CN116390766A - 放射性锆络合物的制造方法 - Google Patents

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河谷稔
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Abstract

本发明涉及能够在放射性锆离子与配体化合物的反应中达成高标记率的放射性锆标记络合物的制造方法。本发明的制造方法具备使放射性锆离子与配体化合物在包含水的反应液中反应从而使放射性锆离子配位的工序。该工序在反应液的pH处于酸性区域的状态下进行。反应液不含有机溶剂，并且除配体化合物之外还包含在结构中具有1个或2个磺基或羧基的水溶性有机化合物。

Description

放射性锆络合物的制造方法
技术领域
本发明涉及放射性锆络合物的制造方法。
背景技术
以向用于检测靶标分子的试剂及诊断剂、或者用于治疗疾病的医药品中的应用为目的，进行了与在放射性金属上配位配体化合物而得到的放射性金属络合物的收率相关的研究。
专利文献1中公开了下述内容：使用作为配体化合物中的一种的DTPA，使其与作为放射性金属的放射性锆在酸性的生理盐水中反应，从而进行了Zr络合物的形成。
专利文献2中公开了下述内容：在中性的HEPES缓冲液中将放射性锆、和作为配体化合物中的一种的DOTA加热从而使其反应，形成了Zr络合物。
另外，非专利文献1中记载了下述方法：使作为放射性金属的89Zr、与作为配体化合物的DOTA在缓冲液中反应，从而形成放射性金属络合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第2014/147381号说明书
专利文献2：美国专利申请公开第2019/038785号说明书
非专利文献
非专利文献1：Pandya等,Chem Sci.2017；8(3):2309-14.
发明内容
但是，根据本申请的发明人的见解可知，在专利文献1及2、非专利文献1中公开的条件下，有时DOTA与放射性锆离子之间的络合物形成未顺利进行，无法达成充分的标记率。基于这样的见解，期望能够稳定地达成高标记率的反应条件。
因此，本发明在于提供能够在放射性锆离子与配体化合物的反应中稳定地达成高标记率的放射性锆络合物的制造方法。
本发明提供放射性锆络合物的制造方法，其具备下述工序：使放射性锆离子与配体化合物在包含水的反应液中反应，从而使放射性锆离子配位于该配体化合物，
前述反应液不含有机溶剂，并且包含：前述配体化合物；和具有1个或2个磺基的水溶性有机化合物、或具有1个或2个羧基的水溶性有机化合物，
前述反应液的pH处于酸性区域。
具体实施方式
以下，对于本发明的放射性锆络合物的制造方法，基于其优选的实施方式来进行说明。本发明的制造方法具备下述工序：使作为放射性金属离子的放射性锆离子、与配体化合物在包含水的反应液中反应，从而使放射性锆离子配位于该配体化合物(以下，只要没有特别说明，也简称为“工序”。)。本工序在反应液的pH处于酸性区域的状态下进行。经由本工序，能够得到放射性锆络合物。
该放射性锆络合物是放射性锆原子通过配位键、以及共价键、离子键等的组合与配体化合物键合而成的化合物，也包括进一步键合有后述的反应原子团或靶向剂的化合物。
本说明书中，使放射性锆离子与配体化合物配位而形成络合物、与利用放射性锆离子对配体化合物进行标记的含义相同，络合物形成效率与标记率的含义相同。
另外，以下的说明中，只要没有特别说明，则将“放射性锆”简单表述为“放射性Zr”。
从提高标记率的观点考虑，本工序中使用的放射性Zr优选以能在水中电离的化合物的形态使用，更优选以Zr离子的形态使用(以下，也将这些形态统称为“放射性Zr源”。)。作为放射性Zr源，例如可以使用在以水为主体的溶剂中溶解或分散放射性Zr离子而得到的含放射性Zr离子的液体。
作为放射性Zr的核素，优选为89Zr。89Zr为β+射线衰变核素，并且为电子俘获衰变核素。89Zr例如可以使用回旋加速器，通过89Y(p，n)89Zr的核反应来制造。详细而言，将用酸溶解照射质子后的89Y靶而得到的溶解液通入担载有能吸附89Zr的捕收剂的匣式管柱(column cartridge)等中。然后，将该匣式管柱用水等溶剂清洗后，通入草酸水溶液，由此能够使89Zr离子溶出并以溶液的形式回收。
本工序中使用的配体化合物只要是能与放射性Zr配位的化合物即可，没有特别限定，例如，可举出以下的有机化合物及包含来自该化合物的结构的化合物。
CB-TE2A(1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)
CDTA(环己烷-反式-1,2-二胺四乙酸)
CDTPA(4-氰基-4-[[(十二烷基硫基)硫酮甲基]硫基]-戊酸)
DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTMA((1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α”’-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)
DOTA-GA(α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTP(((1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(亚甲基))四膦酸，((1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrayl)tetra kis(methylene))tetraphosphonicacid)
DOTMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))
DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基亚甲基膦酸)
DO2P(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)
去铁胺(DFO)
DTPA(N,N-双[2-[双(羧基甲基)氨基]乙基]-甘氨酸)
DTPA-BMA(5,8-双(羧基甲基)-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸)
EDTA(2,2’,2”,2”’-(乙烷-1,2-二基双(氮杂三基))四乙酸)
NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)
OTP(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三基三(亚甲基膦酸))
TETPA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸)
TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸)
TTHA(3,6,9,12-四(羧基甲基)-3,6,9,12-四氮杂十四烷二酸)
HEHA(1,2,7,10,13-六氮杂环十八烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)
1,2-HOPO(N,N’,N”,N”’-四(1,2-二氢-1-羟基-2-氧代吡啶-6-羰基)-1,5,10,14-四氮杂十四烷)
PEPA(1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N’,N”,N”’,N””-五乙酸)
H4octapa(N,N’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸)
H2bispa2(6,6’-({9-羟基-1,5-双(甲氧基羰基)-2,4-二(吡啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,7-二基}双(-亚甲基))吡啶二甲酸)
H2dedpa(1,2-[{6-(羧基)-吡啶-2-基}-甲基氨基]乙烷)
H2macropa(6-(1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-N,N’-甲基)吡啶甲酸)
H5decapa(N,N”-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-二亚乙基三胺-N,N’,N”-三乙酸)
H6phospa(N,N’-(亚甲基膦酸酯)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷)
HP-D03A(羟丙基四氮杂环十二烷三乙酸)
它们之中，本工序中使用的配体化合物优选为具有以下的式(1)表示的结构的有机化合物。
[化学式1]
Figure BDA0004189404230000051
式(1)中，R11、R12及R13各自独立地为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团。
上述p各自独立地为0以上3以下的整数。
式(1)中，R14或R15中的一者为由氢原子、-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或-(CHCO OH)(CH2)pCOOH构成的基团。
式(1)中，R14或R15中的另一者为由-(CH2)pCOOH、-(CH 2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团。
上述p各自独立地为0以上3以下的整数。
关于靶向剂及用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的详情，在后文中记述。
本工序中使用的配体化合物更优选为包含来自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)或其衍生物的结构的化合物，具体而言，进一步优选包含以下所示的1种化合物或来自该化合物的结构。本工序中使用的配体化合物优选为水溶性。
DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTMA((1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α”’-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)
DOTA-GA(α-(2-羧基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)
DOTP(((1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基)四(亚甲基))四膦酸)
DOTMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))
DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基亚甲基膦酸)
DO2P(四氮杂环十二烷二甲烷膦酸)
本工序中的反应液为包含水、和具有规定结构的水溶性有机化合物的水系反应液。反应液不含有机溶剂。
上述的水溶性有机化合物是在水中溶解的有机化合物，并且是与上述的配体化合物及后述的有机溶剂不同的化合物。因此，本说明书中的水溶性有机化合物不包括在配体化合物及有机溶剂中。本工序中使用的水溶性有机化合物只要具有1个或2个磺基、或者具有1个或2个羧基即可，没有特别限定。
以下的说明中，也将具有规定结构、并且不包括在配体化合物及有机溶剂中的水溶性有机化合物称为“第2有机化合物”。
作为水，可以采用本技术领域中通常所用的水，例如，可以使用蒸馏水、离子交换水。
本工序中使用的反应液不含有机溶剂。作为不含的有机溶剂，例如，可举出甲醇及乙醇等质子性溶剂、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜及丙酮等非质子性溶剂等极性溶剂等水溶性有机溶剂；己烷、甲苯、乙酸乙酯等非水溶性有机溶剂。通过设定不含这样的有机溶剂，从而不需要实施例如固相萃取法等这样的分离有机溶剂的工序，因此，能够避免由浓缩导致的放射性分解，并且稳定地达成高标记率。
所谓“不含有机溶剂”，是指：不刻意地使反应液中含有有机溶剂，而容许在反应液中不可避免地混入有机溶剂。
反应液中包含的第2有机化合物是在将该化合物溶解于水中时在规定的pH范围内发挥pH缓冲作用、但在本工序的反应液中也可以不发挥缓冲作用的化合物。即，本工序中使用的包含第2有机化合物的反应液自身根据反应液整体的pH，可以不发挥pH缓冲作用，也可以发挥pH缓冲作用。
反应液中包含的第2有机化合物的特征之一在于，在其结构中具有特定的官能团。详细而言，作为第2有机化合物的一个实施方式，在结构中具有1个或2个磺基。磺基为“-SO3H”或“-SO3 -”表示的1价官能团。即，本方式中的第2有机化合物可以为单磺酸或二磺酸。
在结构中具有磺基的情况下，第2有机化合物的总碳原子数优选为4以上10以下，进一步优选为6以上8以下。
另外，在结构中具有磺基的情况下，第2有机化合物优选在结构中具有杂原子，优选在结构中至少具有氮原子，进一步优选在结构中具有环己烷环或杂环，更加优选在结构中包含具有2个氮原子、或者具有氮原子及氧原子的饱和杂环，更进一步优选在结构中包含吗啉环或哌嗪环。
另外，在结构中具有磺基的情况下，也优选在结构中具有烷烃磺酸基，也优选该烷烃磺酸基与杂原子键合，更优选在结构中具有氨基烷烃磺酸。
在上述的任意情况下，在结构中具有磺基的第2有机化合物优选为两性离子化合物，进一步优选为氨基烷烃磺酸衍生物。
作为在结构中具有1个磺基的第2有机化合物，例如，可举出N-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸(TES)等链状胺单磺酸；2-吗啉乙磺酸(MES)、3-吗啉丙磺酸(MOPS)等具有吗啉环的单磺酸；及/或它们的盐等。
作为在结构中具有2个磺基的第2有机化合物，例如，可举出2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸(HEPES)、哌嗪-1,4-双(2-乙磺酸)(PIPES)等在结构中具有哌嗪环的二磺酸；及/或它们的盐等。
作为在结构中具有磺基的第2有机化合物的抗衡离子，例如，可举出钠、钾等碱金属离子、铵、四甲基铵盐等伯至季铵等阳离子、氯等卤素等的阴离子。
作为反应液中包含的第2有机化合物的其他实施方式，在结构中具有1个或2个羧基。羧基为“-COOH”或“-COO-”表示的1价官能团。即，本方式中的第2有机化合物可以为单羧酸或二羧酸。
在结构中具有羧基的情况下，第2有机化合物的总碳原子数优选为2以上10以下，进一步优选为2以上8以下。
另外，在结构中具有羧基的情况下，第2有机化合物优选为饱和或不饱和的脂肪族羧酸或芳香族羧酸，更优选为饱和脂肪族羧酸。
作为在结构中具有1个羧基的第2有机化合物，例如，可举出乙酸、乳酸等直链脂肪族单羧酸；苯甲酸、水杨酸等芳香族单羧酸；及/或它们的盐等。
作为在结构中具有2个羧基的第2有机化合物，例如，可举出丙二酸、酒石酸等直链脂肪族二羧酸、邻苯二甲酸等芳香族二羧酸；及/或它们的盐等。
作为在结构中具有羧基的第2有机化合物的抗衡离子，例如，可举出钠、钾等碱金属离子、铵、四甲基铵盐等伯至季铵等阳离子、氯等卤素等的阴离子。
它们之中，作为在结构中具有磺基或羧基的第2有机化合物，进一步优选使用乙酸、邻苯二甲酸或丙二酸、或者2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸、N-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸或2-吗啉乙磺酸中的任意化合物，更加优选为乙酸或2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸。
这样的有机化合物比较容易获得，因此能够在降低制造成本的同时进一步提高标记率。包含合适的第2有机化合物的反应液可以在预先制备成包含这些有机化合物的水性溶液的状态下用于本工序中。它们在本工序中可以成为发挥pH缓冲作用的缓冲液，也可以是不发挥pH缓冲作用的液体。
从进一步提高标记效率的观点考虑，反应液中的第2有机化合物的浓度优选为0.01mol/L以上2.0mol/L以下，进一步优选为0.1mo l/L以上1.0mol/L。
本工序只要能进行放射性Zr离子对配体化合物的标记反应即可，详细而言，只要能形成放射性Zr离子与配体化合物的络合物即可，放射性Zr源和配体化合物的添加顺序无妨。例如，可以向预先收纳有添加了构成反应液的水及第2有机化合物、而不含有机溶剂的混合溶剂的反应容器中添加放射性Zr源及配体化合物中的一者，接着添加另一者并使其反应。或者，也可以向将放射性Zr源及配体化合物中的一者溶解于混合溶剂而得到的溶液中添加另一者，使其反应。或者，也可以向预先收纳有混合溶剂的反应容器中同时添加放射性Zr源及配体化合物，使其反应。
本工序在反应液的pH处于酸性区域的状态下使该反应液进行反应。本工序中，在从反应开始至结束的期间，在维持了pH的酸性状态的状态下进行反应。所谓反应液的pH为酸性区域，是指在进行该工序时的反应液的pH小于7。
从减少在进行放射性标记时会造成不良影响的与放射性Zr离子的相互作用、进一步提高标记效率的观点考虑，在反应液的pH优选为2.0以上6.0以下的状态下进行本工序。
如上所述，本工序中使用的包含第2有机化合物的反应液在从反应开始至结束的期间，可以为发挥pH缓冲作用的缓冲液，也可以为不发挥pH缓冲作用的液体。
对于反应液的pH而言，通过在反应开始前、即实施本工序前预先以成为酸性区域的方式调节，从而在本工序中也能够将反应液的p H维持在酸性区域。
反应液的pH例如可以通过将预先调节了pH的第2有机化合物的水溶液混合至反应液中而进行调节。另外，可以预先分别制备含放射性Zr离子的液体、配体化合物的水溶液及第2有机化合物的水溶液，调节这些水溶液的混合比来进行混合，从而调节反应液的pH。或者，也可以向将放射性Zr离子、配体化合物及第2有机化合物混合而得到的液体中添加盐酸等无机酸、氢氧化钠等金属氢氧化物，从而调节反应液的pH。
作为本工序中的反应条件，例如可以设定为以下的条件。
作为本工序中使用的反应液，使用包含水及第2有机化合物、不含有机溶剂的水性液体。
对于本工序中使用的反应液而言，预先将其pH调节至酸性区域。
反应压力可以设定为大气压。
本工序中，从在较短的制造时间内达成标记效率的进一步提高的观点考虑，优选将反应液加热而使其反应。需要说明的是，所谓加热，是指以25℃为基准、以反应液的温度变得高于25℃的方式从反应体系外部赋予热。作为从反应体系外部赋予热的方法，可以适宜地使用已知的方法，例如，可举出水浴、油浴、模块式加热器、加热套(heating mantle)等。
在将反应液加热而使其反应的情况下，作为反应温度，从同时实现配体化合物的分解抑制和标记效率的进一步提高的观点考虑，将反应液加热至优选30℃以上100℃以下、进一步优选50℃以上80℃以下而使其反应。
关于反应时间，将条件设为上述的反应温度时，优选为15分钟以上150分钟以下，进一步优选为30分钟以上120分钟以下。
本工序中的反应液量可根据制造规模而适宜地变更，从制造工序中的实用性的观点考虑，在本工序开始时，为0.01mL以上100mL以下是现实的。
从提高作为目标的放射性Zr标记化合物的收率的观点考虑，在本工序开始时，放射性Zr离子及配体化合物在反应液中的浓度各自独立地优选为1μmol/L以上1000μmol/L以下，更优选为10μmol/L以上900μmol/L以下，进一步优选为30μmol/L以上600μmol/L以下，更加优选为50μmol/L以上500μmol/L以下。
就具有上述的工序的本发明的制造方法而言，放射性Zr和配体化合物容易溶解于反应液中，因此能够在液相中均匀地进行标记反应。除此之外，本工序在使反应体系中存在具有规定结构的水溶性有机化合物的状态下、并且在维持为酸性区域的状态下进行反应，由此，与现有技术相比，能够进一步提高标记率，稳定地生成作为目标的放射性Zr络合物。另外，所得到的放射性Zr络合物的收率高，因此，可以在不对未反应的放射性Zr进行分离纯化的情况下将该络合物供于后面的工序，在这一点上也有利。
关于通过在使反应体系中存在具有规定结构的第2有机化合物的状态下并且在维持为酸性条件的状态下进行反应、能够稳定地提高标记率的理由，本申请的发明人推测如下。
在被维持于酸性区域的反应液中，配体化合物维持了能与放射性Zr离子反应的化学结构，另外，放射性Zr离子也维持了能与配体化合物反应的氧化状态。另一方面，就具有规定结构的第2有机化合物而言，其在反应液中的化学结构成为下述结构：在酸性区域下不产生非刻意地与放射性Zr离子配位等不良影响，或者产生该不良影响的反应速度较之与配体化合物的反应速度而言足够慢、作为主反应的标记反应有利地进行的结构。由此推断，放射性Zr离子与配体化合物的反应得以进行，能够稳定地提高标记率。
如后述的实施例所示，就具有规定结构的第2有机化合物而言，即使在大大偏离了发挥pH缓冲作用的pH范围的pH条件下，标记反应也良好地进行，由此推断，本发明中的标记反应的稳定进行并不是因为水溶性有机化合物潜在具有的pH缓冲作用在液体中得以发挥。关于这一点，本申请的发明人确认到，如后述的实施例所示，在专利文献1所公开的条件下、即采用不含第2有机化合物且呈酸性的生理盐水作为反应液的情况下，标记率比本发明的制造方法差。因此，还推测反应液中的第2有机化合物担负着下述作用：通过将反应液的pH维持在酸性区域，从而使放射性Zr离子与配体化合物的标记反应良好地进行。
从兼顾使用的配体化合物的操作性提高、和得到的放射性Zr络合物的稳定性、尤其是络合物的形成稳定性的提高的观点考虑，R11、R12及R13均优选为以由-(CH2)pCOOH构成的基团表示、并且p为1以上3以下的整数的羧基烷基。
在该情况下，也优选R14及R15中的一者为氢原子，或者为以由-(CH2)pCOOH构成的基团表示、并且p为1以上3以下的整数的羧基烷基。另外，在该情况下，也优选R14及R15中的另一者为以由-(CH2)pCOOH构成的基团表示、并且p为1以上3以下的整数的羧基烷基，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团。
R11、R12、R13、R14及R15具有上述的优选基团时，R14及R15中的一者为氢原子的情况下，R14及R15中的另一者优选为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团。
即，优选的是，在R14为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R15为氢原子，在R15为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R14为氢原子。
使用式(1)中包含已与靶向剂连接的基团的配体化合物的情况下，作为靶向剂，优选为包含选自链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体或其片段、肽适配体、生长因子、亲和体(Affibody)、UniBody、纳米抗体(Nanobody)、单糖类、多糖类、维生素、反义核酸、siRNA、miRNA、核酸适配体、诱饵核酸、cPG寡核酸、肽核酸、脂质体、微胞(micelle)、碳纳米管、或纳米粒子中的物质的原子团中的一种或两种以上。
本说明书中的“靶向剂”是指用于呈现针对生物体内的靶标器官或组织的指向性、或针对靶标分子的特异性的化学结构。本说明书中，也将靶标器官或组织或靶标分子统称为“靶标部位”。
这些靶向剂可以与配体化合物直接键合，也可以介由PEG等其他已知的连接体结构而间接键合。
另外，这些靶向剂也可以使用对能与其他结构键合的反应原子团进行修饰而得到的物质，以能与配体化合物连接的方式构成。为了与配体化合物连接，例如可以采用点击反应等已知的反应。
在连接中使用点击反应的情况下，例如，可以使靶向剂所具有的反应原子团、及配体化合物所具有的用于与靶向剂连接的反应原子团均为包含能进行点击反应的原子团的基团。
通过使用具有这样的化学结构的配体化合物，能够容易地使其与针对靶标部位具有特异性或指向性的靶向剂键合，另外，能够在充分维持了靶向剂针对靶标部位的特异性或指向性的状态下以高收率得到针对靶标部位具有特异性或指向性的放射性Zr络合物。
靶向剂包含肽的情况下，该原子团优选包含能与特定分子特异性地键合的链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体或其片段。
作为这样的原子团的例子，只要是构成的氨基酸残基为3个以上残基的肽即可，例如可举出具有IgG、IgA、IgM、IgD及IgE的类型的抗体(免疫球蛋白)、Fab片段、F(ab’)2片段等抗体片段、肽适配体。另外，构成这样的靶向剂的氨基酸可以为天然的氨基酸，也可以为合成的氨基酸。
另外，包含肽的上述原子团的分子量没有特别限定。
靶向剂中可使用的各种肽可以利用以往已知的方法、例如液相合成法、固相合成法、自动肽合成法、基因重组法、噬菌体展示法、及遗传密码重编程、RaPID(Random non-standard Peptide Integrate d Discovery，随机非标准肽整合发现)法等方法来合成。在各种肽的合成时，根据需要，也可以进行所使用的氨基酸的官能团的保护。
靶向剂为包含核酸的原子团的情况下，该原子团优选为包含能与特定分子特异性地键合的反义核酸、siRNA、miRNA、核酸适配体、诱饵核酸、cPG寡核酸、肽核酸的原子团。另外，构成这样的靶向剂的核酸碱基可以为脱氧核糖核酸、核糖核酸等天然的核酸碱基，也可以为合成的核酸碱基。
本发明中可使用的包含上述核酸的原子团可以利用以往已知的方法来制造。例如在核酸适配体的情况下，可以采用SELEX法(Sy stematic Evolution of Ligands byExponential Enrichment，指数富集的配体系统进化)来制造能与蛋白质等特定的靶标物质特异性地键合的核酸适配体。
作为本发明中使用的包含用于与靶向剂连接的反应原子团的配体化合物，使用包含能进行点击反应的原子团的配体化合物的情况下，能进行点击反应的原子团可以适宜地使用来自可用于点击反应的已知试剂的原子团。
本说明书中的“反应原子团”是指直接发生使一个化合物与另一个化合物键合时的反应的化学结构。作为这样的反应原子团，例如可举出能进行点击反应的原子团，但不限于此。
从实现反应工序的简便性的观点考虑，作为反应原子团的能进行点击反应的原子团优选为可用于无金属催化剂的点击反应的原子团。作为这样的结构，例如，可举出炔基或叠氮基、或者1,2,4,5-四嗪或烯基等二烯或亲双烯体(dienophile)。
点击反应是利用炔烃与叠氮化物的组合、或1,2,4,5-四嗪与烯烃等二烯与亲双烯体的组合产生的反应。作为利用这样的原子团的组合进行的点击反应的具体例，可举出Huisgen环化加成反应、或者逆电子需求型Diels-Alder反应等。
典型而言，通过利用炔烃与叠氮化物的组合进行的点击反应生成的化学结构包含三唑骨架，通过利用作为二烯与亲双烯体的组合的1,2,4,5-四嗪与烯烃的组合进行的点击反应生成的化学结构包含哒嗪骨架。因此，作为用于与靶向剂连接的反应原子团中可包含的能进行点击反应的原子团，为包含炔烃或叠氮化物的原子团时，能通过点击反应形成三唑骨架。另外，作为用于与靶向剂连接的反应原子团中可包含的能进行点击反应的原子团，含有包含作为二烯或亲双烯体的1,2,4,5-四嗪或烯烃的原子团时，能通过点击反应形成哒嗪骨架。
作为能进行点击反应的原子团的具体例，如下式所示，可举出包含二苄基环辛炔(DBCO)作为炔烃的原子团(式(5a))、包含叠氮基作为叠氮化物的原子团(式(5b))、包含1,2,4,5-四嗪的原子团(式(5c))、或包含反式-环辛烯(TCO)作为烯烃的原子团(式(5d))。
[化学式2]
Figure BDA0004189404230000151
[化学式3]
Figure BDA0004189404230000152
式(5a)中，R1表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位。
式(5b)中，R2表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位。
式(5c)中，R3及R4中的一者表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位，另一者表示氢原子、甲基、苯基或吡啶基。
式(5d)中，R5表示与包含配体化合物或靶向剂的原子团的键合部位。
在将能进行点击反应的原子团导入配体化合物中的情况下，可以使用市售的各种试剂来导入。具体而言，在导入包含二苄基环辛炔(DBCO)的原子团作为能进行点击反应的原子团的情况下，可以使用例如DBCO-C6-Acid、DBCO-Amine、DBCOMaleimide、DBCO-PEGacid、DBCO-PEG-NHS ester、DBCO-PEG-Alcohol、DBCO-PE G-amine、DBCO-PEG-NH-Boc、Carboxyrhodamine-PEG-DBCO、Sul forhodamine-PEG-DBCO、TAMRA-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Biotin、DBCO-PEG-DBCO、DBCO-PEG-Maleimide、TCO-PEG-DBCO、DB CO-mPEG等DBCO试剂。
在采用式(1)的结构作为配体化合物的情况下，作为适合用于本发明的配体化合物，可以使用例如具有以下的式(1-a)～(1-e)所示的结构的化合物，但不限于此。为具有任意结构的配体化合物时，均可充分发挥标记率的稳定提高这样的效果。以下的各式中，P表示包含反应原子团的原子团、或包含靶向剂的原子团。从实现标记率的稳定提高的观点考虑，更优选使用具有上述式(1-b)、(1-d)或(1-e)表示的结构的配体化合物。
[化学式4]
Figure BDA0004189404230000161
[化学式5]
Figure BDA0004189404230000171
另外，在使用具有式(1)的结构并且包含反应原子团的配体化合物作为配体化合物的情况下，反应原子团优选为能进行点击反应的原子团，也优选配体化合物与能进行点击反应的原子团通过以下的式(P)所示的连接体结构而间接键合。该结构为来自乙二醇的结构，式(P)中，n优选为2以上10以下的整数，进一步优选为2以上8以下的整数。
[化学式6]
Figure BDA0004189404230000172
包含能进行点击反应的原子团的配体化合物只要能发挥本发明的效果即可，其结构没有特别限定，但进一步优选具有以下所示的结构。即，配体化合物进一步优选具有以下所示的DO3A-DBCO、D OTA-DBCO、DO3A-PEG4-DBCO及DO4A-PEG7-Tz、DOTAGA-DB CO中的至少一种。
[化学式7]
Figure BDA0004189404230000181
[化学式8]
Figure BDA0004189404230000182
在使用包含能进行点击反应的原子团作为反应原子团的配体化合物的情况下，例如，可以利用上述的方法使放射性Zr离子配位于该配体化合物，然后，使配位有放射性Zr离子的配体化合物所具有的能进行点击反应的原子团、与靶向剂中的能进行点击反应的原子团通过点击反应等进行反应，从而制造放射性Zr络合物。
在该情况下，靶向剂可以使用利用能与配体化合物中的反应原子团特异性地键合的、能进行点击反应的原子团进行了修饰的化合物。
作为对靶向剂进行修饰的、能进行点击反应的原子团，可以使用与上述的能进行点击反应的原子团同样的原子团。通过使用这样的化合物，能够制造针对靶标部位具备特异性或指向性的放射性Zr络合物。
经由上述工序生成的放射性Zr络合物以溶解于反应液中的状态存在。即，放射性Zr络合物可以以水性液体的形式得到。对于包含放射性Zr络合物的水性液体而言，可以将其直接使用，或者，也可以使用过滤器、膜滤器、填充有各种填充剂的柱、色谱法等进行纯化。
作为得到放射性Zr络合物之后的工序，例如，可举出用于得到以放射性Zr络合物为有效成分的放射性药剂的制剂化工序。制剂化工序可以通过适宜地添加柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、硼酸缓冲液等pH调节剂、聚山梨醇酯等增溶剂、稳定剂或抗氧化剂等各种添加剂，或者利用水、生理食盐液等等渗液稀释而调节放射性浓度来进行。另外，作为制剂化工序，在进行了各种添加剂的添加或者浓度调节之后，可以包括利用膜滤器等进行灭菌过滤从而制备成注射剂的工序。
实施例
以下，利用实施例来更详细地说明本发明。然而，本发明的范围并不限于所述实施例。以下的实施例全部在大气压下实施。另外，在以下的说明中，只要没有特别说明，则将进行该工序时的pH简记为“pH”，以下的表中，用“-”表示的栏表示未实施。
[实施例1～4]
作为放射性Zr元素，使用89Zr。另外，作为配体化合物，使用DOTA(上述式(1)中，R11、R12、R13及R14全部为“-CH2COOH”基，R15为氢原子。)。
使上述配体化合物溶解于注射用水中，制备包含20mmol/L的上述配体化合物的水溶液(实施例1～3)、或包含0.2mmol/L的上述配体化合物的水溶液(实施例4)。
关于实施例1～3，将配体化合物水溶液1.5μL、作为放射性Zr源的含89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mol/L盐酸水溶液，放射性浓度1.57～6.51MBq/mL)100μL、和作为第2有机化合物的0.1mol/L乙酸-乙酸钠水溶液(pH：4.0～6.0)198.5μL在反应容器(玻璃小瓶)内分别混合，分别制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。这些反应液均不含有机溶剂。
关于实施例4，添加配体化合物水溶液150μL，添加作为第2有机化合物的0.78mol/L乙酸-乙酸钠水溶液(pH：6.0)50μL，除此以外，与实施例1同样地混合，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。
然后，在维持了各反应液的pH的状态下，采用以下的表1所示的加热温度及加热时间将反应液加热，得到包含作为放射性Zr标记化合物的89Zr络合物的溶液。
针对所得到的89Zr络合物溶液中的2μL，利用薄层色谱法(Me rck公司制，型号：RP-18，展开溶剂：10体积％氯化铵水溶液/甲醇(1：1))，使展开距离为10cm而进行了展开。
将展开后的薄层色谱图导入TLC分析装置(GITA Star)，分别测定89Zr络合物溶液中的包含未反应的89Zr的总89Zr放射性计数(r adioactivity count)及89Zr络合物的放射性计数。然后，算出89Zr络合物的放射性计数相对于总89Zr放射性计数而言的百分率作为标记率(％)。标记率表示标记反应的进行程度，标记率越高，则越多地生成作为目标的放射性Zr标记化合物，意味着标记反应良好地进行。将结果示于以下的表1。
在此之外，测定反应容器中残存的放射性计数，算出残存放射性计数相对于反应液中的总放射性计数(装料放射性)而言的百分率作为吸附率(％)。另外，使用以下的计算式(I)，算出放射化学收率(％；以下也表述为RCY)。吸附率越少、并且RCY越高时，能够将越多的作为目标的放射性Zr标记络合物用于后面的工序，因此，意味着生产率提高。将结果示于以下的表1。
放射化学收率(％)＝标记率×(100-吸附率)/100···(I)
[实施例5～6及比较例1～2]
作为第2有机化合物，使用0.1mol/L的HEPES-NaOH水溶液(p H：6.0～8.0)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，分别制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。这些反应液均不含有机溶剂。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[实施例7]
作为第2有机化合物，使用0.1mol/L邻苯二甲酸钠水溶液(pH：4.0)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。而且，如以下的表1所示地变更反应液的加热时间。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[实施例8]
作为第2有机化合物，使用0.1mol/L丙二酸钠水溶液(pH：4.0)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。而且，如以下的表1所示地变更反应液的加热时间。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[实施例9]
作为第2有机化合物，使用0.1mol/L的MES水溶液(pH：4.0)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。而且，如以下的表1所示地变更反应液的加热时间。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[实施例10]
作为第2有机化合物，使用0.1mol/L的TES水溶液(pH：4.0)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。而且，如以下的表1所示地变更反应液的加热时间。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[实施例11]
作为配体化合物，使用DOTAGA-DBCO(上述式(X))来代替DOTA。
使上述配体化合物溶解于0.1mol/L乙酸-乙酸钠水溶液(pH：5.0)中，制备包含300mmol/L的上述配体化合物的溶液。
关于实施例11，将配体化合物水溶液150μL、作为放射性Zr源的含89Zr离子的溶液(溶剂：0.1mоl/L盐酸溶液，放射性浓度62M Bq/mL)100μL、和作为第2有机化合物的0.1mol/L乙酸-乙酸钠水溶液(pH：5.0)100μL在反应容器(玻璃小瓶)内分别混合，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[比较例3及4]
作为第2有机化合物，使用0.1mol/L的Tris-HCl水溶液(pH：8.0～9.0)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[比较例5]
作为第2有机化合物，使用0.1mol/L柠檬酸钠水溶液(pH：4.5)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[比较例6]
作为第2有机化合物，使用生理盐水(0.154mol/L氯化钠水溶液)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的各种浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。而且，在将反应液维持于室温(25℃)的状态下，不加热地进行反应。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[比较例7]
作为第2有机化合物，使用生理盐水(0.154mol/L氯化钠水溶液)来代替乙酸-乙酸钠水溶液，制备具有以下的表1所示的浓度及pH的反应液。该反应液不含有机溶剂。除此以外，通过与实施例1同样的方法实施、评价。将结果示于以下的表1。
[表1]
Figure BDA0004189404230000241
如上所述可知，使用具有规定结构的第2有机化合物、在使反应液的pH在酸性区域的状态下进行加热反应的实施例的制造方法与比较例的制造方法相比，标记反应良好地进行，在Zr离子与包含DOTA或DOTA衍生物的配体化合物的反应中，能够达成高标记率。
另外，使反应液的pH在优选的酸性区域的范围内而进行了加热反应的实施例1、2、5及6能够达成高标记率，并且向反应容器的吸附少，能够达成高RCY。其结果是，能够进一步提高Zr络合物的生产率。
另外，若将实施例2与实施例4比较，则还可知：第2有机化合物的浓度较少时，标记率及RCY均能够进一步提高。
以上，根据本发明，可提供能够在放射性锆离子与配体化合物的反应中达成高标记率的制造方法。

Claims (10)

1.放射性锆络合物的制造方法，其具备下述工序：使放射性锆离子与配体化合物在包含水的反应液中反应，从而使放射性锆离子配位于该配体化合物，
所述反应液不含有机溶剂，并且包含：
所述配体化合物；和
具有1个或2个磺基的水溶性有机化合物、或具有1个或2个羧基的水溶性有机化合物，
所述反应液的pH处于酸性区域。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，所述反应液的pH为2.0以上6.0以下。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述反应液中包含的所述水溶性有机化合物的浓度为0.01mol/L以上2.0mol/L以下。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，所述水溶性有机化合物为乙酸、邻苯二甲酸或丙二酸或者2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸、N-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸或2-吗啉乙磺酸。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，将所述反应液加热至30℃以上100℃以下，从而使所述放射性锆离子与所述配体化合物反应。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，所述配体化合物由下述式(1)表示，
[化学式1]
Figure FDA0004189404210000011
式(1)中，R11、R12及R13各自独立地为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，R14或R15中的一者为由氢原子、-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、-(CH2)pCONH2、或-(CHCOOH)(CH2)pCO OH构成的基团，另一者为由-(CH2)pCOOH、-(CH2)pC5H4N、-(CH2)pPO3H2、或-(CH2)pCONH2构成的基团，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团，p各自独立地为0以上3以下的整数。
7.如权利要求6所述的制造方法，其中，所述式中，R11、R12及R13均为由-(CH2)pCOOH构成的基团，
R14或R15中的一者为氢原子，或者为由-(CH2)pCOOH构成的基团，
R14或R15中的另一者为由-(CH2)pCOOH构成的基团，或者为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团，
在R14为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R15为氢原子，
在R15为用于与靶向剂连接的反应原子团或已与靶向剂连接的基团的情况下，R14为氢原子。
8.如权利要求6或7所述的制造方法，其中，所述靶向剂为包含选自链状肽、环状肽或它们的组合、蛋白质、抗体或其片段、生长因子、亲和体、UniBody、纳米抗体、单糖类、多糖类、维生素、反义核酸、siRNA、miRNA、核酸适配体、诱饵核酸、cPG寡核酸、肽核酸、脂质体、微胞、碳纳米管、纳米粒子中的一种或两种以上的原子团。
9.如权利要求6或7所述的制造方法，其中，所述用于与靶向剂连接的反应原子团为叠氮基或炔基、或者二烯或亲双烯体。
10.如权利要求6～9中任一项所述的制造方法，其中，使用具有用于与靶向剂连接的反应原子团的所述配体化合物，使所述放射性锆离子配位于该配体化合物，然后，
使所述反应原子团与所述靶向剂反应。
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