CN116390763A - 用于局部应用以治疗炎性疾病和细胞因子释放综合征的渗透膜中的双重作用聚合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于预防和治疗局部炎性疾病和其后果，特别是CRS的方法和组合物。本发明的供局部使用的组合物包括双重作用聚合物，所述双重作用聚合物与甘油结合并且能够进一步与至少一种促炎化合物结合。

Description

用于局部应用以治疗炎性疾病和细胞因子释放综合征的渗透 膜中的双重作用聚合物

技术领域

本发明总体上涉及药理学和医学领域。更具体地，本发明涉及能够使患有免疫、感染性、创伤性或毒性局部病症的受试者的局部炎症和其后果最小化的新型组合物和多靶标治疗方法。本发明还公开了用于治疗或预防细胞因子释放综合征发生的新组合物和方法。

背景技术

几乎所有的皮肤和粘膜损伤，无论是创伤性、过敏性、毒性、病毒性还是细菌性起源，都涉及由免疫系统触发局部炎性应答的细胞损伤。这种免疫应答是非常首要的保护性和修复性应答，导致全身性反应以及释放多种疾病相关因子、细胞因子和其它蛋白质，其引起作为常见症状的局部炎症、疼痛和水肿。为了对抗病原体，免疫细胞，具体地白细胞，包含B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞得到激活并且在感染或炎症部位处产生多种疾病特异性细胞因子以在急性期抑制病原体。如果感染继续，就会释放越来越多的促炎细胞因子以维持炎症作为防御机制。如果疾病没有治愈并且继续进展，则越来越多的免疫细胞继续激活，这可能使整个免疫机制应激并且失调，从而突然释放过高量的多种疾病特异性蛋白和促炎细胞因子作为防御机制。这种现象被称为细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴(CS)，其引起例如广泛的严重炎症(发红)，从而导致组织损伤、细胞液渗出、肿胀、疼痛、发热、血管外压力、组织灌注减少、细胞膜完整性破坏以及细胞间间隙形成。症状发作的时间、CRS诱导细胞因子、CRS严重程度和其后果取决于诱导剂、病位以及免疫细胞激活的幅度。CRS导致严重的局部和全身性炎症以及具有取决于受影响器官的可变症状的泛化炎症。在局部呼吸道感染的情况下，全身性炎症可能特别影响肺，从而引起肺血管泄漏、肺部积液、广泛水肿和呼吸窘迫，如果不治疗，其可能导致死亡。估计归因于CRS的全因死亡率为约40％。IL-6被认为是在肺-CRS中诱导促炎细胞因子的主要CRS，但是由于其它细胞因子的超常存在，CRS的确切生理病理学尚未建立。当CRS不影响重要器官时，CRS可能会突然使病理加重而不致死。

本发明仅涉及作为初始生理-病理反应诱导局部炎症的局部疾病。初始局部病变通常由病原体、过敏原、污染物或干扰细胞功能的任何物质引起。鼻粘膜和呼吸道粘膜、口腔、咽喉表面、皮肤、阴道口和肛口、胃肠粘膜和眼表面是局部细胞损伤由外部侵袭引起但所述局部细胞损伤也可能由如疱疹病毒等内部有害刺激引起的关键器官。

涉及身体的任何部分的炎症、细胞破坏和细胞完整性破坏的所有局部疾病都可能导致CRS。此类局部疾病是例如病毒性呼吸道感染、鼻腔和眼部过敏、哮喘、炎性呼吸道疾病、眼部炎性病症、牛皮癣、湿疹、皮炎、痔疮、慢性创伤、糖尿病和胃溃疡。

通常在涉及皮肤或粘膜的病毒性疾病(如流感和电晕病毒相关疾病)中观察到CRS，所述病毒性疾病引起细胞破坏和慢性炎症。

许多病毒具有在其表面上含有特异性糖蛋白(Gps)的外部衣壳。病毒Gps的实例包含流感病毒上的H(血凝素)和N(神经氨酸酶)Gps；疱疹病毒上的Gps C(gC)和B(gB)；电晕病毒的COVID-19、SARS和MERS上的刺突S(S1和S2)Gps。当病毒糖蛋白附着至其互补宿主细胞受体以感染并进入细胞进行增殖时，感染开始。许多病毒不能破坏宿主细胞壁并且需要借助局部可用的蛋白水解酶(蛋白质)进入细胞。病毒杀死细胞，并且数百万游离病毒颗粒在受感染的表面上释放，所述游离病毒颗粒在周围组织中开始繁殖并且感染新细胞。细胞死亡导致在天然细胞屏障中形成间隙，从而允许全身性进入其它病原体。

在鼻腔或咽喉病毒性感染的情况下，病毒逐渐感染上下呼吸道粘膜并到达肺。如果病毒扩散不能迅速停止，则所述病毒扩散会导致咽喉和呼吸道粘膜的大量细胞损伤和炎症。

鼻腔和眼部过敏、哮喘和炎性呼吸道疾病主要由病毒性感染、过敏原或污染物引起。病原体从环境暴露进入鼻腔、口腔或眼部粘膜并且触发局部刺激、炎症和细胞损伤，从而在粘膜中产生间隙，炎性蛋白可以通过所述间隙进入体循环。这些器官的粘膜含有感觉TRP受体(瞬时受体电位通道)，其刺激由于TSLP(胸腺基质淋巴细胞蛋白)的产生而触发神经源性炎性级联。炎性和过敏原级联激活树突状细胞和TH2淋巴细胞，从而导致炎性细胞因子(例如，IL-4、IL-6、IL-23、IL-33、TNF-α)的释放，随后是B淋巴细胞的激活以及IgE抗体的释放。肥大细胞表面上的IgE结合触发组胺、白三烯、前列腺素以及开始局部积累在受损表面上的其它蛋白质的释放。尽管炎症的基本生理病理学保持相同，但这些蛋白质的位置、类型和浓度可能因疾病而异(疾病特异性蛋白)，从而需要不同的方法来治疗每种疾病。

如果局部炎症未得到治疗，则炎症破坏粘膜细胞，从而由于细胞间结缔组织的损失而产生细胞间间隙。这些细胞间隙允许局部蛋白质、细胞因子、过敏原和污染物的直接全身性进入，所述局部蛋白质、细胞因子、过敏原和污染物维持炎性和免疫级联，从而导致慢性炎症、广泛细胞破坏、慢性过敏、呼吸窘迫、哮喘，然后增加触发CRS的风险。如果病原体暴露没有被阻断，则TRP通道和其它促炎受体的敏化不会停止，表面细胞因子和如组胺、IgE和TSLP等不期望的蛋白质的浓度没有降低，并且如果细胞间隙没有愈合，则疾病变成慢性并且更可能发生CRS。

还已经表明，一些药物可以引发CRS，如，举几个例子，利妥昔单抗(rituximab)、CD19 CAR-T细胞司利弗明(Tisagenlecleucel)、TGN1412或塞拉利珠单抗(Theralizumab)以及调节如莫罗单抗(Muromonab)-CD3和阿仑单抗(Alemtuzumab)等生物治疗剂的其它免疫系统。机制保持相同，不同之处在于这些药物可以调节免疫系统并且使免疫系统失调。牛皮癣、湿疹和皮炎是免疫性疾病，其中生长因子的失调导致过度和不受控制的细胞生长、皮肤干燥和脱落。皮肤细胞粘附不良导致细菌污染物进入开始破坏细胞的病变中。细胞破坏导致在表面上释放多种促炎细胞因子，并且疾病变成慢性。

如褥疮和糖尿病性溃疡等慢性创伤极其难以愈合，因为除了含有死细胞、细胞碎片以及阻碍细胞生长和创伤修复的多种蛋白水解酶之外，那些病变对外部环境保持开放并且经常被污染。这是为什么大多数如褥疮、糖尿病性溃疡或静脉性腿溃疡等慢性创伤从不愈合，并且近40％的患者在他们经历创伤愈合之前死亡的原因。创伤愈合需要细胞生长，所述细胞生长又需要清洁、无化学、无炎症和水合的环境。为了清洁损伤，人体自然地产生多于27种不同的基质金属蛋白酶(MMP)。这些蛋白水解酶旨在将蛋白质碎片溶解成更小的颗粒，所述更小的颗粒可以通过创伤渗出来去除。但是现在已经确定，这些MMP中的一些MMP(MMP 2、3、8、9和13)不仅破坏蛋白质碎片而且破坏细胞基质构建蛋白，如胶原、弹性蛋白、层粘连蛋白和透明质酸。在不存在这种细胞基质的情况下，细胞不能附着、不能生长，并且创伤无法愈合。

痔疮表现为扩张和发炎的血管，其表面上具有特定的痔疮促炎细胞因子。

皮肤、鼻腔、口腔、胃部和呼吸道黏液或眼睛表面上的局部疾病的所有上述实例都显示所述局部疾病总是涉及细胞破坏和细胞完整性破坏。病灶和局部的细胞破坏导致细菌生长，从而触发炎性反应以及释放疾病相关的特异性促炎细胞因子(例如，白介素)和受损表面上的其它蛋白质(例如，组胺、MMP、IgE)。另外，根据疾病的起源，病变还可以含有病原体，如病毒颗粒、过敏原、污染物、如砷、汞、镉和铅等重金属颗粒。

不幸的是，由于CRS具有多因素起源，因此目前在预防或治疗CRS方面没有有效的治疗。理想的治疗必须是多靶标的以防止CRS的发生，因为它应当：i)通过捕获和/或去除有害化合物(细菌污染物、病原体和所有其它污染物)清洁受感染的表面，ii)保护受感染的表面免受新的感染，iii)为细胞生长提供有利的清洁环境，并填充细胞间间隙。但是它还必须iv)停止或减少有害细胞因子释放触发循环，以及v)抑制炎症以减少刺激、疼痛、发痒以及进一步的细胞损伤。如果这些因素中的任何因素没有得到适当的解决，则恢复将被延迟，并且在最坏的情况下，细胞因子风暴可能发生并且导致死亡。

例如，由冠状病毒感染引起的肺细胞因子综合征是由大量细胞因子(主要是IL-6)的突然释放引起的，这可能引起严重的肺部炎症和水肿。可能由于呼吸衰竭而死亡。不影响肺的其它CRS对于检测不是明显的，因为所述CRS使炎症加重并且使疾病恶化而不引起心脏或肺部损伤。为了治疗冠状病毒诱导的肺炎症，发现特异性抗IL-6抗体(托珠单抗(tocilizumab))效果较差，并且仍未得到批准用于预防CRS。发现如高剂量皮质类固醇、具有体外血液过滤的吸收细胞因子、富含抗体的血浆输血或氯喹(chloroquine)治疗等其它治疗效果较差。

其它抗CRS症状治疗是单靶标且效果较差，因为所述抗CRS症状治疗仅针对炎症(抗炎药物)或微生物污染物(防腐剂和抗生素)、细胞内病毒(尚未发现在细胞内充当局部抗病毒剂的达菲(Tamiflu))、疼痛缓解(麻醉剂或止痛剂)或一种特异性细胞因子的阻断。

几个世纪以来，富含单宁(tannin)的植物提取物已经被局部用作创伤愈合辅助剂，减少污染物或减少炎症和疼痛，但结果并不令人满意，因为植物单宁可能仅与少数非选择性蛋白质或细胞因子结合，并且可能所述植物单宁还抑制愈合所必需的良好蛋白质。

在专用于清洁损伤表面的治疗中，海水或咸水漱口仍然被认为是对抗咽喉感染或炎症的最佳补救措施之一。这些渗透活性溶液在咽喉粘膜上形成高渗膜，并且所产生的低渗液体的向外渗出有助于减少咽喉或创伤表面上的污染物负荷。不幸的是，这种高渗溶液膜在几分钟内被流出的低渗液体稀释，从而限制治疗的功效。此外，NaCl浓度(最大3.4％)具有低渗透力以发挥强渗透作用。因为所产生的强烈刺激、细胞损伤、粘膜灼烧和化学诱导的细胞毒性作用，所以这种浓度不能增加。

文献WO 2014/194966公开了高渗渗透活性组合物通过渗透液体流用于局部应用以清洁表面损伤的用途。这些组合物包括甘油以及能够与甘油结合的植物单宁，以便获得在活的生物表面上具有增加的保留时间的组合物，也称为“成膜剂甘油”。这种成膜剂甘油组合物可以用作清洁损伤表面的有效局部药剂。由甘油膜施加的渗透压从组织的内部吸引低渗液体，由此分离和排出表面污染物。使与入侵病原体的受损表面接触最小化并且降低污染物的浓度刺激细胞生长和完整细胞屏障形成。然而，成膜剂甘油中的单宁旨在仅与甘油结合，而不与任何其它疾病相关的特异性蛋白或大分子结合。单宁对非常小的分子(如细胞因子、其它疾病相关的蛋白质或细胞毒性大分子)的减少不具有或仅具有很小的影响，所述分子在维持炎症和延迟愈合过程中起关键作用。由于单宁不能通过渗透液流被完全消除，所以如病毒颗粒、炎性细胞因子、组胺、IgE、生长因子和其它小蛋白等有害分子继续发挥它们的有害作用。诸位发明人观察到，在受损表面上释放的数百万病毒颗粒或细胞因子中，即使99％颗粒通过渗透流被消除，剩余的1％也足以感染新细胞或维持炎性级联。尽管渗透活性甘油膜去除大量的自由漂浮的表面分子，但是所述甘油膜会随着时间而消失，所施加的渗透压连同在长时间段内的清洁效率一起降低。剩余的小有害分子继续维持可以触发CRS的炎性、过敏原性和免疫级联。

因此，迫切需要找到一种多靶标机制，除了保护和清洁损伤表面之外，所述多靶标机制可以同时中和疾病特异性促炎细胞因子、触发TRP受体的炎症、蛋白质、病原体和/或其它有害分子，以抑制炎症并且使CRS的风险和其后果最小化。

此类组合物应当是完全安全的、非细胞毒性的、快速作用的、可局部应用的，以避免全身性吸收。

发明内容

本发明提供了一种用于预防或治疗局部炎症、炎性疾病和其后果(如细胞因子的不受控制的释放，称为细胞因子综合征(CS)或细胞因子释放综合征(CRS))的新的多靶标治疗方法。本发明涉及组合物和方法，所述组合物和方法作用于涉及触发CRS的多个靶标，并且可以用于人类或动物受试者。

本发明涉及一种组合物，所述组合物包括至少一种双重作用聚合物，所述至少一种双重作用聚合物与甘油结合并且能够与至少一种促炎化合物结合，所述组合物局部用于预防或治疗有需要的受试者的局部炎性疾病和其后果。

在一实施例中，所述组合物用于局部用于预防或治疗细胞因子释放综合征。

在一实施例中，所述至少一种促炎化合物选自由以下组成的组：基质金属蛋白酶、组胺、细胞因子、细胞受体、金属离子、免疫球蛋白或病毒糖蛋白。

在一实施例中，所述局部炎性疾病选自由以下组成的组：病毒性感染、鼻窦炎、创伤和溃疡、牛皮癣、湿疹、皮炎、过敏、哮喘、污染诱导的呼吸道疾病、污染诱导的局部损伤、胃肠溃疡、痔疮、生殖器感染、眼部过敏、结膜炎和眼部炎症。

在优选的实施例中，所述至少一种双重作用聚合物的总量在所述组合物的总重量的0.01重量％至5重量％，优选地所述组合物的总重量的0.01重量％至3.5重量％的范围内。

在另一个实施例中，所述组合物进一步包括至少一种选自由以下组成的组的成分：蜂蜜、蜂胶提取物、如黄原胶和/或阿拉伯树胶等植物胶以及精油。

在另一个实施例中，所述组合物进一步包括至少一种药物，如止痛药、抗生素、抗炎药、抗组胺剂、血管舒张药、支气管扩张剂、抗水肿药、特异性局部受体结合化合物或精油。

在一实施例中，所述组合物局部应用在受损的和/或炎性生物表面上，所述受损的和/或炎性生物表面如皮肤表面、眼粘膜表面、结膜表面、角膜表面、口腔表面、鼻腔表面、胃肠表面、呼吸道表面或生殖器表面。

在一实施例中，所述组合物以在以下中呈现的液体、吸入剂、液体绷带、溶液、凝胶、乳膏、糊剂或软膏的形式施用：喷雾剂、管、安瓿、液体包埋棉或聚合物绷带、颗粒、粉末或软凝胶胶囊。

在一实施例中，所述至少一种双重作用聚合物是天然的、半合成的和/或合成的。

在另一个实施例中，所述至少一种双重作用聚合物是从植物或所述植物的各部分获得的单宁。

在另一个实施例中，所述成分和/或所述药物被捕获到所述组合物的聚合物键中，以便实现所述成分和/或所述药物的持续释放，从而进一步增强所述组合物的治疗性质。

本发明还涉及一种用于获得组合物的方法，所述组合物包括至少一种双重作用聚合物，所述至少一种双重作用聚合物与甘油结合，成分和/或药物被捕获到所述双重作用聚合物中以便实现持续释放，从而进一步增强所述组合物的治疗特性。本发明的方法包括以下步骤：

-将甘油与成分和/或药物混合，以及然后

-添加至少一种双重作用聚合物，以在所述成分和/或所述药物周围形成甘油-双重作用聚合物网。

附图说明

图1：(A)含有4种双重作用聚合物的甘油：人参(P.ginseng)+野茶树(C.sinensis)+姜黄(C.longa)+异株荨麻(U.dioica)；(B)甘油的GCMS谱。甘油被检测为在31-32分钟之间的单峰，其中pA为340；(C)仅人参；(D)仅野茶树；(E)仅姜黄；(F)仅异株荨麻。

具体实施方式

在本发明的上下文中，术语“炎性局部疾病”或“局部炎性疾病”表示所有炎性疾病，其中病理症状表现在器官或身体的表面上，如皮肤、口腔、涉及上下呼吸道的鼻腔、咽喉和/或眼睛表面、生殖腔、肛口以及胃肠(GI)粘膜。

在本发明的上下文中，术语“多因素疾病”意指存在共同作用以引起疾病的发生的多个因素。在所有局部疾病中，当炎症变成慢性时，免疫反应的过度激活使病变充满多种促炎和抗炎细胞因子以及其它蛋白质，这可能引起广泛的组织破坏。例如，在局部过敏反应中，在过敏表面上存在细胞损伤、多种炎性细胞因子、TSLP、组胺、IgE抗体和过敏原的存在，这有助于继续过敏反应。涉及细胞因子的局部多因素疾病的实例是例如病毒性和细菌性咽喉感染、鼻窦炎、咳嗽、过敏和污染诱导的鼻炎、哮喘、生殖器感染、慢性皮肤以及粘膜溃疡和创伤、如痔疮等局部血管病变和眼部炎性疾病。疾病相关的细胞因子和其浓度可以根据感染的类型、损伤的位置、所涉及的细胞的类型以及组织损伤的程度而变化。因此，根据本发明的局部炎性疾病可以广泛地分为五个类别：(1)慢性皮肤和粘膜创伤；(2)鼻腔、口腔、生殖器和皮肤炎性疾病；(3)呼吸道疾病；(4)病毒性疾病；(5)眼部疾病。

在一实施例中，所述局部炎性疾病选自由以下组成的组：病毒性感染、鼻窦炎、创伤和溃疡、牛皮癣、湿疹、皮炎、过敏、哮喘、污染诱导的呼吸道疾病、污染诱导的局部损伤、胃肠溃疡、痔疮、生殖器感染、眼部过敏、结膜炎和眼部炎症。在本发明的上下文中，CRS的预防或治疗意指涉及局部炎性疾病的多种因素的预防或治疗。所有这些CRS触发因子必须被同时减少或阻断以使触发CRS的炎性阈值最小化。因此，关键因素在于停止与病因接触，通过清洁发炎表面以刺激细胞生长并且通过技术领域使促炎触发因子(即，特异性细胞因子、其它蛋白质、细胞表面受体或大分子(CPRM))的浓度最小化来重新建立天然粘膜屏障功能。在本发明的上下文中，“促炎化合物”和“CPRM”两者都用于表示蛋白质、细胞表面受体、大分子、过敏原以及如金属离子等污染物以及与局部炎症反应相关的其它化合物。

在本发明的上下文中，术语“中和”和“阻断”表示靶分子的活性损失，因为所述靶分子从位点被排出或以所述靶分子不能发挥其功能的方式与其它分子结合。

本发明的一个目标涉及组合物，所述组合物包括至少一种双重作用聚合物，所述至少一种双重作用聚合物一方面与甘油结合并且能够与一种或多种CPRM结合，所述组合物用于局部使用以使有需要的受试者的局部炎症和触发CRS的机会最小化。双重作用聚合物能够与甘油结合，而且还能够与一种或多种促炎化合物、受体或有毒分子结合。

甘油(glycerol或glycerine)是一种高沸点、粘性、无色、无味、吸湿性和甜味的溶液。甘油是高渗透性的，并且具有通过半渗透膜吸引低渗液体的能力。甘油是具有三个碳原子的三个基本主链的三羟基糖醇分子，所述三个基本主链中的每个基本主链与羟基共价键合。

多个游离羟基和碳原子的存在使其成为IUPAC名称为1,2,3-丙三醇的有机多元醇化合物。甘油的三个羟基允许与许多有机酸反应以形成酯，并且与聚合物物质反应以形成大分子。

甘油不是非常刺激性的，但是高浓度可能刺激敏感组织。因此，可以基于治疗特定局部病理所需的水合和清洁性质的必要性以及组合物将被应用到其上的生物组织的敏感性选择组合物中甘油的浓度。例如，咽炎通常伴随严重的细菌性感染，其中微生物强烈粘附至咽喉表面，从而需要强渗透力来分离和排出污染物。咽喉表面对刺激较不敏感，成膜剂甘油中甘油的浓度高(高于50％)。为了治疗鼻窦炎，鼻粘膜是体内最敏感的器官，甘油的浓度保持较低(低于30％)。与低浓度的甘油相比，含有较高浓度的甘油以及甘油结合单宁或聚合物与低赋形剂(水)的组合物形成耐机械力的薄膜。对于需要强清洁活性的局部损伤，甘油浓度是高的(至多99％)，而低浓度用于敏感的受损表面以及需要较低渗透清洁的受损表面。

根据本发明，用于局部使用的组合物还包括双重作用聚合物。所有聚合物(无论是天然的还是合成的)具有与特异性蛋白(如细胞因子、组胺、IgE)结合而且还与各种其它有机化合物(包含大分子、过敏原、重金属颗粒、金属离子、氨基酸和生物碱)结合的强能力。聚合物-蛋白质或聚合物-大分子结合是特异性的，因为所有聚合物不能与所有分子结合，但是由于所述聚合物的大尺寸所述聚合物可以一次与多于一个分子结合。本发明的“双重作用聚合物”是具有与甘油分子结合并且另外同时与一种或多种特异性CPRM(即，特异性细胞因子，如IL-6；其它蛋白质，如IgE；细胞表面受体，如TRP受体；或大分子，如As、Pb、Hg)结合的能力的聚合物。这种特定特征是必不可少的，因为如果将能够阻断特异性CPRM或金属离子的聚合物或聚合物缔合物直接应用在损伤上，则所述聚合物或聚合物缔合物通过渗透液体流迅速排出，因为所述聚合物或聚合物缔合物不粘附至甘油分子并且不是成膜剂甘油的一部分。因此，只有具有不仅与甘油分子结合而且还与一种或多种疾病相关的促炎CPRM结合的能力的那些天然的、半合成的或合成的聚合物可以发挥双重活性。如果仅将CPRM结合聚合物应用在受损表面上，则其可能阻断一些蛋白质，但甘油的保护性和病变清洁作用将不存在。在这种情况下，细胞将不生长，病原体将继续进入体内，并且炎症将持续。

下表1中公开了优选的促炎化合物(CPRM)的几个实例。

表1

根据优选的实施例，本发明的双重作用聚合物能够与至少一种选自由以下组成的组的化合物结合：基质金属蛋白酶、组胺、细胞因子、TRP受体、金属离子、免疫球蛋白和病毒糖蛋白。

在一实施例中，双重作用聚合物能够与至少一种选自由以下组成的组的细胞因子结合：趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和生长因子。

污染物是引入环境中的物质，所述物质具有不期望的效果，或不利地影响资源的有用性，如含有细胞毒性分子或大分子如重金属颗粒(As、Cd、Hg和Pb)的车辆废气。因此，在一实施例中，双重作用聚合物能够与至少一种选自砷、镉、铅和/或汞的金属离子结合。

基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease或matrix metalloproteinase，MMP)(也称为基质蛋白(matrixin))是参与通过蛋白水解清洁损伤，参与调节细胞生长，并且参与降解所有种类的细胞外基质蛋白的蛋白水解酶。所述蛋白水解酶还参与加工若干种生物活性分子、与细胞表面受体相互作用、释放凋亡配体、趋化因子/细胞因子灭活、细胞迁移(粘附/分散)、分化、血管生成、凋亡以及宿主防御。

在一实施例中，双重作用聚合物能够与至少一种选自以下的基质金属蛋白酶(MMP)结合：MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-13。

在另一个实施例中，双重作用聚合物能够与至少一种细胞表面受体，优选地瞬时受体电位(TRP)通道的受体，如释放TRP受体的TSLP结合。

组合物中的双重作用聚合物(无论是天然的、合成的还是半合成的)的浓度应当尽可能低并且不应超过干扰膜形成和其CPRM结合潜力的那些水平。因此，在一实施例中，双重作用聚合物的总含量为组合物的总重量的约0.01重量％至约5重量％不等，优选地组合物的总重量的约0.01重量％至约3.5重量％不等。在特定实施例中，双重作用聚合物的总含量小于组合物的总重量的2.0重量％。此类浓度允许保存成膜剂甘油的渗透活性。此外，在组合物中使用的聚合物的浓度在所使用的浓度下不应是细胞毒性的。

双重作用聚合物的质量、数量和缔合可以根据局部施用的部位和损伤表面的状态来改变。

合成聚合物的实例是聚乙烯、合成橡胶、聚氯乙烯(PVC)、聚[亚氨基(1,6-二氧代六亚甲基)亚氨基六亚甲基](商标尼龙-66)、聚四氟乙烯(商标特氟隆(Teflon))、丙烯酸纤维(例如，商标Orlon)、钠盐下的羧甲基纤维素(CMCNa，也称为羧甲醚纤维素(Carmellose))、聚(乙烯醇)(PVOH)、聚丙烯酰胺(PCM)、聚丙烯酸钠(SPA)、聚乙二醇(PEG)、普朗尼克F-127(PL127)、Klucel-羟丙基纤维素(HPC)和/或Solagum(阿拉伯树胶和黄原胶的缔合物)。因为聚合物是非常大的分子并且不能在体内吸收，所以甚至合成聚合物也可以用于局部施用。

如单宁等天然聚合物是在植物材料中发现的聚合物酚类化合物，所述植物材料的摩尔质量在300Da至3000Da并且甚至至多30,000Da的范围内。在一实施例中，天然的双重作用聚合物是从富含单宁的任何植物或植物部分获得的。从植物或植物的一部分中提取天然聚合物的方法是本领域熟知的，如例如通过浸渍、索氏提取(Soxhlet)或通过渗滤技术进行的提取，如在参考文献Dang Xuan Cuong等人(2019)。

合成或半合成的双重作用聚合物由天然聚合物化学制备或化学改性。

本发明的合成的、半合成的或天然的双重作用聚合物可以根据必须被阻断的特定疾病相关的促炎CPRM组合使用。

为了获得根据本发明的双重作用聚合物，首先选择非细胞毒性聚合物，并且然后证实其与甘油以及一种或多种促炎化合物(CPRM)结合的能力。可以首先检查聚合物是否能够与甘油结合，并且如果聚合物与甘油结合，则进一步检查所述聚合物是否与一种或多种疾病特异性CPRM结合，反之亦然。在本领域中存在若干种方法用于证实聚合物能够与甘油以及一种或多种CPRM结合。

用于检查聚合物与甘油结合的能力的方法的实例是对单独的聚合物进行第一GC/HPLC谱，并且将其与聚合物与甘油的组合的第二GC/HPLC谱进行比较。GC或HPLC谱可以用本领域熟知的方法获得。如果第一谱与第二谱不同，这意味着聚合物已经与甘油分子结合。选择能够与100％甘油分子结合的聚合物的最小浓度进行CPRM结合评估。

用于评估疾病特异性CPRM结合的技术根据CPRM的类型进行选择。例如，ELISA免疫测定非常适于评估聚合物与细胞因子或蛋白受体的结合。可以通过以下来评估金属离子结合：将聚合物与50％细胞毒性浓度的一种或多种金属离子(如砷或镉)一起温育，随后比较温育前后特定细胞培养物中的细胞毒性的差异。如果毒性降低，可以假定CPRM与聚合物结合。为了评估由聚合物引起的病毒中和，可以将聚合物与已知细胞毒性浓度的特异性病毒(例如，流感、疱疹、电晕病毒)一起温育，随后使聚合物-病毒缔合物在体外暴露于病毒敏感细胞。与非聚合物温育的病毒对照相比，聚合物温育的混合物的细胞毒性降低显示病毒中和。可以对中和100％病毒所需的聚合物的浓度进行定量。如果体外或免疫学实验是不可能的(例如，对于挥发性金属，如Hg)，则可以在敏感的动物模型(例如，大鼠、小鼠、豚鼠)中口服或局部施用CPRM，并且可以对聚合物饲喂参数和非聚合物饲喂参数的毒性的差异进行定量。与单独的CPRM相比，CPRM-聚合物相关毒性的降低应当表明由于聚合物结合引起的CPRM中和。CPRM中和调配物的功效可以在动物模型中或在人类临床试验中得到证实。

因此，取决于待治疗的炎性局部疾病，并且因此取决于所涉及的CPRM，可以从数千种现有的天然的、半合成的或合成的聚合物中选择具有双重作用并且根据本发明是合适的聚合物。

增稠剂和胶凝剂可以进一步掺入本发明的组合物中以增加膜的厚度和吸收能力，具体地在环境污染物(例如，过敏原-花粉、金属离子、污染)继续侵袭生物表面(例如，鼻粘膜)的局部病理中。组合物还可以含有防腐剂。在一实施例中，本发明的组合物进一步包括至少一种增稠/胶化成分，所述增稠/胶化成分选自由以下组成的组：蜂蜜、蜂胶提取物、如黄原胶和/或阿拉伯树胶等植物胶以及精油，或选自如山梨酸钾、苯甲酸钠和柠檬酸等防腐剂的组的稳定剂。

为了创造细胞生长的环境，同样重要的是仅使用细胞友好浓度的非细胞毒性的物质。

在一实施例中，本发明的组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一实施例中，本发明的组合物进一步包括至少一种药物，如止痛药、抗生素、抗炎药、抗组胺剂、抗病毒剂、血管舒张药、支气管扩张剂、抗水肿药、特异性局部受体结合聚合物和精油。

合适的止痛药的实例是水杨酸(salicylic acid)、扑热息痛(paracetamol)、吗啡、CGRP或cox-2抑制剂、退热净(acetaminophen)、NSAID或曲普坦类(triptans)。

合适的抗生素的实例是β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、甘氨酰环素、大环内酯、氮杂内酯、酮内酯、协同菌素、林可酰胺、氟喹诺酮、利胆醇、利福霉素、磺酰胺、甲氧苄啶、糖肽、噁唑烷酮、硝基咪唑和脂肽。

合适的抗炎药的实例是水杨酸盐和其盐、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、罗非考昔双水杨酸盐(rofecoxib salsalate)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、伐地考昔(valdecoxib)、强的松(prednisone)、甲强龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、醛固酮(aldosterone)、皮质醇(cortisol)、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、皮质酮(corticosterone)、替可的松(tixocortol)、环索奈德(ciclesonide)、泼尼卡松(prednicarbate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、去炎松醇(triamcinolonealcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地索奈德(desonide)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、哈西奈德(halcinonide)、氢化可的松-17-戊酸酯、卤米松(halometasone)、阿氯米松(alclometasone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼卡松、氯倍松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟考龙(fluocortolone)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、地塞米松(dexamethasone)。

合适的抗组胺药的实例是西替利嗪(cetirizine)、溴苯那敏(brompheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(loratadine)。

合适的血管舒张药的实例是贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)。

合适的支气管扩张剂的实例是β-2激动剂、抗胆碱能药和茶碱。

合适的抗水肿药的实例是如呋塞米(furosemide)等利尿剂和局部抗炎药。

合适的特异性局部受体结合化合物药物的实例是罗格列酮(rosiglitazone)、辣椒素(capsaicin)、二苯基氯化碘盐(diphenyleneiodonium chloride)、利诺吡啶(linopirdine)以及类似的激动剂和拮抗剂。

合适的精油的实例是辣薄荷(Mentha piperita)精油、蓝桉(Eucalyptusglobulus)精油、迷迭香(Rosmarinus officinalis)精油、龙脑百里香(Thymussatureioides)精油、亚麻(Linum usitatissimum)油、柠檬(Citrus limonum)精油和其组合。

本发明的组合物可以通过将甘油与所述至少一种双重作用聚合物混合来获得。在一实施例中，为了进一步增强本发明的组合物的治疗潜力，还可以调配双重作用聚合物以进一步结合或保持截留成分或药物用于缓慢释放或增强功效。

在另一个实施例中，所述至少一种成分和/或药物不与双重作用聚合物结合，而是保持截留在组合物的聚合物键之间用于持续释放，以进一步增强组合物的治疗性质。优选地，所述至少一种成分和/或药物是至少一种精油。

本发明还涉及一种用于获得此类组合物的方法，所述方法包括：1)将甘油与成分和/或药物混合的步骤，并且然后2)添加至少一种双重作用聚合物的步骤。

在优选的实施例中，所述方法包括：1)将甘油与至少一种精油混合，并且然后2)添加所述至少一种双重作用聚合物。

本发明的供局部使用的组合物是液体或半液体组合物。这些液体或半液体产品可以以在以下中呈现的液体、吸入剂、绷带、溶液、凝胶、乳膏、糊剂或软膏的形式局部施用：喷雾剂、管、安瓿、液体包埋棉或聚合物绷带或软凝胶胶囊，以提供产品膜对目标表面的覆盖。膜必须保持与损伤表面接触以发挥渗透作用并继续保护、水合和清洁表面以及通过双重作用聚合物中和所选择的CPRM。

口服调配物可以作为含有液体的软凝胶胶囊或作为在可接受的基质中含有甘油和聚合物缔合物的半固体粉末或颗粒施用。然后，在特定实施例中，本发明的组合物被调配为含有粉末或颗粒的液体或半液体剂型，用于单次或重复施用于受试者。在另一个实施例中，本发明的组合物以在以下中呈现的液体、吸入剂、绷带、溶液、凝胶、乳膏、糊剂或软膏的形式施用：喷雾剂、管、安瓿、液体包埋棉或聚合物绷带、颗粒、粉末或软凝胶胶囊。为了保持损伤表面被氧化，保护损伤的绷带不应是气密的。

更常见的是，这些药物调配物是以“患者包装”的形式开处方给患者的，所述患者包装含有多个剂量单位或用于施用计量单位剂量的其它装置，如喷雾剂、气溶胶瓶、小药囊或胶囊，用于在不同治疗期期间以单个包装使用，通常作为含有粘性溶液的喷雾剂或管。本发明进一步包含如本文之前所描述的药物调配物与适用于所述调配物的包装材料的组合。

本发明的组合物可以局部应用于受损的和/或炎性生物表面上，所述受损的和/或炎性生物表面如皮肤表面、眼部表面、口腔表面、鼻腔表面、胃肠表面、呼吸道表面或生殖器表面的粘膜，用于预防或治疗局部炎性疾病和其后果。

因此，本发明涉及一种用于预防或治疗局部炎性疾病和其后果的方法。优选的后果是CRS。因此，本发明涉及一种用于预防或治疗CRS的方法。

根据本发明的用于预防或治疗局部炎性疾病的方法包括向有需要的受试者局部施用包括至少一种双重作用聚合物的组合物，所述至少一种双重作用聚合物与甘油结合并且能够与至少一种促炎化合物结合。

根据本发明的疗法可以结合任何其它疗法进行。所述疗法可以在家、医生办公室、诊所、医院门诊部或医院提供，使得医生可以密切观察疗法效果并且做出需要的任何调整。

疗法的持续时间取决于所治疗的疾病的阶段、患者的年龄和病状。

施用的剂量、频率和模式取决于所治疗的疾病的阶段和定位、患者的年龄和病状以及病变所在的表面的敏感性。

实例

实例1：双重作用天然聚合物的选择

仅选择能够与甘油结合的那些聚合物以评估所述聚合物与促炎化合物和疾病特异性细胞因子和/或其它蛋白质和/或细胞表面受体和/或大分子(CPRM)的结合性质。另外，评估了所述聚合物的细胞毒性潜力以检查CPRM结合浓度是否是非细胞毒性的并且是否可以以可接受的药物形式使用。根据待中和的细胞因子、其它疾病相关的特异性蛋白、大分子或金属离子的疾病特异性局部浓度，针对每种靶分子测试天然聚合物(针对每种蛋白质进行ELISA测试，针对病毒衣壳蛋白中和进行细胞培养病毒中和测试，针对金属离子进行体外聚合物-金属离子温育随后是体外细胞毒性或体内血液浓度，以及针对创伤愈合测试的细胞基质暴露于每种MMP随后是体外细胞生长)。然后，将能够同等地结合并中和最大疾病相关CPRM的最小浓度的每种甘油结合聚合物或聚合物的最佳缔合物与甘油缔合，以使甘油成膜剂在局部应用时具有持久稳定性。

A-天然聚合物(单宁)的制备

使用呈全植物(WP)、叶(L)、花(Fl)、果实(F)、种子(S)、树皮(B)或根(R)形式的八十一种富含单宁的植物部分，通过浸渍(M)、索氏提取(S)或通过渗滤(P)技术来制备富含单宁的提取物，以收集富含单宁的级分，所述级分用作液体提取物或进一步干燥并用作粉末。提取方法是本领域技术人员已知的。简而言之，为了通过索氏提取提取富含单宁的级分，将经干燥的样品(2.5g)用索氏设备(MS-EAM M-TOP，印度尼西亚(Indonesia))包装在纤维素套管(33x80 mm)(Whatman，英国的通用电气医疗集团(GE Healthcare,UK))中，并且用250mL的乙醇在80℃下提取10小时(每小时一个循环)。通过将0.2g的经干燥的叶粉末填充在含有20mL乙醇的紧密封闭的50mL玻璃管中，然后在室温(30+5℃)下以150rpm摇动24小时来进行浸渍。类似地，在一次性注射器(直径为0.5cm且高度为10cm)(日本的NIPRO(NIPRO,Japan))中形成渗滤柱。一组是将0.1g的叶粉末装入注射器中，以获得0.2mL床体积。通过真空歧管(12-Port Teknokrama，西班牙(Spain))收集10mL负载的流出物作为流速控制为0.1-0.2毫升/分钟的级分。将所有液体提取物通过Whatman 4号纸过滤，并且补足体积以补偿蒸发。然后，将提取物蒸发并在60℃下干燥，以获得经干燥的粉末。在4℃下，将所有样品保存在具有紧密塞子的分离的琥珀玻璃瓶中，直到分析。

分析可溶性或部分可溶性完整提取物，以对植物特异性活性成分进行定量用于植物鉴定。然后将这些提取物用于制备组合物以及用于成品组合物的进一步的药理学、分析、安全性和临床评估。

B-合成或半合成聚合物的选择

合成聚合物可以由天然单宁碱合成，如Maria-Fraga等人(2020)所描述的，或可以根据期望的结合谱化学合成。合成单宁可以购自如西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)等商业来源。具有甘油以及对CPR或M之一的结合亲和力的八种关键的双重作用聚合物结构如下所示(表2)。根据所述双重作用聚合物结构的结合特异性，将其以0.01％至5.0％(w/w)之间的非细胞毒性浓度用于不同组合物中。下表2中列出了8种合成聚合物。

表2

仅具有双重作用、不在体内吸收并且排他地局部起作用的那些合成聚合物用于单独地或与其它天然或半合成聚合物组合使用的组合物中。

C-细胞毒性测试

在购自ATCC细胞培养物保藏中心的3种不同细胞培养物(MDBK细胞系、MDCK细胞系、人肝细胞系(Chang Liver cell line))上体外评估每种合成或天然聚合物的最大非细胞毒性浓度。简言之，使细胞在96孔培养板(90μL MEM+10％胎牛血清)中生长，以获得100％细胞单层。弃去培养基，并且用含有0.1％、0.3％、1.0％、2.0％和5.0％(w/w)浓度的每种测试聚合物的无血清MEM替代。72小时暴露后通过计数活细胞的数量来评估细胞死亡率。没有显示出细胞效应的最大测试产物浓度被认为是非细胞毒性的。仅保留在2.0％浓度或更高浓度下没有显示出细胞毒性的那些样品用于评估甘油和特异性CPRM结合活性。

D-成品组合物中的聚合物/单宁浓度的选择

观察到大多数粉末状聚合物/单宁可以掺入最终组合物中至小于5.0％w/w的浓度。更高的浓度使得组合物呈半固体、固体、或不透明，其不能作为渗透膜局部应用。因此，所有测试产品均在0.01％、0.03％、0.10％、0.20％、0.30％、1.0％、2.0％和3.0％的浓度下进行测试。

评估了以下炎性和局部疾病特异性CPRM的抗蛋白活性：组胺、IgE、TRP、TSLP、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-23、IL-25、IL-33、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13。

具有与一种或多种疾病特异性促炎化合物(CPRM)结合的能力的任何双重作用的天然或合成聚合物可以用于组合物中。约15％的经测试聚合物显示出与一个或多个CPRM的结合。例如，在常用的食品级植物提取物中，81种天然聚合物中仅下列14种天然聚合物表现出选择性抗CPRM活性：通过浸渍(M)技术提取的蔓越莓(Vacciniummacrocarpon，Vma)果实提取物(F)，缩写为Vma-F-M；野茶树叶(Camellia sinensis leave，Cs-L-M)；葡萄籽(Vitisvinifera seed，Vv-S-P)；西洋接骨木果实(Sambucus nigra fruit，Sn-F-M)；常春藤叶(Hedera helix leave，Hh-L-M)；黑穗醋栗果实(Ribes nigrum fruit，Rn-F-M)；姜黄根茎(Curcuma longa rhizome，Cl-R-P)；人参根(Panax ginseng root，Pg-R-M)；橹豆籽(Glycine max seed，Gm-S-M)；异株荨麻全植物(Ud-WP-M)；青蒿素(Artemisia annua，Aa)；金盏花(Calendula officinalis，Cao-Fl-M)；白柳全植物(Salix alba whole plant，Sa-WP-M)；和小白菊花(Tanacetum parthenium flower，Tp-Fl-M)。所述聚合物以药学上可接受的且非细胞毒性的浓度纯化使用，而不是纯化为液体或粉末状提取物。

实例2：甘油结合单宁的选择

甘油不能通过HPLC来检测。因此，用GC-MS(气相色谱质谱)对所述甘油进行鉴定。甘油可以被检测为在31-32分钟之间的单峰，其中pA为340(图1-B)。

为了检查甘油-聚合物结合，将单独聚合物的HPLC和/或GC-MS谱与甘油+聚合物谱进行比较(图1)。两种所得色谱图没有显示出聚合物和/或甘油峰，而是完全不同的色谱图显示掺入组合物中的所有聚合物与甘油完全结合。

然后评估甘油结合聚合物/单宁以鉴定它们的特异性CPRPM结合性质。

A-聚合物/单宁的细胞因子和其它蛋白结合性质的评估

使用酶联免疫吸附测定(ELISA)免疫测定评估针对每种蛋白质的81种非细胞毒性聚合物/富含单宁的提取物的抗蛋白活性。简言之，ELISA测定是被设计成用于检测和定量肽、蛋白质、抗体、生长因子和激素的基于板的测定技术。夹心ELISA定量两层抗体(即，捕获抗体与检测抗体)之间的抗原。待测量的抗原必须含有能够与抗体结合的至少两个抗原表位，因为至少两个抗体在夹心中起作用。检测抗体与酶连接，并且通过与底物温育产生可测量的产物来评估缀合的酶活性，从而完成检测。

下表3中示出了结果。此表显出了以药理学上可接受的浓度与甘油结合的聚合物的疾病相关蛋白、大分子和/或金属离子结合性质(抑制％对对照)。Conc.＝所测试的聚合物浓度，S＝合成单宁，EGF＝上皮生长因子，FGF＝成纤维细胞生长因子，MMP＝基质金属蛋白酶，–＝未进行。

甘油结合聚合物的平均疾病相关蛋白结合性质。结果表示在2个最具活性且非细胞毒性的浓度下3次测试的平均值。

使用ELISA测试获得的甘油结合单宁的平均疾病相关蛋白结合性质。将每种测试产物的甘油结合浓度掺入30％甘油溶液中进行测试。结果表明每种测试产物的双重结合性质的不存在或存在。结果表示在81种天然或合成聚合物的2个最具活性且非细胞毒性的浓度下3次测试的平均值。以下仅呈现了双重作用聚合物(甘油+疾病相关促炎化合物(CPRM)之一)的结果。

表3

表3(续)

表3(续)

表3(续)

注：由于聚合物凝集，所以偶尔较高的浓度(conc.)可能不太有效。所有其它聚合物已经显示出对关键疾病相关蛋白或大分子或金属离子的抑制都小于20％。

结论：在不同浓度下，通过ELISA评估了81种所选择的天然或合成甘油结合聚合物的蛋白质、大分子或金属离子结合性质。给出了用于制备组合物的低于0.5％的浓度的结果。在81个测试产品中，15个天然样品和5个合成样品显示出对一种或多种蛋白质、大分子或金属离子的抑制超过20％。结果显示：(1)双重作用聚合物-蛋白质、大分子或金属离子结合是高度特异性的，因为所有聚合物不与所有分子结合。(2)一种双重作用聚合物可以与多于一种蛋白质结合。(3)根据待中和的疾病特异性蛋白、大分子或金属离子，双重作用聚合物以药理学上可接受的浓度缔合以使拮抗剂效应最大化。

B-单宁的病毒糖蛋白结合性质的评估

通过定量病毒诱导的细胞死亡，在体外细胞培养中确定关键的天然或合成聚合物的抗病毒活性。将用于疱疹病毒的Vero细胞和用于流感病毒的MDCK宿主细胞培养物在96孔组织培养板(37℃-5％ CO₂)中生长。使用在560nm下测量光密度的MTT活细胞染色测定能够在72小时内诱导100％细胞死亡的最小病毒浓度(组织培养感染剂量：TCID100)。将浓度介于0.10％与0.30％之间的二十七种非细胞毒性甘油结合聚合物分别与0.9％ NaCl溶液或用30％成膜剂甘油一起温育1小时，并且暴露于宿主细胞培养物72小时，并且测量病毒诱导的细胞死亡。细胞死亡的减少是由于聚合物-病毒衣壳蛋白结合并且因此病毒中和引起的。然后将显示抗病毒活性的聚合物彼此相关联(各自0.10％)，并且重复实验(n＝3；每个实验16个孔)。结果表示为与(TCID100)未处理的病毒对照相比，病毒生长增加(+)％或减少(-)％。

在下表4中示出了结果(Vma＝蔓越莓，Vmy：欧洲越橘，Vv＝葡萄籽，Sn＝西洋接骨木，Hh＝常春藤，Rn＝黑穗醋栗，Cl＝姜黄，Co＝金盏花，Ud＝异株荨麻，Cs＝野茶树，CMCNa＝羧甲基纤维素钠盐，PL127＝普朗尼克F-127，HPC＝羟丙基纤维素)。减少的生长(-)与病毒抑制％成比例。

表4：在盐水(对照)或甘油中，甘油结合聚合物(0.10％)的病毒生长的减少(％)。

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在初始实验之后，32种聚合物中的12种聚合物和其缔合物显示出针对流感(H1N1)或疱疹病毒的中度至强的抗病毒活性。双重作用聚合物是Vma、Vmy、Vv、Sn、Hh、Rn、Cl、Co、Ud、Cs、CMCNa、PL127和HPC。

结果表明：(1)32种聚合物中仅12种聚合物中和超过5％病毒，(2)抗病毒活性是特异性的，因为中和疱疹病毒的一些聚合物对流感病毒无效，(3)一些特定聚合物的缔合物相对于单独的聚合物更有效，(4)当抗病毒聚合物与成膜剂甘油一起预温育时，抗病毒活性更强，并且(5)成膜剂甘油可能通过以更好的构型呈现聚合物-病毒结合位点来增强抗病毒活性。

C-金属离子结合性质的评估

这些研究的目的是在具有或不具有预先与2种不同浓度的天然或合成单宁一起在体外对3种不同细胞系进行温育的情况下，评估砷(As)和镉(Cd)金属离子的结合和中和。细胞系是牛肾的马丁达比牛肾(Madin-Darby Bovine Kidney，MDBK)上皮细胞系、CHANGLIVER：人肝细胞系以及HeLa(人类宫颈癌永生细胞系)。

镉(CdCl₂)和砷(NaAsO₂)购自西格玛公司(英国)。将金属以介于10^-4至10^-7储备溶液浓度之间的不同浓度在培养基(MEM)中混合。然后在90μl培养基中添加十μL的这种溶液，以获得用于测试的最终浓度。根据观察到的细胞毒性结果，进一步细化浓度以鉴定诱导接近50％细胞死亡(+4.0％)的浓度。一旦确定As和Cd的50％细胞死亡浓度(CT₅₀浓度)，就将这些浓度用于进一步实验(以与聚合物混合或作为阳性对照)。

D-金属离子-聚合物结合

将包括甘油的组合物中不同浓度的每种聚合物与CT₅₀浓度的金属离子在37℃下一起温育1小时并且暴露于细胞系。如果金属被聚合物结合，则所述金属不能发挥细胞毒性。测定了细胞毒性的降低(n＝3，每个浓度最少8个孔)。减少％与金属离子的中和％成比例。

发现七种聚合物组合物(Cl、Vmy、CMCNa、HPC、Hh、Ud和Cs)可中和至多60％的金属离子。制备不同的聚合物缔合物以阻断至多90％的金属。这些聚合物用于需要中和重金属的局部组合物中。

汞(Hg)是挥发性金属，在大鼠中测定Hg-聚合物结合。测试所有关键聚合物和其缔合物。向一组大鼠(6+6/组)饲喂1mg/kg的Hg，向第二组饲喂4mg/kg的Hg，向第三组饲喂4mg/kg的Hg和300mg/kg的双重作用聚合物，并且第四组与第三组以相同方式饲喂，除了将双重作用聚合物-Hg缔合物在室温下预温育1小时外。重复给药14天后处死动物，并且测量血液中Hg蒸气的量。在用聚合物缔合物之一(Cl+Hh)的情况下，与第2组Hg对照相比，第三组动物的血液中的Hg减少了31.26％，并且第四组动物的血液中的Hg减少了94.30％。这些结果表明，Hg也可以用特定聚合物和聚合物缔合物中和。

用于治疗特定局部疾病的双重作用组合物的概念

所有组合物含有甘油和一种或多种双重作用聚合物/单宁，即，能够与甘油(成膜剂甘油)结合并且与一种或多种疾病特异性CPRM结合的聚合物/单宁。

将咽喉喷雾剂填充到用于成人的30mL铝容器和用于儿童的20mL铝容器中，所述铝容器配备有用于局部应用的喷雾剂。剂量学：在咽喉表面上进行3-4次喷雾，每天2-3次，持续最长时段14天。

将用于治疗鼻炎、污染过敏和窦炎的鼻喷雾剂填充到用于成人和儿童的15mL塑料容器中，所述塑料容器装配有用于局部应用的喷雾剂。剂量学：在鼻腔表面上进行3-4次喷雾，每天2-3次，持续最长时段14天。在暴露于过敏原期间(症状治疗)或在暴露于过敏原之前15分钟(预防性治疗)，每当需要时，应用过敏原治疗。

将用于局部应用于皮肤、创伤、痔疮、疱疹和生殖器感染上的产品填充在10mL或50mL塑料管中。根据病变表面，将足以在受损表面上形成薄产品膜的量直接应用在损伤表面上，每天5-6次。

为了治疗胃溃疡，口服施用5mL的产品溶液，每天4次，持续最长时段14天。

为了治疗胃肠炎症，将含有2种聚合物提取物的10％成膜剂甘油与作为赋形剂的卵叶车前子种子皮混合，并且将粉末填充到5g小药囊中。同样的组合物也被调配成颗粒。口服施用5g产品，每天一次，持续1个月的时段，并且在需要时重复施用。

为了治疗内痔，将1g粘性产品填充到明胶栓剂中，并且早上施用1个栓剂，晚上施用一个栓剂，持续连续6周的时段。

还将含有成膜剂甘油和精油的用于治疗皮肤感染的局部凝胶填充到30mL配备有滚压式涂药器的玻璃小瓶中。每天施用产品两次，持续最长时段1个月。

所有组合物都含有双重作用天然或合成特异性CPRM结合聚合物，以赋予甘油成膜剂并且同时与一种或多种疾病特异性CPRM结合。

在一些组合物中添加非常少量的精油作为赋形剂以改善气味。

下面给出了根据本发明的组合物的几个实例，所述实例在治疗局部炎性疾病中显示出有益的效果：

-甘油74.94％，蜂蜜13.57％，水10.76％，葡萄提取物0.44％，西洋接骨木提取物0.29％，特别适合于治疗咽喉感染。

-甘油74.94％，水16.76％，蜂蜜7.57％，CMCNa 0.30％，西洋接骨木提取物0.43％，特别适合于治疗喉咙感染。

-甘油62％，水31.19％，蜂蜜6％，HPC 0.15％，PL127 0.35％，PEG 0.23％，辣薄荷精油0.02％，蓝桉精油0.02％，迷迭香精油0.02％，龙脑百里香精油0.02％，特别适合于治疗咽喉疼痛。

-甘油62％，水36.62％，常春藤提取物0.96％，黑穗醋栗提取物0.36％，辣薄荷精油0.02％，迷迭香精油0.02％，龙脑百里香精油0.02％，特别适合于治疗咽喉疼痛和炎症。

-甘油49.20％，水50.68％，PCM 0.02％，姜黄提取物0.08％，蓝桉精油0.02％，特别适合于治疗湿咳。

-甘油40％，水50.43％，蜂蜜8％，金盏花提取物0.5％，蓝桉精油0.02％，亚麻油0.05％，蜂胶提取物1％，特别适合于治疗干咳。

-甘油37.37％，水62.04％，蔓越莓提取物0.13％，野茶树提取物0.23％，欧洲越橘提取物0.13％，西洋接骨木提取物0.1％，特别适合于治疗鼻腔感染(鼻窦炎)。

-甘油26.14％，水73.2％，HPC 0.5％，辣薄荷精油0.04％，蓝桉精油0.04％，迷迭香精油0.04％，龙脑百里香精油0.04％，特别适合于治疗鼻腔感染(鼻窦炎)。

-甘油26％，水73.02％，HPC 0.5％，蔓越莓提取物0.07％，野茶树提取物0.13％，欧洲越橘提取物0.07％，SPA0.21％，特别适合于治疗鼻腔感染(鼻窦炎)。

-甘油9.8％，水89.317％，Solagum 0.5％，黑穗醋栗提取物0.05％，姜黄提取物0.08％，辣薄荷精油0.05％，蓝桉精油0.05％，迷迭香精油0.05％，龙脑百里香精油0.05％，防腐剂0.053％(山梨酸钾0.025％，苯甲酸钠0.025％，柠檬酸0.003％)，特别适合于治疗鼻腔感染(鼻窦炎)。

-甘油2％，水96.9％，Solagum 0.5％，野茶树提取物0.09％，姜黄提取物0.08％，人参提取物0.06％，异株荨麻提取物0.1％，柠檬精油0.05％，防腐剂0.22％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.02％)，特别适合于治疗过敏性鼻炎。

-甘油3％，水95.84％，HPC 0.55％，欧洲越橘提取物0.1％，常春藤提取物0.13％，姜黄提取物0.07％，辣薄荷精油0.08％，防腐剂0.23％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.03％)，特别适合于治疗污染诱导的过敏。

-甘油9.8％，水89.15％，PL127 0.25％，HPC 0.25％，野茶树提取物0.08％，姜黄提取物0.07％，异株荨麻提取物0.08％，小白菊提取物0.1％，防腐剂0.22％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.02％)，特别适合于治疗由污染和过敏原诱导的呼吸道症状。

-甘油74.63％，水11％，蜂蜜13.58％，葡萄提取物0.44％，西洋接骨木提取物0.29％，橹豆提取物0.06％，特别适合于治疗儿童咽喉感染。

-甘油74.63％，蜂蜜6％，水18.54％，葡萄提取物0.44％，西洋接骨木提取物0.29％，黑穗醋栗提取物0.1％，特别适合于治疗儿童咽喉感染和疼痛。

-甘油53％，水41.81％，蜂蜜4.5％，黑穗醋栗提取物0.36％，姜黄提取物0.08％，柠檬精油0.02％，防腐剂0.23％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.03％)，特别适合于治疗儿童咳嗽。

-甘油13％，水85.96％，HPC 0.5％，蔓越莓提取物0.07％，欧洲越橘提取物0.07％，西洋接骨木提取物0.05％，黑穗醋栗提取物0.13％，防腐剂0.22％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.02％)，特别适合于治疗儿童鼻腔感染。

-甘油4％，水94.87％，Solagum 0.6％，蔓越莓提取物0.1％，PVOH 0.1％，人参提取物0.06％，龙脑百里香精油0.03％，柠檬精油0.02％，防腐剂0.22％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.02％)，特别适合于治疗儿童过敏性鼻炎。

-甘油67.04％，水1.15％，蜂蜜31.41％，黄原胶0.08％，蔓越莓提取物0.16％，欧洲越橘提取物0.16％，特别适合于治疗口腔溃疡。

-甘油67.04％，水1.15％，蜂蜜31.41％，黄原胶0.08％，蔓越莓提取物0.16％，欧洲越橘提取物0.16％，特别适合于治疗胃溃疡。

-甘油73.85％，水11.94％，蜂蜜13.6％，蔓越莓提取物0.28％，欧洲越橘提取物0.33％，特别适合于治疗化疗诱导的口腔粘膜炎。

-甘油66.15％，水25.50％，蜂蜜5.85％，蔓越莓提取物1.5％，欧洲越橘提取物30％，青蒿素0.70％，特别适合于治疗创伤性感染的口腔粘膜炎。

-甘油66.52％，水1.54％，蜂蜜31.44％，黄原胶0.08％，野茶树提取物0.26％，欧洲越橘提取物0.16％，特别适合于治疗慢性创伤。

-甘油7.70％，水91.56％，HPC 0.60％，常春藤提取物0.04％，姜黄提取物0.20％，小白菊0.08％，特别适合于治疗眼部过敏。

-甘油21.0％，水78.20％，Solagum 0.50％，蔓越莓0.14％，欧洲越橘提取物0.16％，特别适合于治疗眼干。

-甘油13.6％，水86.0％，PL127 0.25％，小白菊提取物0.14％，番木瓜-枇杷叶胶提取物0.01％，特别适合于治疗糖尿病性视网膜病。

-甘油7.70％，水91.97％，HPC 0.20％，异株荨麻提取物0.05％，葡萄籽提取物0.08％，特别适合于治疗眼部结膜炎。

-甘油16.5％，水83.28％，CMCNa 0.12％，小白菊提取物0.08％，姜黄根提取物0.01％，辣薄荷精油0.01％，特别适合于治疗污染诱导的红眼和葡萄膜炎。

-甘油97.72％，水1.79％，蔓越莓提取物0.16％，西洋接骨木提取物0.33％，柠檬酸qsp pH 4-5，特别适合于治疗生殖器疱疹。

-甘油74.56％，水2.6％，蜂蜜21.97％，黄原胶0.16％，野茶树提取物0.21％，葡萄提取物0.32％，西洋接骨木提取物0.18％，特别适合于治疗唇疱疹。

-甘油75.02％，水3.12％，蜂蜜20.92％，黄原胶0.08％，蔓越莓提取物0.11％，野茶树提取物0.43％，葡萄提取物0.32％，特别适合于治疗牛皮癣、湿疹和皮炎。

-甘油64.70％，水34.61％，CMCNa 0.10％，蔓越莓提取物0.18％，葡萄提取物0.36％，辣薄荷精油0.05％，特别适合于治疗外痔。

-甘油97.33％，水1.56％，蔓越莓提取物0.23％，葡萄提取物0.36％，辣薄荷精油0.02％，亚麻油0.5％，特别适合于治疗内痔。

-甘油5.5％，水83.28％，CMCNa 0.12％，小白菊提取物0.04％，青蒿素提取物1.46％，特别适合于治疗受感染的眼部损伤。

将所有成品组合物在10℃至40℃之间储存在暗处直至使用。所有产品都是在法国根据适用于药物或医疗装置的GMP或ISO13485标准制造的。所有组合物都根据欧洲药典中提出的方法和标准进行测试，并且适用于局部适用的医学产品。发现组合物与构成容器的材料是生物相容的，稳定持续3年的时段，具有3个月的使用稳定性，在应用后的前1-2分钟期间对眼睛具有轻微刺激，对皮肤无刺激，不是致突变或致癌的，不含任何细胞的、代谢的、受体的或免疫学的相互作用(因为所述组合物在体内不被吸收)，并且口服无毒至多5mL/kg的剂量并且发现对血液学、血液生物化学、泌尿、器官重量或细胞内组织学参数没有不利影响。

涉及细胞破坏、慢性炎症和全身性免疫刺激的任何多因素局部疾病都可能产生CRS。由于CRS目前无法治愈，因此很难通过触发CRS进行临床试验。因此，对涉及细胞破坏、慢性炎症以及如果不治疗易产生CRS的全身性免疫刺激的那些疾病进行临床试验。

已经将包括甘油以及仅能够与甘油结合的聚合物的组合物的临床功效与包括甘油以及根据本发明的双重作用聚合物的组合物的临床功效进行比较。

在具有不同多因素局部病理的患者中进行比较性临床功效和安全性研究。通常，将患者分成2组。第一组用仅含有甘油结合聚合物的安慰剂“成膜剂甘油”(FG)处理，而第二组用含有相同浓度的能够与所选择的疾病特异性细胞因子、蛋白质或金属离子(CPRM)和甘油(DFG)结合的双重作用天然和/或合成聚合物的组合物处理。与对应的FG组合物相比，含双重作用聚合物组合物的更好功效将反映疾病相关CPRM的另外抑制，以避免CRS的发生。

在以上给出的35种组合物中选择含双重作用聚合物组合物。对应FG的组合物是相同的，除了聚合物被相同浓度的1种、2种或3种植物聚合物替代，所述植物聚合物与参与疾病的任何CPRM不具有结合性质。用富含水解单宁和缩合单宁的黑莓果实提取物替代第一聚合物，用樟子松(Pinus sylvestris)针提取物替代第二聚合物(如果有的话)，用芒果(Mangifera indica)叶和皮提取物替代第三聚合物(如果有的话)，并且用粉末状HPC替代合成聚合物(如果有的话)。

所有临床试验都是在获得遵循GCP标准的伦理委员会批准之后进行的。下面给出了实验总结和针对每种组合物获得的结果。*指示在相同时间点与对应安慰剂相比的统计学差异p<0.05，T0指示恰好在开始治疗之前进行的观察，M＝男性，F＝女性；对照：包括甘油以及至少一种不是“双重作用”的命名为“成膜剂甘油对照”＝FG的聚合物的组合物；包括甘油以及至少一种根据本发明的称为“含有成膜剂甘油的双重作用聚合物”＝DFG的双重作用聚合物的组合物。

A-1号测试组合物：(针对严重咽喉痛的抗病毒和抗细菌)

1号组合物：甘油74.94％，蜂蜜13.57％，水10.76％，葡萄提取物0.44％，西洋接骨木提取物0.29％。用特别适合于治疗咽喉感染的喷雾剂将此组合物填充到30mL铝容器中。

靶标病理学：严重咽喉痛；研究类型：双盲的、安慰剂对照的、多中心的；治疗持续时间：14天；应用模式：在咽喉表面上进行4-5次喷雾，每天3-4次；患者数量：第1组(FG)＝20；第2组(DFG)＝30。

参数：对咽喉炎症、疼痛、吞咽困难、咽喉肿胀、咽喉刺激、咽喉表面上的细菌沉积的影响，以及副作用(如果有的话)。

结果：喉部炎症-在最初24小时期间在FG组中咽喉炎症的平均评分没有变化，但是直到第14天，观察到非常轻微和进行性减少。FG组的平均评分在第4天和第7天为4.58和2.47(开始时为5.36/10)，而DFG组的平均评分为1.83*和0.22*。

与FG组的平均评分相比，在第2-3-4-7天和第14天，DFG组的降低分别高出20-40*-60*-80*和90*％。这些结果清楚地显示DFG对咽喉炎症的显著的有益效果，这表明更好的细胞因子和病毒抑制。

咽喉疼痛：第一次应用后1小时，DFG对FG中的平均咽喉疼痛评分降低4.52％。从第2天开始降低得更快，其中在第3天与第4天之间出现剧烈降低。在第7天，DFG组的平均疼痛评分降低75％对FG组的平均疼痛评分降低28％。在第14天，FG组的疼痛强度降低55％对DFG组的疼痛强度降低93％。

对于所有其它参数都观察到类似的降低，其中DFG中的恢复快两倍并且完全恢复。在任何患者中都没有记录到副作用。这些结果证明与单独的FG相比，DFG组合物更具活性。

B-2号测试组合物(用于治疗具有严重炎症、鼻粘膜破坏和细菌污染的流感感染的 抗病毒组合物)

2号组合物：甘油74.94％，水16.76％，蜂蜜7.57％，CMCNa 0.30％，西洋接骨木提取物0.43％。用特别适合于治疗咽喉感染的喷雾剂将此组合物填充到30mL铝容器中。

进行双盲的安慰剂对照的多中心初步研究，以通过对咽喉拭子中的炎性细胞因子浓度、病毒颗粒浓度和细菌载量来评估2号组合物相对于FG在治疗严重咽喉炎症和细菌生长方面的功效和安全性。

治疗持续时间：14天；应用模式：在咽喉表面上进行4-5次喷雾，每天3-4次；患者数量：第1组(FG)＝21；第2组(DFG)＝40。

参数：在第0天(治疗前)、第0天、第1天、第3天和第7天收集咽喉拭子。在每个时间点，通过将拭子引入5mL细胞培养基中，随后通过0.22μm过滤器进行液体过滤并且感染MDCK流感病毒敏感细胞培养物，使用一个拭子对病毒进行定量，以确定拭子中的病毒量。使用第二拭子来对细菌浓度进行定量，并且使用第三拭子来对病毒感染特异性细胞因子(TNF-α、IL-4和IL-6)进行定量。

结果：在第1天、第3天和第7天(感染后24小时)观察到以下结果：在第0天-24小时后，对照培养物中的平均细胞死亡＝92.2％(FG和DFG组)。

在第1天、第3天和第7天，在FG中病毒生长诱导的细胞死亡：78.6％、71.2％和68.4％，而在DFG中病毒生长诱导的细胞死亡为52.3％、26.1％和11.3％。

在第0天(24小时)拭子细菌计数为103/mL的患者％：平均对照＝66.5％

在第1天(48小时)、第3天和第7天：在FG组中患者％为29.7％、21.5％和19.6％，而在DFG组中患者％为16.1％、6.4％和0.0％。

通过ELISA pg/mL进行细胞因子定量，治疗前的平均浓度：811pg/mL。在第1天、第3天和第7天：在FG组中针对TNF-α的平均浓度：656(±78)pg/mL、542(±44)pg/mL和523(±46)pg/mL，而在DFG组中平均浓度为366(±48)pg/mL、123(±36)pg/mL和28(±9)pg/mL。

在开始时(第0天感染，读数24小时)的IL-4浓度为89.5pg/mL。在第1天(48小时)、第3天和第7天，在FG组中IL-4浓度为94(±13)pg/mL、79(±14)pg/mL和71(±15)pg/mL，而在DFG组中IL-4浓度为40(±9)pg/mL、11(±6)pg/mL和2.5(±0.5)pg/mL。

在开始时(第0天感染，读数24小时)的IL-6浓度为66.3pg/mL。在第1天(48小时)、第3天和第7天，在FG组中IL-6浓度为：55.2(±7.2)pg/mL、44.2(±6.3)pg/mL和48.9(±5.5)pg/mL，而在DFG组中IL-6浓度为12.3(±3.1)pg/mL、2.6(±0.7)pg/mL和0.0(±0)pg/mL。

在治疗的3天内，与FG组中的24％相比，流感的所有其它症状(包含发热、咽喉疼痛、喉咙刺痛和发痒)在DFG组中平均减少72％。在任何患者中都未注意到副作用。

这些结果清楚地证明，双重作用特异性疾病蛋白中和DFG组合物同时作用于多种因素并且有助于更快的恢复。认为DFG组中非常快的恢复的原因在于以下：病毒浓度的降低；鼻粘膜愈合；以及涉及鼻腔、窦、上下呼吸道CRS触发因子的TNF-α、IL-4和IL-6细胞因子的显著降低。

C-用于治疗牛皮癣、湿疹和皮炎的3号测试组合物

3号组合物：甘油75.02％，水3.12％，蜂蜜20.92％，黄原胶0.08％，蔓越莓提取物0.11％，野茶树提取物0.43％，葡萄提取物0.32％。将此组合物填充在50mL塑料管中，特别适合于治疗。研究类型：用FG对DFG治疗牛皮癣、湿疹或皮炎(PED)持续42天的时段的用3号组合物进行的比较性6周单盲的临床试验。

测试产品3号组合物，含有粘性液体(FG或DFG)的50mL管。

患者数量：第1组(FG)＝51(29M+22F)；第2组：(DFG)＝56(33M+23F)。

应用模式：直接应用在病变上，局部，3次/天，持续6周。

结果：与治疗开始(T0)相比，FG组在第2周至第6周之间显示出红斑、瘙痒、水肿、渗出、病变干燥和病变结垢平均减少约15％，而在DFG组中相同参数平均减少72％。统计显著性DFG对FG＝*。在任何组中都没有出现副作用。

结论：恰恰从治疗开始后的第二周开始，DFG显著减少红斑和瘙痒、病变水肿、病变渗出、病变干燥、发痒、结垢、结皮形成的迹象并且改善如由研究者和患者评估的生活质量参数。这些结果表明，仅仅保护、清洁和水合病变的FG对细胞因子诱导的细胞生长不起作用，而作用于多种疾病因子(阻断EGF和FGF诱导的不受控制的细胞生长)的DFG在治疗疾病症状方面的效率为将近4-5倍。

D-用于治疗成人的病毒性鼻窦炎和呼吸窘迫的4号测试组合物

4号组合物：甘油26％，水73.02％，HPC 0.5％，蔓越莓提取物0.07％，野茶树提取物0.13％，欧洲越橘提取物0.07％，SPA 0.21％。用特别适合于治疗鼻腔感染(鼻窦炎)的喷雾剂将此组合物填充到15mL塑料容器中。

研究类型：用FG vs DFG进行的21天、单盲、随机化。

测试产品4号组合物

患者数量：第1组(FG)＝45；第2组(DFG)：＝58。针对包含在试验中的患者的窦炎严重程度评分(SSS)>10。

应用模式：每次应用进行3-4次喷雾，每天两次，持续最长时段21天。所研究的参数：SSS，针对抗生素疗法的需要，指示CRS的严重呼吸症状的发展。

结果：虽然FG喷雾剂在治疗一周后被证明是有益的(平均症状减轻-38％)，但是DFG治疗在症状减轻的速度和程度方面产生了比FG大得多的统计学显著的改善，从而导致对于抗生物疗法的更少需要。

在第1天、第3天、第7天、第14天和第21天，针对(1)鼻塞的另外的DFG功效对FG功效为-30.55％、-49.54％、-64.13％、-75.14％和-87.09％；针对(2)流鼻涕的另外的DFG功效对FG功效为+58.25％、+25.76％、-65.39％、-48.78％和-52.25％；针对(3)窦疼痛的另外的DFG功效对FG功效为-62.81％、-76.02％、-66.72％、-48.97％和-55.63％；针对(4)总体症状减少的DFG功效对FG功效为-62.1％、-73.09％、-77.46％、-70.05％和-83.21％。

在FG组中45名患者中有六名患者在第9天至第21天之间出现严重呼吸症状，并且需要住院治疗，而在DFG组中没有患者出现这种情况。在FG组中45名患者中有二十二名患者需要抗生素疗法，而在DFG组中58名患者中有2名患者需要抗生素疗法。从第3天开始DFG对FG的统计显著性＝*。在任何组中都没有出现药物不良相关作用。

结论：病毒性窦炎涉及鼻粘膜上病毒颗粒和促炎细胞因子的存在、鼻粘膜损伤以及可能导致严重呼吸窘迫和触发CRS的全身性炎性级联。与单独的FG相比，已经显示根据本发明的组合物在减轻鼻窦炎症状方面是有效的，而没有任何不期望的作用，并且因此抑制可能触发CRS的那些因素。

E-用于治疗伴有感染和呼吸窘迫的鼻腔炎症的5号测试组合物

5号组合物：甘油9.8％，水89.317％，Solagum 0.5％，黑穗醋栗提取物0.05％，姜黄提取物0.08％，辣薄荷精油0.05％，蓝桉精油0.05％，迷迭香精油0.05％，龙脑百里香精油0.05％，防腐剂0.053％(山梨酸钾0.025％，苯甲酸钠0.025％，柠檬酸0.003％)。用特别适合于治疗鼻腔感染(鼻窦炎)的喷雾剂将此组合物填充到15mL塑料容器中。

研究类型：14天、比较性、随机化、双盲的、平行组。

测试产品：5号组合物

患者：第1组(FG)＝16；第2组(DFG)＝38。窦炎严重程度评分(SSS)>10。纳入的患者具有严重的呼吸窘迫、强窦和鼻腔炎症，并且住院进行呼吸护理以避免CRS的发生。

参数：在第1天、第2天、第3天、第6天、第14天或恢复当天第一次剂量开始后从基线到30分钟，鼻窦炎严重程度和总体症状评分的变化，即，鼻溢(前鼻分泌物)、后鼻滴注、鼻塞、头痛、面部疼痛/压力评分的总和。针对抗生素疗法、呼吸辅助以及在1至10标度上的总鼻窦结果(SNOT)评分的需要。

应用模式：每次应用进行2-3次喷雾，每天三次，持续最长时段14天。

关键参数：与治疗开始(T0)相比，呼吸症状改善50％，针对抗生素疗法的需要，CRS样症状的发展，与第7天相比，第0天鼻粘液中的IL-6浓度。

结果：对于因严重上呼吸道炎症、窦炎和有CRS倾向而住院的患者，DFG在症状缓解和几乎完全缓解鼻窦炎和呼吸症状方面比FG更有效。DFG最有可能在治疗的前3天期间对鼻窦施加更强的压力，由此打开和排出堵塞的鼻窦内容物，因为大部分临床体征(特别是头痛和面部疼痛)在前24小时期间会随着强鼻流而显著减轻。从治疗的第1天开始，观察到进行性呼吸窘迫得到改善，并且与FG组中的9天相比，DFG组患者中在4天内实现50％ SNOT症状减轻。FG组中的16名患者中有九名患者(56.25％)需要抗生素和/或抗炎疗法，而DFG组中仅7/38(18.42％)需要抗生素和/或抗炎疗法。在第14天，在FG组中7/16(43.75％)患者维持呼吸辅助，而在DFG组中仅2/58(3.44％)患者维持呼吸辅助。与DFG组的79pg/mL和12pg/mL(-82.61％)相比，在FG组中在第0天(第一次治疗前)和第7天的IL-6鼻拭子浓度为78pg/mL和42pg/mL(-41.66％)。两种产品都是完全安全的并且患者耐受良好，因为没有患者抱怨副作用，也没有任何患者退出研究。

结论：与仅含有甘油结合聚合物的组合物(FG)相比，含有双重作用聚合物的组合物的效率为将近两倍。本发明的组合物可以用于抑制严重的鼻腔炎症并且避免CRS的发生。

F-用于治疗成人的严重枯草热诱导的过敏性鼻炎的6号测试组合物

6号组合物：甘油2％，水96.9％，Solagum 0.5％，野茶树提取物0.09％，姜黄提取物0.08％，人参提取物0.06％，异株荨麻提取物0.1％，柠檬精油0.05％，防腐剂0.22％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.02％)。用特别适合于治疗过敏性鼻炎的喷雾剂将此组合物填充到15mL塑料容器中。

进行双盲的、随机化、安慰剂对照的多中心临床试验，以评估FG与DFG在治疗过敏性鼻炎方面的功效和安全性。

此试验是在患有严重过敏性鼻炎(AR)的患者中进行的。用含有抗组胺、抗IgE、抗IL-2、4、6和23双重作用聚合物的DFG治疗三十一名患者，并且用FG作为比较产物(CP)治疗15名患者。将两种产品(15mL喷雾剂)局部应用到鼻粘膜之上，在3周的时段内，每天3-4次。在第-1周至第+3周期间，使用0(无症状)至3(严重症状)评分量表，每日评估鼻溢、流鼻涕、打喷嚏和发痒的总体反射性和即时鼻症状评分，以及眼部评分(发痒、流泪、发红)以及急救药物使用评分。在研究开始和结束时，完成鼻结膜炎生活质量(RQLQ)调查问卷。FG与DFG同样地使用。将两组中的平均每周结果与治疗开始时(基线)和两组之间的评分进行比较。

结果：发现FG仅轻微地减轻过敏性鼻炎的症状表现。在第1周、第2周和第3周结束时，与基线(T0)相比，针对总鼻症状评分(rTNSS)的平均降低分别为11.7％、13.6％和15.1％；针对总眼部症状评分(rTOSS)的平均降低为9.9％、14.5％和15.8％；并且针对给药前瞬时总眼部症状评分的平均降低为4.97％、8.45％和10.94％(am-iTOSS，p：不显著：NS)。

在同一时段期间，与FG评分相比，在DFG组中针对rTNSS的降低高37.7％、58.4％和73.5％；针对rTOSS高38.3％、54.6％和64.1％，并且针对am-iTOSS高29.84％、48.91％和59.77％(*在相同时间点对于所有参数对FG，p<0.05)。使用标准的现有调查问卷测量的鼻结膜炎生活质量调查问卷(RQLQ)数据在DFG组中改进了50.28％，而在FG组中改进了22.85％。在研究时段期间，在FG组中80％患者使用至少一种急救药物，而在DFG组中仅29％患者使用至少一种急救药物。两种产品都耐受良好并且不诱导不期望的作用。结论：在不存在用于过敏性鼻炎的任何细胞友好的、安全的且多靶标治疗的情况下，在成膜剂甘油(DFG)中使用含有特异性CPRM抑制聚合物的机械作用的成膜剂渗透屏障溶液是用于阻断新过敏原接触、清洁鼻粘膜的污染物、中和组胺和IgE以及用于阻止炎性级联以减少CRS的发生的高效且安全的方法。

G-用于治疗化疗和放疗诱导的口腔粘膜炎(具有广泛组织损伤的严重口腔和/或 胃部炎症)的7号测试组合物

7号组合物：甘油73.85％，水11.94％，蜂蜜13.6％，蔓越莓提取物0.28％，欧洲越橘提取物0.33％。用特别适合于治疗化疗诱导的口腔粘膜炎的喷雾剂将此组合物填充到20mL铝容器中。

进行单盲的随机的安慰剂对照的临床试验，以评估DFG相对于常用的抗炎和/或抗生素药物在治疗涉及严重口腔和胃部炎症的放疗和化疗诱导的口腔粘膜炎方面的功效和安全性，其可能由于CRS而导致死亡。研究中包含六十九名患者。用DFG治疗四十八名患者，并且在第21天用常用的口服局部药物作为对照组进行治疗。

口腔粘膜炎溃疡每天治疗4-5次，持续28天的时段。在治疗之前、在第一次产品应用后30分钟以及在第1天、第2天、第3天、第4天、第7天、第14天、第21天和第28天评估总体粘膜炎的等级、疼痛和灼烧感的强度、新溃疡的形成以及对进食障碍的影响。对于某些参数，以0(无症状)至4(严重症状)或0至10的等级对症状进行评分。

结果：与常用的药物治疗组相比，在第28天，DFG组显示出针对口腔粘膜炎(DFG中的0.83/4对对照的2.10/4)、疼痛(2.05/10对5.71/10对照)、口腔和胃部灼烧感(1.92/10对对照的5.76)、进食能力、病变感染(0.52/4对对照的1.95)以及对于服用固体食物的改善(2.38/4对对照组的1.50/4)的显著更高的改善。新的溃疡形成率不受影响。由于粘膜炎的治疗需要同时从溃疡中清除污染物和毒性化学物质以及为健康细胞生长创造有利基础的多种治疗方法，与标准抗炎或抗菌药物相比，DFG在实现这些目标方面的效率为至少3-4倍。

H-用于治疗成人的严重慢性咳嗽的8号组合物

8号组合物：甘油40％，水50.43％，蜂蜜8％，金盏花提取物0.5％，蓝桉精油0.02％，亚麻油0.05％，蜂胶提取物1％。用特别适合于治疗干咳的喷雾剂将此组合物填充到30mL铝容器中。

研究类型：通过连续14天应用咳嗽喷雾剂(30mL喷雾剂)4-5次喷雾、每天3-4次进行14天随机化的安慰剂对照的双盲的功效和安全性研究。

患者数量：FG组中17名对DFG组中37名

参数：主要结果被定义为对干咳严重程度和咳嗽频率的影响，以及咽喉刺激、咽喉疼痛的变化，对咽喉炎症(肿胀、咽喉发红)的影响和相关参数，所述参数总结在针对咳嗽相关生活质量的莱斯特咳嗽调查问卷(Leicester Cough Questionnaire，LCQ)中。研究者(第0天、第1天和第14天)或患者恰好在第1次治疗之前、5分钟和2小时之后以及在第1天、第2天、第3天、第6天、第9天和第14天以0至10(0表示不存在症状)的等级量表评估变化。

结果：与FG治疗相比，DFG治疗触发干咳严重程度的平均评分的即时且显著的降低(例如，第9天：FG中的平均评分为5.8/10对DFG的3.6/10)、咳嗽频率(第9天：FG中的5.3/10对DFG中的2.2/10)、喉咙刺激(FG中的4.8/10对DFG中的1.6/10)、喉咙炎症(FG中的4.7/10对DFG中的0.8/10)，其中莱斯特咳嗽调查问卷参数具有显著改进。与单独的FG治疗相比，DFG在缓解咳嗽症状方面快至少2至3倍并且更有效。DFG用持久的粘液流化性质显著减少炎症和微生物污染。在治疗终止后，在任何患者中都未观察到出现CRS的情况。

I-用于治疗儿童的咽喉炎症和咽喉痛的9号组合物9号组合物：甘油74.63％，蜂蜜6％，水18.54％，葡萄提取物0.44％，西洋接骨木提取物0.29％，黑穗醋栗提取物0.1％。用特别适合于治疗儿童咽喉感染和疼痛的喷雾剂将此组合物填充到20mL铝容器中。

研究类型：用于治疗介于3-15岁之间的儿童的炎性咽喉痛的9号组合物的临床功效和安全性。

产品介绍：在具有喷雾剂的20mL铝容器中的两种产品。患者数量：第1组(FG)＝9；第2组(DFG)＝20。应用模式：每次应用在咽喉表面上进行3-4次喷雾，每天4-5次，持续最长时段14天。参数：在第1天、第3天、第6天、第14-15天或恢复当天(以较早者为准)对咽喉炎症参数的影响。

结果：在第1天、第2天、第6天和第14天，在DFG组对FG组中针对以下的改善(+)％或恶化(-)％：(1)吞咽困难：+11.48％、+42.59％、+74.42％和+93.33％；(2)咽喉肿胀：+5.38％、+30.99％、+52.94％和+91.43％；(3)咽喉刺激：+2.08％、+22.37％、+60.34％和+97.18％；(4)咽喉炎症：+5.0％、+40.1％、+72.58和+97.37％；以及(5)咽喉表面上的细菌沉积：+2.27％(+2小时)、在第3天+41.43、在第6天+59.09％和在第14天+88.89％。

咽喉拭子中微生物的存在：在研究开始时，FG组中8/9个儿童和DFG组中15/20个儿童针对细菌的存在的咽喉拭子呈阳性。在第6天，FG组中仅2/9名儿童和DFG组中仅3/20名儿童呈阳性。这些结果证明，DFG相对于单独的FG用于抑制儿童的咽喉炎症而没有任何另外的副作用的更强和快速的效果。在用DFG组合物治疗2天后，立即观察到优异的抗炎效果。

J-用于治疗儿童干咳的10号组合物

10号组合物：甘油53％，水41.81％，蜂蜜4.5％，黑穗醋栗提取物0.36％，姜黄提取物0.08％，柠檬精油0.02％，防腐剂0.23％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.03％)。用特别适合于治疗儿童咳嗽的喷雾剂将此组合物填充到20mL铝容器中。

研究类型：两种干咳治疗组合物的临床功效和安全性：DFG对FG，用于治疗儿童干咳。患者数量：第1组(FG)＝9；第2组(DFG)＝20(年龄介于3-15岁之间)。应用模式：两种产品都以15mL喷雾剂的形式呈现并且每次应用在咽喉表面上应用3-4次喷雾，每天4-5次，持续最长时段15天。参数：在第1天、第3天、第6天和第15天第一次应用后2小时或直至完全恢复时咳嗽、胸部不适和咽喉刺激的严重程度和频率。

结果：在2小时以及第3天、第6天和第15天后，针对以下的DFG对FG组成的变化％：(1)咳嗽：0.0％、-45.79％、-89.71％和-99.0％；(2)胸部不适：-3.19％、-47.72％、-75.48％和-91.66％；(3)咽喉刺激：0.0％、-66.6％、-88.2％和-98.0％；(4)生活质量(QOL)：在研究开始时两组中的生活质量参数的平均评分几乎相等。在治疗14天之后，与FG组(23.30)相比，在DFG组(平均评分41.60)中QOL得到高度改善；以及(5)针对抗生素疗法的需要：FG组中70％，而DFG组中25％。

结论：与单独的FG治疗相比，DFG组合物在减轻儿童干咳症状方面的效率为将近两倍。

K-用于治疗儿童的慢性炎性鼻窦炎的11号组合物

11号组合物：甘油13％，水85.96％，HPC 0.5％，蔓越莓提取物0.07％，欧洲越橘提取物0.07％，西洋接骨木提取物0.05％，黑穗醋栗提取物0.13％，防腐剂0.22％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.02％)。用特别适合于治疗儿童的鼻腔感染的喷雾剂将该组合物填充到15mL塑料容器中。

研究类型：14天比较性、随机化、双盲的、平行组、观察性临床试验，以评估FG对DFG在患有慢性鼻窦炎的儿童中的慢性炎症抑制功效。

测试产品展示和使用：15mL鼻喷雾剂，每次应用进行2-3次喷雾，每天两次，持续最长时段14天。患者数量：第1组(FG)＝10；第2组(DFG)＝20。参数：在第1天、第3天、第6天、第14-15天或恢复当天(以较早者为准)第一剂量开始后30分钟时的鼻窦炎严重程度评分(RSSS)，对鼻溢或鼻塞、发热、咳嗽、缺乏良好的睡眠、面部压力疼痛的影响。

结果：第1天、第2天、第6天和第14天，针对以下具有双重作用FG功效对FG功效的临床症状的改善(+)％或恶化(-)％：(1)鼻溢：+11.69％、+44.12％、+61.70％和+95.0％；(2)咳嗽：-2.13％、+35.65％、+52.81％和+93.62％；(3)对睡眠的影响：0.0％、+50.40％、+62.89％和+97.18％；(4)对按压时面部疼痛的影响：+2.27％、+41.51％、+57.89％和+93.31％；(5)对发热的影响：在DFG组对FG组中发烧评分降低57％；以及(6)产品功效：DFG组中的90％患者将产品功效评定为优异，而FG组中的15％患者将产品功效评定为优异(FG组中的65％患者将产品评定为一般或良好)。

结论：与FG组合物相比，DFG组合物被认为在抑制儿童的慢性炎性鼻窦炎的症状方面是高度有效的。两种组合物都被儿童良好耐受。临床体征的减轻表明DFG具有强抗炎作用，其可能与促炎细胞因子的抑制相关。

L-用于治疗儿童的眼鼻炎性过敏性鼻炎的12号组合物

12号组合物：甘油4％，水94.87％，Solagum 0.6％，蔓越莓提取物0.1％，PVOH0.1％，人参提取物0.06％，龙脑百里香精油0.03％，柠檬精油0.02％，防腐剂0.22％(山梨酸钾0.1％，苯甲酸钠0.1％，柠檬酸0.02％)。用特别适合于治疗儿童过敏性鼻炎的喷雾剂将此组合物填充到具15mL塑料容器中。

研究类型：用FG对DFG组合物进行的14天、单盲、随机化。患者数量：FG组＝10；第2组：DFG组＝20。过敏原诱导的窦炎严重程度评分(SSS)>10。应用模式：在两组中提供15mL喷雾剂，并且以每次应用进行3-4次喷雾的形式来应用，每天两次，持续最长时段14天。

参数：流鼻涕、TNSS(总鼻症状评分)、眼红、TOSS(总眼部症状评分)。在每组8名随机患者中在第0天(治疗前)和第1天(24小时)收集的鼻拭子中测定组胺浓度。将拭子用1mL盐水洗涤，并且使用组胺ELISA试剂盒(ABCAM-ab213975)在450nm下测量组胺浓度。

结果：尽管FG喷雾剂被证明是有益的，但DFG在症状减轻的速度和程度方面产生了更大的、统计学显著的改善，从而导致对于抗炎疗法的更少需要。

在第1天、第2天、第7天和第14天针对以下的改善的DFG功效对FG功效：(1)流鼻涕：+12.68％、-28.17％、-73.24％和-91.55％；(2)TNSS：-2.59％、-18.75％、-56.66％和-87.50％；(3)眼睛湿润：0.0％、-18.57％、-55.71％和-100.0％；(4)眼睛发痒：-5.75％、-41.38％、-89.66％和-98.85％；(5)眼睛肿胀：-9.09％、-34.64％、-77.27％和-100.0％；(6)TOSS：-5.30％、-13.73％、-75.60％和-100.0％；(7)T0和T24小时时的组胺：在FG组中检测到的平均浓度为8.35nmol和3.60nmol，而在DFG组中检测到的平均浓度为7.80nmol和0.20nmol，这表明与FG调配物相比，DGF组合物具有强的局部组胺阻断活性；以及(8)第7天的QOL：FG组中52.7％对DFG组中72.61。

这些结果表明，DFG测试产品与单独的FG相比，由于其特定的组胺和促炎细胞因子阻断性质，在减轻儿童过敏性鼻炎的症状表现方面更加有效。治疗3-7天后观察到有益效果。DFG调配物更好更快。这种效果的作用模式可能与DFG调配物与FG相比具有更高的CPRM结合性质相关。

关于药理学和临床数据的结论

这些结果证明，包括双重作用聚合物和甘油(DFG)的组合物在治疗所有局部炎性疾病方面的临床功效比成膜剂甘油(FG)优越得多。CRS可能发生的原因和时间尚不清楚，但已经在各种慢性炎性疾病中都观察到了这一点。CRS的强度、严重程度和后果根据疾病的部位和类型而变化。影响如肺或心脏等重要器官的CRS容易被检测到，因为所述器官可能引起呼吸衰竭或心脏衰竭。慢性局部疾病生理病理学通常涉及持续病原性损伤、广泛细胞损伤、局部和全身性存在过高浓度的多种疾病相关的促炎细胞因子和蛋白质，其维持慢性炎性级联。CRS是一系列反应的结果，其中每个因素彼此互相依赖，并且当疾病的临床体征出现时所有这些因素都已经被激活。因此，任何有效的治疗必须是多靶标的，以部分地或完全地阻断触发CRS中所涉及的所有原因。

含有双重作用聚合物和渗透甘油的这些局部组合物的结果证明，这些组合物可以安全地用于抑制触发CRS中所涉及的多种因素。

参考文献

Dang Xuan Cuong等人从植物中提取单宁(Tannin extraction from plants.)书中的章节-《结构性质、生物学性质和现有知识(Structural properties,Biologicalproperties and current knowledge)》：关于单宁提取的章节IntechOpen出版社(IntechOpen publisher),2019年5月13日.doi:10.5772/intechopen.86040。

Maria Fraga-Corral等人基于单宁的提取物的技术应用(Technologicalapplication of tannin-based extracts.)《分子学(Molecules)》2020,25(3)614.doi:10.3390/molecules25030614。

Claims (14)

1.一种组合物，其包括至少一种双重作用聚合物，所述至少一种双重作用聚合物与甘油结合并且能够与至少一种促炎化合物结合，所述组合物局部用于预防或治疗有需要的受试者的局部炎性疾病和其后果。

2.根据权利要求1所述的组合物，其用于预防或治疗细胞因子释放综合征。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种促炎化合物选自由以下组成的组：基质金属蛋白酶、组胺、细胞因子、细胞受体、金属离子、免疫球蛋白或病毒糖蛋白。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述局部炎性疾病选自由以下组成的组：病毒性感染、鼻窦炎、创伤和溃疡、牛皮癣、湿疹、皮炎、过敏、哮喘、污染诱导的呼吸道疾病、污染诱导的局部损伤、胃肠溃疡、痔疮、生殖器感染、眼部过敏、结膜炎和眼部炎症。

5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种双重作用聚合物的总量在所述组合物的总重量的0.01重量％至5重量％，优选地所述组合物的总重量的0.01重量％至3.5重量％的范围内。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括至少一种选自由以下组成的组的成分：蜂蜜、蜂胶提取物、如黄原胶和/或阿拉伯树胶等植物胶以及精油。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包括至少一种药物，如止痛药、抗生素、抗炎药、抗组胺剂、血管舒张药、支气管扩张剂、抗水肿药、特异性局部受体结合化合物或精油。

8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物局部应用在受损的和/或炎性生物表面上，所述受损的和/或炎性生物表面如皮肤表面、眼粘膜表面、结膜表面、角膜表面、口腔表面、鼻腔表面、胃肠道表面、呼吸道表面或生殖器表面。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物以在以下中呈现的液体、吸入剂、液体绷带、溶液、凝胶、乳膏、糊剂或软膏的形式施用：喷雾剂、管、安瓿、液体包埋棉或聚合物绷带、颗粒、粉末或软凝胶胶囊。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种双重作用聚合物是天然的、半合成的和/或合成的。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述至少一种双重作用聚合物是从植物或所述植物的各部分获得的单宁(tannin)。

12.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述成分和/或所述药物被捕获到所述组合物的聚合物键中，以便实现所述成分和/或所述药物的持续释放，从而进一步增强所述组合物的治疗性质。

13.一种用于获得根据权利要求12所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

-将甘油与成分和/或药物混合，以及然后

-添加至少一种双重作用聚合物，以在所述成分和/或所述药物周围形成甘油-双重作用聚合物网。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述成分和/或所述药物是一种或多种精油。

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