轮57接合。在延伸位置，轴54穿过固定夹爪43中的孔60、61，以邻接移动夹爪44的相对端。
荧光检测器17可以包括彼此相邻并且沿着路径34间隔开的两个类似的读取仪器65、66，每个读取仪器具有与路径34正交的相应光学通道。每个光通道也垂直于由孔11的外壁22限定的平面。这样，减轻了衍射损耗，且传送器12可以以步进方式沿着路径34移动，以将每个光学通道与孔11a、11b、11c、11d等中的一个连续地对准，以执行荧光检查。读取仪器65、66之间沿着路径34的间隔可以等于相邻孔之间的纵向间隔，从而允许同时读取相邻孔。每个读取仪器65、66可以包括激发滤光器70和发射滤光器71、光源68、平凸透镜69和发射传感器67。响应于由光源68激发的荧光发射，发射传感器67产生输出电压。优选地，光源68为散射角为约15°的LED。例如，这些发射传感器67可以包括光电二极管、光伏器件、光电晶体管、雪崩光电二极管、光敏电阻、CMOS、CCD、CID(电荷注入器件)、光电倍增管和反向偏置LED。通过使用两个发射传感器67，荧光检测器17因此适于同时执行上述两个不同的测量。在路径34的一侧上的仪器65、66的一对激励器部件可以包括激励器子组件81，相对的一对接收器部件包括单独的接收器子组件82(在图9中由矩形示意性地示出)。
荧光信号由机载芯片即时处理并相对于标准曲线校准，并最终显示为数字(数值)值。此外，还对结果进行颜色编码以简化对POC用户的解释。例如，‘棕色’被认定为‘阴性’，表示落在第0和第10百分位之间的结果；‘黄色’被认定为‘临界阳性’，表示落入第11和第20百分位之间的值；‘绿色’被认定为‘阳性’，表示落入第21和第50百分位之间的值；最后，蓝色’被认定为‘强阳性’，表示超过第51百分位的值。
与设备10的移动部件相关联的位置传感器向控制器18提供反馈，以确保每个移动部件在移动到后续阶段之前在操作的每个阶段以自动化领域中公知的方式被正确地配置。
装置10可以与试剂固持器13、14中的标记试剂和磁性试剂一起操作。在使用中，在释放了移动夹爪44的情况下，且在将患者的流体样品放置在孔11a、11b、11c、11d中之后，操作者可以将反应孔组11放置在夹爪43、44之间，使得反应孔组可以搁置在台36上。在该位置，装置10准备启动。任选地，如果批量大小小于孔的数量，则不是所有的孔都包含样品，因此操作者通过键盘(未示出)向控制器提供初始输入以识别容纳样品的孔。在操作者发出开始命令后，控制器18操作致动器41、42一起移动到其缩回位置，从而允许移动夹爪44在弹簧49、50的弹性作用下移动，并将孔11牢固地夹紧在夹爪43、44之间。控制器18操作第一和第二移液管模块15、16，从而控制机器臂将移液管27的尖端向下移动到每个容器32中。为了混合试剂，重复吸入和排除一定体积的试剂，直至移液管27足以完成该批次的预定量试剂。然后，控制器18可以操作传送器12，将每个孔依次放置在路径34上邻近第一移液管模块15的第一填充位置。在第一填充位置，移液管27下降到孔中，且在移液管27被抽出之前，分配第一试剂对的预定体积的标记试剂，第一移液管模块15的该操作与传送器12的步进运动交替进行。在每个孔以这种方式接收第一试剂对的标记试剂之后，移液管返回到容器32，并将剩余的试剂喷射到容器中。控制器18控制传送器12沿路径34往复运动，如在30Hz下以5mm的振幅往复运动2min，以混合试剂和样品。控制器18操作传送器12，将每个孔依次移动到与第二移液管模块16相邻的路径34上的第二填充位置，且以相同的方式执行相应的填充步骤以将第一试剂对的磁性试剂分配到每个孔中。接着，控制器18控制传送器12以上述方式沿路径34往复运动预定的时间段，以混合试剂和样品。然后，以类似的方式将不同的标记试剂和磁性试剂分配到每个孔中，所述标记试剂和磁性试剂包括特异性不同于第一试剂对的第二试剂对。
控制器18操作传送器12，将孔11放置在电磁体38上方，然后向电磁体38供应电流以将磁性微球和结合的荧光素标记的微球向下拉到封闭端21。在足以完成磁分离的预定时间之后，控制器18操作装置10，执行荧光检查。通过荧光检测器17对每个样品进行读数。在读取仪器65接收第一孔11a，且在孔11向前转位一个步骤之前对该第一孔11a的内容物完成荧光透视，使得读取仪器65接收第二孔11b，且读取仪器66接收第一孔11a。在该位置，以及第一和最后一个之间的相应位置，读取仪器65和66同时操作。读取仪器65和66具有不同的激励滤波器70和发射滤波器71，因此针对不同的同时测试测量不同的发射。
通过传送器12的步进位移，依次将每个孔和相应的窗口53与读取仪器65、66对准。传送器12可以保持静止，或者每次扫描可以按照类似的运动曲线进行，同时操作荧光检测器17以产生每个样品的荧光读数。控制器18处理来自荧光检测器17的信号以定量地测量分析物的量，为每个被分析的样品产生读数，该读数可由控制器18格式化并发送到显示器72，打印机78或例如无线地发送到连接的计算机。
参考图12a和12b，显示了根据本公开使用荧光指示剂颗粒进行的
Figure BDA0004037280060000141
试验的灵敏度，并将其与使用有色指示剂颗粒的手动/>
Figure BDA0004037280060000142
试验的灵敏度进行比较，以检测流体样品中的抗体(A)和抗原(B)。使用传感器测量荧光(参见图9)并表示为数值(mV)。此外，根据其重要性，结果标为不同的颜色：“阴性”、“临界阳性”、“阳性”和“强阳性”。
自始至终使用相同的O9抗原偶联磁性颗粒，并将相同的单克隆抗O9抗体偶联至有色和荧光指示剂颗粒(所有颗粒均购自法国巴黎的Merck公司)。显然，基于装置(本公开)的结果是优异的，特别是在抗原检测的情况下，在抗原检测中，在与磁性颗粒混合(4min)之前将分析物与指示剂颗粒预混合(2min)。使用该装置在梯形反应孔中进行混合(参见表3)，或在振荡器中的V形反应孔中手动混合。在Yan MY、Tam FCH，Kan B，Lim PL，2011，PLOS ONE6:e24743.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024743中描述了包括所使用的试剂颗粒的后一种方法的细节。
图13～17示出了第二实施例的免疫测定装置210，其具有与第一实施例的免疫测定装置10相同的配置，且基本上具有相同的构造。不同的是，免疫测定装置210包括用于孔固持器279和磁体座280的可选构造。因此，装置210以不同方式操作，以适应这些变化，通常具有简化的作用。除了孔固持器279和磁体座280之外，部件都是相同的，并且下面使用相同的附图标记来表示与第一实施例中所引用的部件相同的部件。
较佳地，参见图14，孔固持器279是可沿形成在床83顶部上的导轨35移动的传送器212的一部分。导轨35与孔固持器279上的导轨(未示出)配合以限定路径34，孔组11在控制器18的控制下沿着该路径34往复运动。代替滑动夹爪44，孔固持器279包括固定到固定夹爪243上的固定第二夹爪244，以限定与孔组11互补的向上开口的凹部，并具有开口顶部，孔组11通过该开口顶部插入和抽出。第二夹爪244中的窗口253设置为与夹爪243中的窗口53对齐。突出部63和凸缘26可从夹爪243、244的相对纵向边缘突出。孔组11和凹槽之间的配合，即夹爪243、244可以是摩擦配合或轻微干涉配合，以避免在使用期间它们之间的任何相对运动，并可以提供装置以相对于第一夹爪243对第二夹爪244进行小的位置调节，以设置这种配合。可替换地，凹槽和孔组11上分别向凹槽底部变窄的互补的内部和外部锥形可以实现孔的定位和可靠固持。图14还示出了限位开关84、85，限位开关84、85是连接到控制器并安装在相应支柱86、87上的位置传感器，以在孔固持器279的线性行程的相对端接触孔固持器279。
磁体安装件280将永磁体238以线性阵列安装在以悬臂方式固定的梁88上，以从设置在导轨35旁边的竖直线性致动器89突出。竖直线性致动器89可以是螺杆型的，其中螺杆(未示出)由旋转电动机90转动。响应于控制器18的命令，调节永磁体238的高度。这样，在操作期间施加到孔组11的内容物的磁场可以从零或可忽略的水平变化到当升高到图17所示的位置时的设计水平，该设计水平在孔组11的正下方。
在操作中，没有第一实施例的机动部件的孔固持器279，固定孔组11更简单，且一旦操作者已经将孔组11推入夹爪43、243之间的凹槽中，孔组就被可靠地固持。一旦试剂已被分配且上述混合步骤完成，控制器18操作竖直线性致动器89，将混合物暴露于磁场，执行将磁性微球拉向封闭端21的分离。
免疫测定装置10、210被编程以执行(在全自动分析仪模式中，且在孔组11固定在机器中之后)连续的步骤：a)添加一种试剂，b)使孔往复运动以混合，c)添加另一种试剂，d)使孔往复运动以混合，e)磁分离和f)荧光检查，这些步骤如上所述。为了增加通用性，向机器提供用于执行这些步骤a)到f)的不同子集的附加的用户可选操作程序。例如，对于小批量的测试，用户可以在选择仅执行上述步骤d)至f)的程序之前手动添加试剂。或者，只有磁分离和荧光透视步骤e)和f)可以通过不同的程序执行，可以在手动添加试剂和混合之后进行。另一程序可以仅提供步骤d)和e)，可能当颜色变化的视觉检查足够时，不需要荧光透视。另一方案可允许该装置用作台式混合器，仅使孔往复运动用于混合。
在本公开的优选实施例中，为了检测来自未知样品的抗原(例如骨桥蛋白或OPN)，基于免疫测定装置10、210的当前配置采用以下方案：
1、手动吸取10μL～50μL，优选30μL未知样品至反应孔中；如果需要，填充另外5个孔，并将整套反应孔装入免疫测定装置10,210。
2、使用免疫测定装置10、210将10μL～50μL，优选20μL的第一试剂分配到孔中，第一试剂包含磁性或荧光颗粒，优选磁性颗粒，其涂覆有针对OPN的抗体。优选地，为了检测含有多表位的大抗原(大于1000道尔顿)，包被抗体由对抗原具有不同亚特异性的单克隆抗体的混合物组成，或由多克隆抗体组成。
3、使用免疫测定装置10、210混合1～5min，优选2min，并立即分配20μL～100μL，优选50μL的第二试剂，第二试剂包含用OPN抗原包被的荧光或磁性颗粒，优选荧光颗粒，并混合1～5min，优选2min。
4、使用免疫测定装置10、210来沉淀磁性颗粒并使用读取仪来读取结果。
对于仅含有少量抗原的样本，使用以下修改增加测试的灵敏度：
1、手动吸取更大体积(例如，60μL～200μL)的未知样品至反应孔中，并手动递送20μL的第一试剂至孔中。NB.第一试剂须由磁性颗粒而非荧光颗粒组成。
2、使用机器混合1～5min，优选4min，然后沉淀磁性颗粒。
3、手动除去上清液，留下50μL；用移液管轻轻地彻底将沉淀物重新悬浮在溶液中。
4、将孔组置于机器中，并使用机器分配20μL～80μL，优选50μL的第二试剂，并如前所述完成机器操作的其余部分。
在本公开的另一优选实施例中，这次为检测来自未知样品的抗体(例如，抗沙门氏菌LPS抗体)，基于荧光读取仪和反应孔的当前配置采用以下方案：
1、手动吸取10μL～50μL，优选30μL未知样品至反应孔中；如果需要，填充另外5个孔，并将整套反应孔装入免疫测定装置10,210。
2、使用免疫测定装置10、210将10μL～50μL，优选20μL的第一试剂分配到孔中，第一试剂包含磁性或荧光颗粒，优选磁性颗粒，其包被有LPS抗原。
3、使用免疫测定装置10、210混合1～5min，优选4min，并立即分配20μL～100μL，优选50μL的第二试剂，所述第二试剂包含荧光或磁性颗粒，优选荧光颗粒，其用抗LPS抗体包被，并混合1～5min，优选2min。
4、使用机器沉淀磁性颗粒并使用读取仪读取结果。
对于仅含有少量抗体的样品，使用以下修改来增加测试的灵敏度：
1、手动吸取更大体积(例如，60μL～200μL)的未知样品至反应孔中，并手动递送20μL的第一试剂至孔中。NB.第一试剂须由磁性颗粒而非荧光颗粒组成。
2、使用免疫测定装置10、210混合1～5min，优选4min，然后沉淀磁性颗粒。
3、手动除去上清液，留下50μL；用移液管轻轻地彻底将沉淀物重新悬浮在溶液中。
4、将该组孔置于免疫测定装置10、210中，并使用机器分配20μL～80μL，优选50μL的第二试剂，并如前所述完成机器操作的其余部分。
混合期间操作传输以沿着混合路径往复运动反应孔组对于免疫测定方法是关键的。有两个独立的混合期。下表4说明了对于包含Covid-NP抗原的分析物，第一混合期对定量测量灵敏度的影响，同时保持第二混合期不变。表4还说明了与单一单克隆抗体相比，使用不同亚特异性单克隆抗体的混合物可以获得更高的灵敏度。
Figure BDA0004037280060000171
/>
Figure BDA0004037280060000181
上述仅通过示例描述了本公开的各方面，并且应当理解，在不脱离其范围的情况下可以对其进行修改和添加。

Claims (32)

1.一种用于进行快速免疫诊断测试以定量测量流体样品中分析物的量的免疫测定装置，其特征在于，包括：
反应孔组；
传送器，其沿着路径移动反应孔组；
第一试剂固持器和第二试剂固持器，其沿着所述路径并排设置，用于固持相应试剂；
分配器，其用于从所述试剂固持器中抽取试剂，并将所述抽取的试剂分配到所述反应孔中的一个，其中所述试剂包括：标记试剂，其包含与标记偶联的结合对中的一个；以及磁性试剂，其包含与所述结合对中的另一个偶联的磁性颗粒；
磁体，其沿着所述路径并排设置，用于在磁化方向上向所述反应孔组的内容物施加磁场，使得结合对由此分离；
光敏检测器，其用于定量地测量分析物的量；以及
控制器，其可操作以协调传送器的运动与用于分配试剂的所述分配器的操作，以及操作所述传送器以沿着用于将流体样品与试剂混合的路径使所述反应孔组往复运动。
2.根据权利要求1所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述标记物包括荧光标记物、化学发光标记物和染料中的一个。
3.根据权利要求1或2所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述标记试剂还包含非磁性颗粒，所述非磁性颗粒与所述标记和结合对中的所述一个偶联。
4.根据前述任一项权利要求所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述反应孔组包括沿纵向排列的类似反应孔，各孔从开口向下延伸到封闭端，各孔在其整个高度上具有基本相同的横截面。
5.根据权利要求4所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述反应孔的横截面大致为梯形，一对横向相对的外壁形成所述梯形的底，所述横向相对的外壁包括至少相对的透明材料窗口，所述外壁基本上平行于所述路径排列。
6.根据权利要求5所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述梯形是锐角梯形，所述相对壁沿所述阵列的纵向对齐，且所述反应孔组的反应孔整体形成。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述开口排列在顶部凸缘中，所述顶部凸缘通常在纵向上是平且细长的，并连接反应孔的顶部。
8.根据前述权利要求中任一项所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述路径是线性的且平行于纵向方向。
9.根据前述任一项权利要求所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述分配器包括第一和第二移液管模块，每个所述移液管模块从试剂固持器中的相应一个分配试剂。
10.根据权利要求9所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述控制器操作每个移液管模块以吸入第一体积并随后将所述第一体积的一部分分配到每个反应孔中。
11.根据权利要求9或10中任一项所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，控制器操作每个移液管模块以交替地吸入和排出一种或每种试剂，用于在分配试剂之前混合试剂。
12.根据前述任一项权利要求所述的免疫测定装置，其特征在于，还包括：安装在所述传送器上的相对的夹爪，以及用于将所述夹爪中的一个朝向另一个从释放位置推动到接合位置的弹性装置，其中，在所述接合位置所述反应孔组被夹在所述夹爪之间。
13.根据权利要求12所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述夹爪在纵向上是细长的，并夹紧地接合至少一个所述外壁，至少一个所述夹爪具有各自的窗口阵列，使得每个窗口可设置为与每个反应孔的一个所述外壁对齐。
14.根据权利要求12或13所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，所述传送器可在所述控制器的控制下沿路径移动到释放工位，其中所述释放工位包括至少一个致动器，所述致动器可在所述控制器的控制下移动以邻接所述夹爪中的至少一个并将其从其接合位置移动到其释放位置。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，在所述传送器上的一对平行的线性导轨支撑所述一个所述夹爪的纵向相对端，所述至少一个致动器包括对应的一对致动器，每个致动器在所述控制器的控制下可同时移动，以邻接所述至少一个夹爪并将其从其接合位置移动到其释放位置。
16.根据权利要求15所述的免疫测定装置，其特征在于，其中，每个致动器包括安装在线性衬套中的轴，用于在缩回位置和伸出位置之间运动，以邻接所述夹爪中的一个，每个致动器由转动凸轮的旋转马达驱动，其中，与所述凸轮接合的凸轮从动件连接到所述轴上，使得所述凸轮的凸角将所述凸轮从所述动件和所述轴移动到所述伸出位置。
17.一种用于定量测量流体样品中的分析物的量的免疫测定方法，其特征在于，包括：
提供沿一路径移动的传送器；
提供容纳流体样品的反应孔组；
将所述反应孔组安装到所述传送器上；
在两个试剂固持器中的相应试剂固持器中提供a)标记试剂，其包括与标记偶联的结合对中的一个，和b)磁性试剂，其包括与所述结合对中的另一个偶联的磁性颗粒；
操作分配器以从所述两个试剂固持器中的一个取出试剂；
协调所述传送器的移动与所述分配器的操作，以将所述取出的试剂分配到所述反应孔中的一个；
在随后将磁化方向上的磁场施加到该组反应孔组的内容物使得结合对由此分离之前，操作所述传送器以沿着所述路径使所述反应孔组往复运动，以将所述流体样品与所述试剂混合；以及
操作光敏检测器以定量测定分析物的量。
18.根据权利要求17所述的方法，其使用根据权利要求1至15中任一项所述的免疫测定装置进行，其特征在于，其中，所述磁性试剂和所述标记试剂中的一个通过所述免疫测定装置的所述分配器分配到所述反应孔中，而所述磁性试剂和所述标记试剂中的另一个分配到所述免疫测定装置外部的所述反应孔中。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于，包括：第一和第二混合周期，在所述第一和第二混合周期内，操作所述传送器以使所述反应孔组沿着所述混合路径往复运动，所述第一混合周期在分配所述磁性试剂和所述标记试剂中的一个之后，所述第二混合周期在分配所述磁性试剂和所述标记试剂中的另一个之后。
20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，其中，所述标记包括荧光标记、化学发光标记和染料中的一个。
21.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于，其中，所述标记试剂还包含第一颗粒，所述第一颗粒偶联至所述标记和所述结合对中的一个。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，其中，为了检测抗原，所述结合对包括抗原和抗体对，所述第一颗粒与所述抗体偶联，所述磁性颗粒与所述抗原偶联，且在分配所述第一试剂对的所述试剂中的另一个之前，所述传送器首先使所述反应孔往复运动以混合所述分析物和所述第一试剂对的所述试剂中的一个。
23.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，其中，为了检测抗体，所述结合对包括抗原和抗体对，所述第一颗粒与所述抗原偶联，所述磁性颗粒与所述抗体偶联，且在分配所述第一试剂对的所述试剂中的另一个之前，所述传送器首先使所述反应孔往复运动以混合所述分析物和所述第一试剂对的所述试剂中的一个。
24.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，其中，所述光敏检测器用于测量荧光、化学发光和颜色中的一个。
25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，其中，从所述光敏检测器得到的结果以模拟形式输出，以指示符突出显示结果位于刻度上的何处。
26.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括：向所述流体样品中添加第二试剂对，所述第二试剂对具有与所述第一试剂对的特异性和标记不同的特异性和标记；以及
操作光敏检测器以定量测定第二分析物的量。
27.根据利要求17至24中任一项的方法，其特征在于，其中，用于偶联第一颗粒的抗体是对相应抗原具有不同亚特异性的单克隆抗体的混合物。
28.根据权利要求17至24中任一项的方法，其特征在于，其中，用于偶联磁性颗粒的抗体是对相应抗原具有不同亚特异性的单克隆抗体的混合物。
29.根据权利要求17至28中任一项所述的方法，其特征在于，其中，所述分配器包括第一和第二移液管模块，且其中，操作所述分配器包括使用所述第一和第二移液管模块中相应的一个从所述两个试剂固持器中相应的一个抽出试剂。
30.根据权利要求17至29中任一项所述的方法，其特征在于，其中，所述反应孔的横截面大致为梯形，一对横向相对的外壁形成所述梯形的底，所述横向相对的外壁包括至少相对的透明材料窗口，所述外壁基本上平行于所述路径排列。
31.一种用于定量测量流体样品中的第一分析物的量的免疫测定方法，所述样品还包括第一试剂对，所述第一试剂对包括a)标记试剂，所述标记试剂包括与标记偶联的结合对中的一个，和b)磁性试剂，所述磁性试剂包括与所述结合对中的另一个偶联的磁性颗粒，所述方法包括：
提供沿一路径移动的传送器；
提供容纳流体样品的反应孔组；
将所述反应孔组安装到所述传送器上；
在随后将磁化方向上的磁场施加到该组反应孔组的内容物使得结合对由此分离之前，操作所述传送器以沿着所述路径使所述反应孔组往复运动，以将所述流体样品与所述试剂混合；以及
操作光敏检测器以定量测定所述第一分析物的量。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，其中，所述反应孔的横截面大致为梯形，一对横向相对的外壁形成所述梯形的底，所述横向相对的外壁包括至少相对的透明材料窗口，所述外壁基本上平行于所述路径排列。
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