CN116396269A - 一种包结拆分获得（R）-α-硫辛酸的方法 - Google Patents
一种包结拆分获得（R）-α-硫辛酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116396269A CN116396269A CN202310385482.6A CN202310385482A CN116396269A CN 116396269 A CN116396269 A CN 116396269A CN 202310385482 A CN202310385482 A CN 202310385482A CN 116396269 A CN116396269 A CN 116396269A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lipoic acid
- binaphthol
- inclusion
- alpha
- resolution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 56
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- -1 (S) -2,2 '-binaphthol crown ether Chemical class 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N FADH2 Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011939 Pyruvate Decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种(R)‑α‑硫辛酸的制备方法，该方法以外消旋硫辛酸为原料，以(S)‑2,2'‑联萘酚或其醚的衍生物为包结拆分剂，高收率得到目标化合物(R)‑α‑硫辛酸。本发明操作简单，对设备要求低，条件温和，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域的光学异构体拆分。具体地涉及一种包结拆分获得(R)-α-硫辛酸的方法。
技术背景
硫辛酸是1951年首次从猪肝中分离出来的天然产物，属于B族维生素，它即溶于水又溶于脂肪。硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性。它被誉为“万能抗氧剂”，是己知天然抗氧剂中效果最强的一种，其英文名称为alphalipoic acid，简称：ALA，化学名称：1，2-二硫戊环-3-戊酸。
硫辛酸是人体新陈代谢中三羧酸循环过程中不可缺少的一种物质，它作为丙酮酸脱羧脱氢酶的辅酶因子，将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，生成FADH。
在人体内，硫辛酸不仅参与能量代谢，还可以消除人体内活性自由基和活性氧等有害物质。从硫辛酸的结构上可以看出，硫辛酸含有五元环结构，其中含有具有亲电子性的双硫原子，具有可以与自由基发生反应的能力，可以去除活性氧成分。维生素C是水溶性的，而硫辛酸的摩尔质量要高于维生素，含有更多的碳原子，具有比维生素C更强的脂溶性。而与脂溶性的维生素E相比，硫辛酸的摩尔质量又较小，而其端基为羧基，所以又具有较好的水溶性。到目前为止，它是人类知道的具有最强抗氧化性的天然物质之一，被誉为“万能抗氧化剂”。它的抗氧化能力是维生素C、维生素E的四百倍以上。该化合物可以与硫辛酸协同作用还原机体内氧化性的物质。硫辛酸可以螯合重金属离子，达到解毒作用。
与此同时，硫辛酸在机体内可以与其他活性物质作用，还原再生其他抗氧化性物质，例如，谷胱甘肽、维生素E等，保护机体以免细胞受到氧化而造成损伤。
硫辛酸在抗氧化、糖代谢、糖尿病并发症、抑制HIV-1在细胞中的扩散、重金属中毒和其他多种疾病治疗方面等的重要作用，受到生物医学界的高度关注和保健与功能食品领域的青睐。
全球硫辛酸及相关中间体和衍生物的年市场需求量约1800～2500吨，年均复合增长率为10％。目前，市场上使用的主要为α-硫辛酸的外消旋体。研究表明，硫辛酸的(R)-和(S)-两种对映异构体中，天然的(R)-α-硫辛酸具有更高的生物活性，比无明显生物活性的(S)-对映体具有更重要的应用价值。因此，研究开发适合工业生产的工艺路线，获得高纯度的(R)-α-硫辛酸对映体，是α-硫辛酸合成工作的研究重点。
目前(R)-α-硫辛酸的合成方法主要有以下3种：1)由非手性原料出发，经酶催化和化学催化的不对称合成方法来合成；2)由外消旋中间体出发，经手性拆分得到的手性中间体来合成，或直接以消旋体产物进行手性拆分合成；3)由商品化手性原料出发，经手性底物控制的不对称合成来合成。
其中，消旋体产物进行手性拆分合成是产业界较长使用的方法，现生产中主要使用α-苯乙胺作为拆分试剂，该拆分试剂为经典的碱性拆分剂，其对外消旋硫辛酸的拆分收率在30％左右。2003年，F.Villani等报道了利用手性胺拆分消旋体α-硫辛酸，制备(R)-α-硫辛酸的方法。收率为27.5％，e.e.值为99％，US.Patent6670484。
包结拆分法主要是利用手性主体分子与欲包结客体分子间存在的非共价键相互作用(包括氢键、π-π相互作用、范德华力等)，使手性主体分子选择性地与客体分子的对映异构体之一发生作用，形成选择性的手性包结复合物，获得目标手性异构体的方法。其与传统拆分试剂相比，不是通过成盐形成对应异构体盐的方式结晶，而是以主客体结合的方式结晶。虽然手性包结拆分方法得到了很大的发展，但对于手性主体分子在包结复合物形成过程中的对映识别能力目前还没有一个成熟的理论，主客体的分子结构都会影响到拆分的效果。
经检索发现现有技术没有报道使用包结拆分方法拆分(R)-α-硫辛酸的方法，申请人在研发过程中意外的研究发现使用合适的客体分子可以和(R)-α-硫辛酸形成选择性的包结复合物，可以获得较高收率的(R)-α-硫辛酸。
发明内容
本发明提供了一种包结拆分方法，可以获得较高收率的(R)-α-硫辛酸。
本发明采用(S)-2,2'-联萘酚及其衍生物为包结拆分剂对硫辛酸的外消旋体进行选择性拆分，获得较高收率的(R)-α-硫辛酸。
本发明(S)-2,2'-联萘酚及其衍生物优选为(S)-2,2'-联萘酚、(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4和(S)-2,2'-联萘酚-18-冠醚-6中一种。
本发明的有益效果：
1、本发明采用(S)-2,2'-联萘酚及衍生物为包结拆分剂拆分外消旋硫辛酸，获得了高收率的(R)-α-硫辛酸。
2、本发明所采用的拆分条件，对设备要求低，条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的成分和步骤，而并未排除其它物质成分或步骤的存在。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。
本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
本发明“反应溶剂”是指用于外消旋硫辛酸与包结拆分剂反应形成(R)-α-硫辛酸与包结拆分剂的复合物晶体过程中使用的溶剂。
本发明“交换溶剂”又称“结晶溶剂”是指将复合物溶解结晶获得目标化合物。
本发明提供一种(R)-α-硫辛酸的制备方法，使用(S)-2,2'-联萘酚或其冠醚衍生物为包结拆分剂，该方法包括以下具体步骤：
步骤l：外消旋硫辛酸在反应溶剂中与加入包结拆分剂反应形成(R)-α-硫辛酸与包结拆分剂的复合物晶体；
步骤2：将步骤l得到的复合物晶体加入交换溶剂中，加热回流后，冷却结晶，过滤得到(R)-α-硫辛酸，
其中所述的(S)-2,2'-联萘酚冠醚衍生物是指(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4、(S)-2,2'-联萘酚-17-冠醚-5和(S)-2,2'-联萘酚-18-冠醚-6中一种。特别优选，所述包结拆分剂是(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4。
优选地，上述制备方法中，步骤1反应温度为-20℃-60℃，优选-10℃-0℃；反应时间为1～8小时，优选1～4小时。
优选地，上述制备方法中，步骤1中所述包结拆分剂与外消旋硫辛酸的摩尔比为(0.5-1.1):1，优选(0.5-0.7):1。
优选地，上述制备方法中所述反应溶剂和交换溶剂(结晶溶剂)可以相同或不同，选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯、乙酸乙酯环己烷、正己烷或正庚烷中一种或多种。
特别优选反应溶剂为甲苯、异丙醚、乙醚和甲基叔丁基醚中一种或多种，交换溶剂(结晶溶剂)选自甲苯、异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷或正庚烷中一种或多种。
在下文中，详细地描述本发明的实施例。然而，这些实施例是示范性的，本发明不限于此，且本发明是由权利要求的范围定义。
本发明中百分含量，在没有特别限定的情况下，一般指重量百分含量。实施例中原料没有特别的说明情况下，一般都可以通过市场购买获得。
实施例1(R)-α-硫辛酸制备
将外消旋硫辛酸(10.0g,0.05mol)溶于反应溶剂甲苯中，向体系中缓慢滴加一定比例的溶解于反应溶剂甲苯中的(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4(0.035mol)，滴完后，控温反应温度-10-0℃搅拌3h，过滤，得淡黄色固体(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4硫辛酸结晶。
将获得的(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4硫辛酸结晶加入溶剂正己烷中，回流4h，溶解后冷却至室温结晶，过滤，得(R)-α-硫辛酸固体。
考察温度对拆分的影响
改变反应温度，其余条件与实施例1相同，结果参见表1
表1温度对拆分效果的影响
由表1的结果可知拆分温度对拆分的收率会产生一定的影响，本发明的方法在-10-60℃都能取得较好的拆分效果，特别是在-10-30℃是效果更好。
考察溶剂对拆分的影响
改变实施例1中的反应溶剂和结晶溶剂的，其它条件不变，结果参见表2
表2溶剂对拆分效果的影响
由表2可知不同的溶剂对拆分效果的影响比较大，其中，甲苯和异丙醚的效果较好。
考察摩尔比对拆分的影响
改变实施例8中拆分剂和外消旋硫辛酸的摩尔比，其它条件不变。结果参见表3表3拆分剂和外消旋硫辛酸的摩尔比对拆分效果的影响
由表3可知拆分剂和外消旋硫辛酸的摩尔比在0.5-1.2：1的范围内都具有较好的拆分效果。
考察时间对拆分的影响
改变实施例8的反应时间，考察反应时间对拆分效果的影响，结果参见表4。
表4拆分时间对拆分效果的影响
| 实施例序号 | 反应时间h | 收率％ | e.e.值％ |
| 24 | 1 | 30.2 | 99.1 |
| 25 | 2 | 32.9 | 99.3 |
| 26 | 3 | 33.4 | 99.5 |
| 27 | 4 | 33.1 | 89.1 |
| 28 | 5 | 34.2 | 88.2 |
| 29 | 6 | 33.7 | 89.6 |
| 30 | 7 | 31.5 | 89.5 |
| 31 | 8 | 32.6 | 88.6 |
由表4可知反应时间在1-8小时可以获得较好的拆分效果，特别优选1-3小时。
不同拆分剂对拆分的影响
改变实施例8的拆分剂，其余条件不变，结果参见表5。
表5拆分剂对拆分效果的影响
由表5可知不同的拆分剂对拆分效果的影响较为显著，实施例32-34中拆分剂分别为(S)-2,2'-联萘酚、(S)-2,2'-联萘酚-18-冠醚-6、(S)-2,2'-联萘酚-17-冠醚-5。虽然实施例32-34表现出一定的拆分能力，但是相对于实施例8中拆分剂(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4效果上有较大的差异。(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4作为拆分剂表现出较为优异的拆分效果。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所作出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种(R)-α-硫辛酸的制备方法，其特征在于使用(S)-2,2'-联萘酚或其冠醚衍生物为包结拆分剂，该方法包括以下具体步骤：
步骤l：外消旋硫辛酸在反应溶剂中与加入包结拆分剂反应形成(R)-α-硫辛酸与包结拆分剂的复合物晶体；
步骤2：将步骤l得到的复合物晶体加入交换溶剂中，加热回流后，冷却结晶，过滤得到(R)-α-硫辛酸，
其中所述的(S)-2,2'-联萘酚冠醚衍生物是指(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4、(S)-2,2'-联萘酚-17-冠醚-5和(S)-2,2'-联萘酚-18-冠醚-6中一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述包结拆分剂是(S)-2,2'-联萘酚-14-冠醚-4。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1反应温度为-20℃-60℃，优选-10℃-30℃；反应时间为1～8小时，优选1～4小时。
4.根据权利要求1-3任选所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述包结拆分剂与外消旋硫辛酸的摩尔比为(0.5-1.2):1。
5.根据权利要求1-5任选所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂和交换溶剂可以相同或不同，选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、环己烷、正己烷或正庚烷中一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310385482.6A CN116396269A (zh) | 2023-04-12 | 2023-04-12 | 一种包结拆分获得（R）-α-硫辛酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310385482.6A CN116396269A (zh) | 2023-04-12 | 2023-04-12 | 一种包结拆分获得（R）-α-硫辛酸的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116396269A true CN116396269A (zh) | 2023-07-07 |
Family
ID=87010002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310385482.6A Pending CN116396269A (zh) | 2023-04-12 | 2023-04-12 | 一种包结拆分获得（R）-α-硫辛酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116396269A (zh) |
-
2023
- 2023-04-12 CN CN202310385482.6A patent/CN116396269A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2486020B1 (fr) | Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues | |
| CA1208218A (en) | L',2',-diacyl-(6r,s)-5,6,7,8,-tetrahydro-l-biopterin and process for preparing the same | |
| WO2004029036A1 (fr) | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates | |
| AU2018205146A1 (en) | Process for the preparation of a polyunsaturated ketone compound | |
| CN116396269A (zh) | 一种包结拆分获得（R）-α-硫辛酸的方法 | |
| US5128365A (en) | Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof | |
| WO2000066601A1 (fr) | Procede de preparation d'aloine par extraction | |
| JP2004514716A (ja) | リポ酸およびジヒドロリポ酸の調製方法 | |
| AU2006224292A1 (en) | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation field of the invention | |
| CH666695A5 (fr) | Procede enzymatique de preparation de l-amino acides contenant du soufre. | |
| EP2486019B1 (fr) | Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues | |
| EP2625161B1 (fr) | Procède de préparation d'un acide amine a partir de 2-aminobutyrolactone | |
| EP1620390B1 (fr) | Procede de synthese de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives | |
| EP2379477A1 (fr) | Procede catalytique de fabrication de composes de type diol | |
| CH639075A5 (fr) | Ethers dibenzyliques substitues actifs sur le plan therapeutique. | |
| FR2767824A1 (fr) | Synthese d'acides carboxyalkylthiosucciniques | |
| FR2464248A1 (fr) | Procede de preparation de b-aminopropionamides | |
| CN100567287C (zh) | L-肉碱与硫辛酸的基本盐 | |
| EP2257523B1 (fr) | Préparation de composés hydroquinone amide à propriétés antioxydantes | |
| JP2000504684A (ja) | 第４級キラル中心のラセミ化 | |
| FR2559646A1 (fr) | Procede de reduction du taux de lignine dans les vegetaux et nouvelles compositions pour sa mise en oeuvre | |
| EP1206438A1 (fr) | DERIVES CHIRAUX i N /i -SUBSTITUES DE LA NOREPHEDRINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA SYNTHESE DE COMPOSES FONCTIONNALISES OPTIQUEMENT ACTIFS PAR TRANSFERT D'HYDROGENE | |
| EP0946467A1 (fr) | Procede de dedoublement de composes 1-amino-alcan-2-ol | |
| JP4143745B2 (ja) | 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法 | |
| CN112047906A (zh) | 泛酰内酯的外消旋化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |