CN116386716A - 用于胃癌诊断的代谢物组学及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于胃癌诊断的代谢物组学及方法，涉及生物信息学技术领域。包括：步骤一、对血浆中代谢物进行检测，完成血浆代谢指纹采集；步骤二、对血浆代谢指纹进行机器学习。血浆中代谢物包括丁内酯、组胺、琥珀酸、乙酰乙酸、乙醇酸、肌酸酐、丙酮酸、赖氨酸、缬氨酸、琥珀酰丙酮、4‑乙酰氨基丁酸、谷氨酰胺、吡哆胺和尿刊酸。本发明将构建的诊断模型用于胃癌诊断，表现出优异的敏感性、特异性以及准确性，且检测过程过程简单方便，对病患伤害小，应用范围广阔。
Description
技术领域
本发明属于生物信息学技术领域，具体涉及用于胃癌诊断的代谢物组学及方法。
背景技术
胃癌是世界上第四大常见的癌症，并且是导致癌症死亡的第二大主要原因。在东亚、东欧和拉丁美洲的部分地区，胃癌的发病率很高。特别是，据报道在亚洲有许多胃癌患者，这是由于生活条件的差异所致，尤其是饮食生活的差异。另外，遗传因素与饮食习惯一样被认为是胃癌的风险因素。已报告在第一代胃癌患者中胃癌发病率较高。第三个风险因素是幽门螺杆菌感染。很难判断幽门螺杆菌感染与胃癌之间的因果关系是至关重要的。通常，具有调节正常细胞增殖的功能的基因被修饰时，就会产生癌细胞，从而产生增殖不受调控的细胞。癌细胞位于胃粘膜中的情况被分类为早期胃癌，并且发现早期胃癌患者的预后相对较好。因此，胃癌的早期诊断和治疗将有助于降低因胃癌引起的死亡率和降低癌症治疗成本。
近年来，人们对细胞外囊泡、尤其是外泌体进行了大力研究，其功能正在被阐明。外泌体是40~100nm的脂质双层膜囊泡，稳定存在于血液、尿液等体液中。外泌体由大多数细胞分泌，据称其中所含的蛋白质、miRNA、mRNA等反映了它们来源的细胞的性质。因此，癌症等患病细胞分泌的外泌体中含有疾病特异性标志物。因此，外泌体分析可用于疾病诊断，尤其是癌症的诊断。
已知癌细胞分泌的外泌体不仅含有参与癌症发病的分子，而且还介导癌症浸润、转移、免疫抑制、血管新生等。换言之，外泌体还作为分泌细胞与摄取细胞之间的沟通工具发挥作用。此外，如上所述，外泌体包含于血液、尿等体液中，因此，能够以低侵入性、无侵入性的方式制备和进行诊断。在手术后、需要定期检查的情况或难以采集病变部位的情况下，它可以替代组织活检，因此对患者而言大有裨益。此外，即使是癌症早期，癌细胞也分泌特征性的外泌体，因此外泌体可成为用于癌症早期诊断的有用资源。
发明内容
本发明的目的在于提供用于胃癌诊断的代谢物组学及方法，将构建的模型用于胃癌诊断，表现出优异的敏感性、特异性以及准确性，且检测过程简单方便，对病患伤害小，应用范围广阔。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种用于胃癌诊断的组合物，包括外周血浆中的代谢物，上述代谢物至少包括丁内酯、组胺、琥珀酸、乙酰乙酸、乙醇酸、肌酸酐、丙酮酸、赖氨酸、缬氨酸、琥珀酰丙酮、4-乙酰氨基丁酸、谷氨酰胺、吡哆胺和尿刊酸。
本发明提供了一种基于多个代谢生物标志物的组合的用于胃癌诊断的模型，表现出更加优异的胃癌诊断效果。通过对血浆代谢指纹的机器学习，实现对胃癌的高效诊断性能。本发明提供的诊断模型应用于胃癌诊断，该方法以血浆作为检测的样本，相比于传统的诊断方法，对患者造成的伤害小，成本较低，适于方法的大范围推广；并且高的敏感性和特异性，使其还能够用于癌症药物的筛选中。
具体的，代谢物还包括甲酸、乙酸、2-氨基丙烯酸、去可替宁、3-磷酸甘油醛、苏氨酸磷酸和丁香酚硫酸盐。本发明还提供了一种基于21个代谢生物标志物的组合的用于胃癌诊断的模型，表现出更加优异的胃癌诊断效果。通过对血浆代谢指纹的机器学习，实现对胃癌的高效诊断性能，其在训练集中敏感性为78.2~89.6%，特异性为80.6~93.3%，准确性为81.2~91.6%，AUCs值为0.921~0.971；其在独立的外部验证集中敏感性为78.8~90.1%，特异性为75.6~89.2%，准确性为82.6~87.5%，AUCs值为0.907~0.940。本发明提供的胃癌诊断模型具有高检测重现性、快速的分析速度以及很少的样本消耗的特点。
本发明还公开了基于上述组合物用于胃癌诊断的模型的构建方法，包括：
步骤一、对血浆中代谢物进行检测，完成血浆代谢指纹采集；
步骤二、对血浆代谢指纹进行机器学习。
具体的，步骤一中血浆中代谢物的检测在纳米颗粒增强激光解吸/电离质谱仪中进行。
进一步需要说明的是，血浆中代谢物的检测具体包括：
S1：仪器与试剂的准备；
S2：血浆样本预处理；
S3：将无机纳米颗粒配制成基质溶液；
S4：在质谱靶板上进行样品制备；
S5：在质谱靶板上进行基质制备；
S6：在纳米颗粒增强激光解吸/电离质谱仪中进行血浆代谢指纹采集；
S7：得到血浆代谢指纹，用于后续分析；
具体的，步骤二中血浆代谢指纹进行机器学习的过程包括：
N1：对采集的血浆代谢指纹进行预处理，得到m/z信号；
N2：将指纹图谱划分成训练集和测试集；
N3：使用Lasso算法在训练集上对m/z信号进行特征选择，并设置Lasso算法中加权分数的阈值，得到m/z特征；
N4：使用机器学习算法在训练集上进行模型训练，得到模型在训练集上的诊断性能；
N5：使用训练好的模型在测试集进行预测，得到神经网络在测试集上的诊断性能。
具体的，步骤N1中预处理包括谱线平滑、基线校正和谱峰联配。
具体的，步骤N3中m/z信号进行特征选择的标准包括m/z信号平均强度大于100。
具体的，步骤N3中加权分数的阈值为0.4。
具体的，机器学习算法选自神经网络（NN，neural network）、Lasso（LR，lassoregression）、Ridge（RR，ridge regression）、支持向量机（SVM，supportvector machines）和随机森林（RF，random forest）中的至少一种。
本发明的又一目的在于，公开了上述用于胃癌诊断的组合物在制备用于诊断胃癌试剂盒中的应用。
本发明的又一目的在于，公开了上述用于胃癌诊断的组合物在构建用于胃癌诊断模型中的应用。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种基于21个代谢生物标志物的组合的用于胃癌诊断的模型，表现出更加优异的胃癌诊断效果。通过对血浆代谢指纹的机器学习，实现对胃癌的高效诊断性能，其在训练集以及验证集中诊断曲线下面积（AUC）均大于0.90。本发明提供的诊断模型应用于胃癌诊断，该方法以血浆作为检测的样本，相比于传统的诊断方法，对患者造成的伤害小，成本较低，适于方法的大范围推广；并且高的敏感性和特异性，使其还能够用于癌症药物的筛选中。
因此，本发明提供了用于胃癌诊断的代谢物组学及方法，将构建的模型用于胃癌诊断，表现出优异的敏感性、特异性以及准确性，且检测过程简单方便，对病患伤害小，应用范围广阔。
附图说明
图1是本发明实施例中胃癌病人血浆代表性代谢指纹图谱；
图2是本发明实施例中非胃癌正常健康人血浆代表性代谢指纹图谱；
图3是本发明实施例中21个代谢生物标志物组合在训练集中的诊断性能（1—NN，2—RR、LR，3—SVM，4—RF）；
图4是本发明实施例中21个代谢生物标志物组合在验证集中的诊断性能（a—NN，b—RR、LR，c—SVM，d—RF）。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本发明各实施方式中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本申请所要求保护的技术方案。
本发明实施例中涉及的血浆样本筛选：
回顾性收集2007年11至2019年8月7个中心经内镜活检确诊为胃癌患者962例以及非胃癌正常健康人群982例的外周血血浆。其中，中心1（浙江省中医院）、中心2（四川省肿瘤医院）、中心3（岱山县人民医院）、中心4（天台中医院）、中心5（新昌县人民医院）中的528例胃癌患者以及629非胃癌正常健康人群作为训练集和内部验证集，中心6（浙江省肿瘤医院）和中心7（奉化人民医院）的434例胃癌患者和353例非胃癌正常健康人群作为外部验证集。
实施例1：
步骤一、使用纳米颗粒增强激光解吸/电离质谱技术，进行血浆代谢指纹采集：
S1：仪器与试剂的准备：纳米颗粒增强激光解吸/电离飞行时间质谱，血浆样本，去离子水，基质（无机纳米颗粒）；
S2：血浆样本预处理：血浆样本震荡混匀30s；取血浆样本50μL到空白离心管并标记样本信息；取预处理试剂（甲醇：乙腈=1:1等体积混合溶液）50μL与血浆样本混合，震荡混匀 1min，摇床摇匀15min；离心机10000g转速下离心15min，取上清液于空白离心管并标记样本信息，记为预处理后血浆样本；
S3：将无机纳米颗粒用去离子水配成1 mg/mL的基质溶液；
S4：在质谱靶板上，每个预处理后血浆样本点样1μL，室温下干燥；
S5：在质谱靶板上，每个基质溶液点样1μL，室温下干燥；
S6：在纳米颗粒增强激光解吸/电离质谱仪中进行血浆代谢指纹采集；
S7：得到血浆代谢指纹（如图1和图2所示），用于后续分析；
步骤二、对胃癌病人和非胃癌正常健康人血浆代谢指纹进行机器学习，实现对胃癌的精准诊断：
N1：在MATLAB(R2020a)上对血浆代谢指纹进行预处理，包括谱线平滑、基线校正和谱峰联配，得到300个m/z信号（得到对应热图）；
N2：将血浆代谢指纹划分成训练集（1157个样本，包括528个胃癌病人和629个非胃癌正常健康人）和测试集（787个样本，包括434个胃癌病人和353个非胃癌正常健康人）；
N3：在Orange(3.25.0)上使用Lasso算法在训练集上对300个m/z信号进行特征选择，并设置Lasso算法中加权分数的筛选阈值为0.4；此外，特征选择标准还包括m/z信号平均强度大于100且在胃癌病人和非胃癌正常健康人中有显著差异（p<0.05），最终筛选得到26个m/z特征；
N4：在纳米颗粒增强激光解吸/电离傅里叶变换离子回旋共振质谱平台上对步骤一中质谱靶板进行分析，得到上述26个m/z特征的精准分子质量，在HMDB数据库中进行比对，鉴定出21个代谢生物标志物，如表1所示；
表1 21个代谢生物标志物相关信息
N5：在Orange(3.25.0)上使用神经网络（NN，neural network）、Lasso（LR，lassoregression）、Ridge （RR，ridgeregression）、支持向量机（SVM，support vectormachines）和随机森林（RF，random forest）在训练集通过五折交叉验证进行模型训练，得到模型在训练集上的诊断性能，如图3所示，其中RR与LR算法得到模型在训练集上的诊断性能曲线重合，具体测试数据如表2所示；
表2代谢生物标志物训练集训练得到的机器学习模型性能
N6：在Orange(3.25.0)上使用步骤N4中训练好的模型（神经网络、Lasso、Ridge、随机森林和支持变量机）在外部验证集进行预测，得到神经网络在测试集上的诊断性能，如图4所示，其中RR与LR算法得到模型在外部验证集上的诊断性能曲线重合，具体测试数据如表3所示。
表3代谢生物标志物外部验证集得到的机器学习模型性能
结果分析：
通过机器学习算法：神经网络（NN，neural network）、Lasso（LR，lassoregression）、Ridge（RR，ridge regression）、支持向量机（SVM，supportvector machines）和随机森林（RF，random forest）建模发现，该21个代谢物在诊断胃癌中表现出良好的效果。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种用于胃癌诊断的组合物，包括外周血浆中的代谢物，所述代谢物至少包括丁内酯、组胺、琥珀酸、乙酰乙酸、乙醇酸、肌酸酐、丙酮酸、赖氨酸、缬氨酸、琥珀酰丙酮、4-乙酰氨基丁酸、谷氨酰胺、吡哆胺和尿刊酸。
2.根据权利要求1所述的用于胃癌诊断的组合物，其特征在于，所述代谢物还包括甲酸、乙酸、2-氨基丙烯酸、去可替宁、3-磷酸甘油醛、苏氨酸磷酸和丁香酚硫酸盐。
3.基于权利要求1所述组合物用于胃癌诊断的模型的构建方法，包括：
步骤一、对血浆中代谢物进行检测，完成血浆代谢指纹采集；
步骤二、对血浆代谢指纹进行机器学习。
4.根据权利要求3所述的基于组合物用于胃癌诊断的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤一中血浆中代谢物的检测在纳米颗粒增强激光解吸/电离质谱仪中进行。
5.根据权利要求3所述的基于组合物用于胃癌诊断的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤二中血浆代谢指纹进行机器学习的过程包括：
N1：对采集的血浆代谢指纹进行预处理，得到m/z信号；
N2：将指纹图谱划分成训练集和测试集；
N3：使用Lasso算法在训练集上对m/z信号进行特征选择，并设置Lasso算法中加权分数的阈值，得到m/z特征；
N4：使用机器学习算法在训练集上进行模型训练，得到模型在训练集上的诊断性能；
N5：使用训练好的模型在测试集进行预测，得到神经网络在测试集上的诊断性能。
6.根据权利要求5所述的基于组合物用于胃癌诊断的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤N1中预处理包括谱线平滑、基线校正和谱峰联配。
7.根据权利要求5所述的基于组合物用于胃癌诊断的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤N3中m/z信号进行特征选择的标准包括m/z信号平均强度大于100。
8.根据权利要求5所述的基于组合物用于胃癌诊断的模型的构建方法，其特征在于，所述步骤N3中加权分数的阈值为0.4。
9.权利要求1所述的用于胃癌诊断的组合物在制备用于诊断胃癌试剂盒中的应用。
10.权利要求1所述的用于胃癌诊断的组合物在构建用于胃癌诊断模型中的应用。
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