CN116390761A - 肉桂酸苄酯组合物在治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍中的应用 - Google Patents

肉桂酸苄酯组合物在治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明一般涉及用于治疗疾病和病症的药物组合物和/或制剂。更具体地，本公开涉及用于治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍的包含肉桂酸类似物，肉桂酸苄酯的药物组合物和/或制剂。

Description

肉桂酸苄酯组合物在治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍中的 应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月28日提交的美国临时专利申请号63/106,456的权益，其内容通过引用全文纳入本申请。
技术领域
本发明一般涉及用于治疗疾病和病症的药物组合物和/或制剂。更具体地，本公开涉及用于治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍的包含肉桂酸类似物，肉桂酸苄酯的药物组合物和/或制剂。
背景技术
非酮症性高甘氨酸血症(nonketotic hyperglycinemia)(NKH)或甘氨酸脑病(glycine encephalopathy)是一种罕见的先天性代谢错误，由甘氨酸裂解系统缺陷引起。大多数病例是由甘氨酸脱羧酶(GLDC)基因突变引起的。因此，在生物化学上，NKH的特征是血液、大脑和脑脊液中甘氨酸水平显著升高。由于甘氨酸的增加，NKH总是表现出复杂多样的表型，如癫痫发作、张力减退、认知障碍、发育迟缓和肌阵挛抽搐，最终导致婴儿期或儿童早期呼吸暂停甚至死亡。
类似地，尿素循环障碍(UCD)是一组受影响的个体无法从体内清除蛋白质代谢产生的氨，最终导致脑损伤的疾病。苯甲酸钠是治疗甘氨酸脑病的唯一市售药物。苯甲酸钠也是用于UCD的药物之一。然而，主要问题是苯甲酸钠本身也会通过尿液迅速排出体外。因此，患者每天接受几次高剂量的苯甲酸钠治疗，以保持其在血液中的有效浓度。由于如此高剂量的苯甲酸钠，患者会感到昏昏欲睡，还会出现恶心、呕吐和头痛。
肉桂是肉桂树的褐色树皮，是甜点、糖果、巧克力等常用的香料和调味品。它也有很长的药用历史。中世纪的医生在药物中使用肉桂来治疗各种疾病，包括关节炎、咳嗽、声音嘶哑、喉咙痛等。除了含有锰、膳食纤维、铁和钙外，肉桂还含有三种主要化合物——肉桂醛、肉桂乙酸酯和肉桂醇。摄入后，这三种活性化合物分别通过氧化和水解转化为肉桂酸。然后，肉桂酸在肝脏中被β-氧化成苯甲酸盐。这种苯甲酸盐以钠盐(苯甲酸钠)或苯甲酰辅酶A的形式存在。
由于其抗微生物的特性，苯甲酸钠是一种广泛使用的食品防腐剂。它作为UcephanTM的组分也具有医学重要性，UcephanTM是一种美国食品和药物监督管理局(FDA)批准的药物，用于治疗与高氨血症相关的肝脏代谢缺陷，如尿素循环障碍。本发明人探索了苯甲酸钠在治疗女性SJL/J小鼠复发缓解型EAE疾病过程中的新用途(见Brahmachari和Pahan，“苯甲酸钠，一种食品添加剂和肉桂的代谢物，在多个步骤中修饰T细胞，并抑制实验性变态反应性脑脊髓炎的过继转移(Sodium benzoate,a food additive and ametabolite of cinnamon,modifies T cells at multiple steps and inhibitsadoptive transfer of experimental allergic encephalomyelitis)”J.Immunol.,2007年7月1日；179(1):275-83))。
然而，苯甲酸钠存在快速代谢和排出体外的问题。同样来自本发明人的WO2019070478公开了一项独特的发现，即二苯甲酸甘油酯和三苯甲酸甘油酯提供了苯甲酸钠的持续释放和缓释形式，这允许甘氨酸脑病患者减少给药方案并改善患者依从性。类似地，同样来自本发明人的WO2015109215公开了一项独特的发现，即二苯甲酸甘油酯和三苯甲酸甘油脂在患有尿素循环障碍的患者中提供了持续释放和缓释形式的苯甲酸钠。
肉桂酸苄酯，也称为桂酸苄酯、3-苯基-2-丙烯酸苯基甲基酯，是肉桂酸和苄醇反应的苄酯衍生物。天然地，肉桂酸苄酯存在于秘鲁的香脂(Balsam)和吐鲁香脂(ToluBalsam)中。肉桂酸苄酯的用途包括香水和调味剂。参见Fahlbusch等,(2007),“调味剂和香料(Flavors and Fragrances),’在《Ullmann工业化学百科全书(Ullmann's Encyclopediaof Industrial Chemistry)》(第7版),威利出版公司(Wiley),第59页中。从药理学上讲，肉桂酸苄酯具有抗菌和抗真菌特性，是非处方抗皮疹霜
Figure BDA0004207013130000021
的关键成分(https://www.sudocrem.com；另见,/>
Figure BDA0004207013130000022
等,(2014),“肉桂酸衍生物的抗真菌活性涉及对苯甲酸4-羟化酶(CYP53)的抑制(Antifungal activity of cinnamic acidderivatives involves inhibition of benzoate 4-hydroxylase(CYP53)),J AppliedMicrobio.116(4):955–966)。
然而，没有其他研究描述其他药物用途。本公开解决了这种信息的缺乏。
发明概述
本发明人已经发现了可用于治疗疾病和病症的方法和药物组合物和/或制剂，特别是治疗甘氨酸脑病(或NKH，在本文中可互换使用)和尿素循环障碍。更具体地，本公开涉及用于治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍的方法和药物组合物和/或制剂，其包含肉桂酸类似物，肉桂酸苄酯和或肉桂酸。
由于肉桂酸苄酯是肉桂酸酯的苄基衍生物，在体内，这种化合物被代谢，酯键被水解，产生肉桂酸和苄醇。此外，当苄醇通过直接氧化转化为苯甲酸时，肉桂酸经过β-氧化转化为苯甲酸。苯甲酸将以苯甲酸钠的形式存在，在甘氨酸脑病和尿素循环障碍等情况下，其会清除甘氨酸，以马尿酸的形式通过尿液清除。因此，一分子肉桂酸苄酯产生一分子肉桂酸和一分子苯甲酸钠。本发明人利用了肉桂酸苄酯的这种代谢途径，以便利用肉桂酸和苯甲酸钠二者的前药，并且这可用于治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍。
在一个实施方式中，提供了一种治疗甘氨酸脑病的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。
在另一个实施方式中，公开了一种治疗或抑制尿素循环障碍进展的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。
在本发明的另一个实施方式中，提供了药物组合物，其中所述组合物包含有效量的肉桂酸苄酯和/或肉桂酸。
在本发明的又一个实施方式中，提供了用于制备可用于治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍的药物的方法。
通过参见以下说明书、附图和权利要求，本公开的这些和其他实施方式和特征将变得更加明显。此外，应理解，本文所描述的各种实施方式的特征不是相互排斥的，并且可以以各种组合和排列存在。
附图简要说明
图1A-D显示，口服肉桂酸苄酯和肉桂酸可改善慢病毒-GLDC-shRNA-损伤小鼠的运动活动。C57/BL6小鼠(8-10周龄)通过尾静脉注射接受一次慢病毒GLDC shRNA(1x107IFU/小鼠，在100μl HBSS中)。因此，对照小鼠也通过尾静脉接受了100μl HBSS。从慢病毒-GLDCshRNA注射后7天开始，通过灌胃每天用肉桂酸苄酯(50mg/kg体重/天)和肉桂酸(50mg/kg体重/天)治疗小鼠。治疗10天后，通过开放场地监测运动活动(图1A，热图；图1B，行进距离；图1C，速度；图1D，中心区频率)。结果为每组5只小鼠的平均值+SEM。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。
图2A-C显示，口服肉桂酸苄酯和肉桂酸可恢复慢病毒-GLDC-shRNA-损伤小鼠的认知功能。C57/BL6小鼠(8-10周龄)通过尾静脉注射接受一次慢病毒GLDC shRNA(1x107IFU/小鼠，在100μl HBSS中)。因此，对照小鼠也通过尾静脉接受了100μl HBSS。从慢病毒-GLDCshRNA注射后7天开始，通过灌胃每天用肉桂酸苄酯(50mg/kg体重/天)和肉桂酸(50mg/kg体重/天)治疗小鼠。治疗10天后，通过巴恩斯迷宫监测空间学习和记忆(A，热图；B，延迟；C，错误)。结果为每组5只小鼠的平均值+SEM。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。
图3A和B显示，口服肉桂酸苄酯和肉桂酸降低了慢病毒-GLDC-shRNA-损伤小鼠血清和皮层中的甘氨酸水平。C57/BL6小鼠(8-10周龄)通过尾静脉注射接受一次慢病毒GLDCshRNA(1x107IFU/小鼠，在100μl汉克氏平衡盐溶液或HBSS中)。因此，对照小鼠也通过尾静脉接受了100μl HBSS。从慢病毒-GLDC shRNA注射后7天开始，通过灌胃每天用肉桂酸苄酯(50mg/kg体重/天)和肉桂酸(50mg/kg体重/天)治疗小鼠。治疗14天后，通过使用荧光测定试剂盒(百信公司(Biovision))测量血清(A)和皮层(B)中的甘氨酸水平。每个小鼠样品设三重复进行实验。结果为每组5只小鼠的平均值+SEM。***p<0.001。
具体实施方式
在本发明中，各种量(例如数量、大小、尺寸、比例等)以范围形式表示。应当理解，量的范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对任何实施方式范围的硬性限制。因此，除非上下文另有明确规定，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各数值。例如，应当认为诸如1至6的范围描述已具体公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各数字，如1.1、2、2.3、4.62、5和5.9。这普遍适用，与范围广度无关。所述中间范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于本发明范围，受到所述范围明确排除的限值制约。设定范围包含一个或两个限值时，除非上下文另有明确规定，本发明也包括排除所述限值之一个或两个的范围。
本文所用的术语仅仅用来描述具体的实施方式，而不是用于限制任何实施方式。如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确说明。还应当理解，本说明书所用的术语“包括”、“包含”、“含有”和/或“含”特指存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件，但不排除存在或添加有一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或其组合。如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列项目的任何一项及所有组合。此外，应当理解，以“A、B和C中的至少一个”的形式包括在列表中的项目可以表示(A)；(B)；(C)；(A和B)；(B和C)；(A和C)；或(A、B和C)。类似地，以“A、B和C中的至少一个”的形式包括在列表中的项目可以表示(A)；(B)；(C)；(A和B)；(B和C)；(A和C)；或(A、B和C)。
除非上下文中明确说明或显而易见，如本文所用，提及数字或数字范围的术语“约”应理解为指所述数字和数字+/-其10％，或范围值的所列下限以下10％和所列上限以上10％。
本公开涉及这样的发现，包含肉桂酸类似物，肉桂酸苄酯和或肉桂酸的方法和药物组合物和/或制剂，用于治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍。具体地，发明人发现，使用模拟甘氨酸脑病(即NKH样)和尿素酸障碍(即血液甘氨酸水平升高，此为通过尾静脉注射慢病毒甘氨酸脱羧酶shRNA产生的条件)的小鼠模型，肉桂酸苄酯和肉桂酸能降低血液和大脑中甘氨酸的水平，从而保护小鼠免受NKH(甘氨酸脑病)和尿素酸病症的影响。
本文公开的方法和治疗包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。根据本发明，治疗可每天给予一次。在一些方面，治疗可以包括每天两次的给药。在其他方面，治疗可以包括每天给药三次或更多次。
在本公开所预期的治疗方法中，肉桂酸苄酯(cinnamein)和/或肉桂酸(cinnamicacid)可以单独使用或与药学上可接受的运载体或赋形剂联用。如本文所用，术语药学上“可接受的运载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。可用作药学上可接受的运载体的物质的一些实例包括：糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，根据配方师的判断。
其他合适的药学上可接受的赋形剂述于《雷明顿药物科学》“(Remington'sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司(Mack Pub.Co.)，新泽西州，1991，其所表达的内容通过引用纳入本文。
在某些实施方式中，可以将肉桂酸苄酯和/或肉桂酸口服给予人和其他动物。可配制肉桂酸苄酯和/或肉桂酸用于给药并且配制方法是本领域熟知的(参见，例如，《雷明顿：药学的科学和实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿，第19版(1995))。
本文公开的任何制剂均可用于治疗/抑制甘氨酸脑病和尿素循环障碍的进展。
在一些实施方式中，本公开涉及使用制剂来抑制甘氨酸脑病和尿素循环障碍的进展的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的制剂。在一些实施方式中，所述制剂包含0.0001至100g的肉桂酸苄酯和/或肉桂酸。在一些实施方式中，所述制剂可以仅包含肉桂酸苄酯作为活性成分，在其他实施方式中所述制剂可包含肉桂酸苄酯和肉桂酸两者。
在一些实施方式中，制剂可以是持续释放制剂，表示它们在延长的时间段内稳定地释放肉桂酸苄酯和/或肉桂酸。在其他实施方式中，制剂可以是缓释制剂，表示它们在晚于其给予之后即刻的时间释放肉桂酸苄酯和/或肉桂酸。
在一些实施方式中，制剂口服给予患者。在一些实施方式中，每日总剂量可分为多个剂量，例如两个或三个基本相等的剂量，并在一天中的不同时间给药。
根据本公开使用的药物组合物可以是无菌的，无热原液体溶液或悬浮液，包衣胶囊，冻干粉剂或本领域已知的其他形式。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，混合活性化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体，如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂、例如琼脂-琼脂(agar-agar)、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠，e)溶液缓凝剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂，例如高岭土或膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软填充和硬填充明胶胶囊中，其使用例如乳糖或乳糖分以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成有包衣或外壳的，如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有仅在肠道的某一或某些部分或优先在肠道的某一或某些部分释放活性成分的组合物，所述释放可以是缓释方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
活性化合物也可以是伴有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成有包衣或外壳的，如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣。
在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂形还可常规地包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有仅在肠道的某一或某些部分或优先在肠道的某一或某些部分释放活性成分的组合物，所述释放可以是缓释方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂(microemulsion)、溶液剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，EtOAc，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，这些口服组合物还可包含诸如湿润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。
本发明组合物的有效量一般包括足以抑制(例如，减缓或停止)甘氨酸脑病和尿素循环障碍进展的任何量。可与运载体材料组合以产生单一剂型的活性成分(肉桂酸苄酯和/或肉桂酸)的量将根据所治疗的宿主和具体给药方式而变化。然而，应当理解，针对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，所述因素包括所采用具体特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合、以及进行治疗的具体病症或疾病的严重程度。给定情况下的治疗有效量可以通过常规实验容易地确定，并且在普通临床医生的技能和判断范围内。
根据本公开的治疗方法，通过向患者给予有效量的肉桂酸苄酯和/或肉桂酸，在必要的量和时间内，减缓或停止患者(如人或低等哺乳动物)的病症进展，以获得所需的结果。有效减缓或停止疾病或病症进展的化合物量可指以适用于任何医疗的合理效益/风险比治疗疾病或病症的足量化合物。
然而，应当理解，本公开的化合物和组合物的日总剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体有效剂量水平取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给予时间、治疗途径和所用特定化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物联合或共同使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。
待给予温血动物(如人)的本公开化合物(如肉桂酸苄酯和/或肉桂酸)的“有效量”或剂量可根据待治疗的病症而变化。关于甘氨酸脑病和尿素循环障碍，肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的有效量可以为每天约0.001g至约100g。
在本公开的一个方面，公开了一种用于抑制尿素循环障碍进展的治疗。尿素循环障碍是一种遗传性疾病，由尿素循环中负责从血流中去除氨的一种酶缺乏引起。尿素循环有六种已知的障碍。每一种可以根据缺失酶的首字母进行分类。因此，六种已知的尿素障碍可被称为N-乙酰谷氨酸合酶(NAGS)、氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)、鸟氨酸转氨酰酶(OTC)、精氨基琥珀酸合酶(ASS)、精氨基琥珀酸裂解酶(ASL)和精氨酸酶1(ARG1)。该治疗包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。
进一步参考以下实验实例。
实施例
出于说明本发明各种实施方式的目的给出下述实施例，而非旨在以任何方式限制本公开。本实施例以及本文所述的方法目前是优选实施方式的代表，仅作为实例提供，并不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员将想到包含在由权利要求范围所限定的本公开精神内的本文所述的该改变和其他用途。
实施例1
慢病毒甘氨酸脱羧酶(GLDC)shRNA治疗C57/BL6小鼠
C57/BL6小鼠(8-10周龄)通过尾静脉注射接受一次慢病毒GLDC shRNA(1x107IFU/小鼠，在100μl汉克氏平衡盐溶液或HBSS中)。对照小鼠通过尾静脉注射仅接受100μl HBSS。从慢病毒-GLDC shRNA注射后7天开始口服肉桂酸苄酯。小鼠通过灌胃每天用50mg/kg体重/天的肉桂酸苄酯进行治疗。灌胃前将肉桂酸苄酯(西格玛公司(Sigma))溶于100μl0.5％甲基纤维素中。因此，一组慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠也用100μl 0.5％甲基纤维素作为载剂对照进行处理。为了进行比较，一组慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠也通过灌胃每天用50mg/kg体重/天的肉桂酸治疗。
用肉桂酸苄酯和肉桂酸治疗10天后，通过开放场地测试监测小鼠运动活动。简言之，允许每只小鼠在开放场地自由探索5分钟。测试设备是一个经典的开放场地(即一个40×40cm的木地板方形场地，墙壁高30cm)。一台连接到计算机系统的摄像机被放置在盒子上方。每只小鼠都被单独放置在场地的中心，表演由现场视频跟踪系统监控。结果如图1A-D所示。
图1A-D显示，口服给予肉桂酸苄酯和肉桂酸改善慢病毒-GLDC-shRNA-损伤小鼠的运动活动：图1A，热图；图1B，行进距离；图1C，速度；图1D，中心区频率。从热图(图1A)、行进总距离(图1B)、速度(图1C)和中心区频率(图1D)可以明显看出，与HBSS处理的对照小鼠相比，慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠中观察到显著的运动损伤(图1A)。然而，口服肉桂酸苄酯和肉桂酸两者改善了慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠的运动活动。
接下来，通过巴恩斯迷宫监测小鼠的空间学习和记忆。在这里，小鼠被连续训练两天，然后在第三天进行检查。在训练期间，隔夜被剥夺食物的小鼠被置于迷宫中央10厘米高的圆柱形启动室中。10秒后，移除启动室，使小鼠在迷宫中移动，以找出诱饵通道中的彩色食物芯片。
结果如图2A-C所示。与HBSS处理的对照小鼠相比，慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠出现显著的认知障碍。与HBSS处理的对照小鼠相比，慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠花费更长的时间来找到正确的孔洞(图2A、图2B)，并且产生更多的错误(图2C)。然而，口服肉桂酸苄酯和肉桂酸显著降低了慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠到达目标孔洞的延迟和错误，这表明口服肉桂酸也增加了慢病毒-GLDC-shRNA-损伤的小鼠的认知功能。
在治疗的第14天，处死小鼠，并测量血清和大脑中的甘氨酸水平。正如预期的那样，与仅接受HBSS的对照小鼠相比，在慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠的血清(图3A)和皮层(图3B)中观察到甘氨酸水平显著增加。然而，用肉桂酸苄酯和肉桂酸治疗显著抑制了慢病毒-GLDC shRNA-损伤小鼠的血清(图3A)和皮层(图3B)中的甘氨酸水平。在药物治疗期间，没有在任何小鼠身上观察到其他副作用，包括脱毛、体重减轻、腹泻或不良感染。
总之，这些数据表明肉桂酸苄酯在甘氨酸脑病和尿素循环障碍中的治疗潜力。
从本文的描述中可以理解，本公开考虑了多种方面和实施方式，其实例包括但不限于以下列出的方面和实施方式：
提供了治疗甘氨酸脑病的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。
提供了一种治疗或抑制尿素循环障碍进展的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。
提供了药物组合物，其中所述组合物包含有效量的肉桂酸苄酯和/或肉桂酸。
提供了用于治疗甘氨酸脑病和尿素循环障碍的药物的制备方法。
虽然本文描述了本公开的实施方式，但本领域技术人员理解这些实施方式仅以举例方式提供。本领域技术人员在不背离本发明的情况下可以作出多种改变、变化和替代。应理解，本文所述的本发明实施方式的各种替代形式可用于实施本发明。所附权利要求书确定了本发明范围，这些权利要求范围内的方法和结构以及其等同物均为本发明所涵盖。

Claims (15)

1.一种抑制尿素循环障碍进展的方法，包括给予有需要的患者有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物每天至少给予患者一次。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述有效量为每天约0.001克至约100克。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物与药学上可接受的运载体或赋形剂一起配制。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是口服给予的。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述尿素循环障碍选自下组：N-乙酰谷氨酸合酶缺陷、氨甲酰磷酸合成酶1缺陷、鸟氨酸转氨酰酶缺陷、精氨基琥珀酸合酶缺陷、精氨基琥珀酸裂解酶缺陷和精氨酸酶1缺陷及其任何组合。
7.一种治疗甘氨酸脑病的方法，包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸苄酯和/或肉桂酸的药物组合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物每天至少给予患者一次。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述有效量为每天约0.001克至约100克。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物与药学上可接受的运载体或赋形剂一起配制。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物是口服给予的。
12.一种制备用于治疗尿素循环障碍的药物组合物的方法，包括将肉桂酸苄酯和/或肉桂酸化合物与药学上可接受的运载体或赋形剂混合在一起。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述尿素循环障碍选自下组：N-乙酰谷氨酸合酶缺陷、氨甲酰磷酸合成酶1缺陷、鸟氨酸转氨酰酶缺陷、精氨基琥珀酸合酶缺陷、精氨基琥珀酸裂解酶缺陷和精氨酸酶1缺陷及其任何组合。
14.一种制备用于治疗甘氨酸脑病的药物组合物的方法，包括将肉桂酸苄酯和/或肉桂酸化合物与药学上可接受的运载体或赋形剂混合在一起。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述制剂选自持续释放制剂和缓释制剂。
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