CN116375611A - 一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，具体为在氮气气体保护下，将式(Ⅰ)所示的脂肪胺、氟化试剂和催化剂加入到反应溶剂中，在光照下在一定温度下进行充分搅拌，反应达到终点后，分离、提纯得到式(Ⅱ)所示的二氟烷基化合物，本发明具有原料易得，反应安全，后处理简单等优点；其反应方程式如下：
式(Ⅰ)中，R1选自苯磺酰基及其衍生物；R2、R3选自烷基、烷氧基、环烷基、酯基、苯基、苄基、烷基苯、烷氧基苯、卤代苯基、多环芳基、杂环基、卤素以及其他烃基。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法。
背景技术
二氟烷基化合物在制药、农用化学品和材料科学中具有非常重要的应用。将二氟亚甲基(CF2)基团选择性地引入有机分子可以显着提高生物活性分子的代谢稳定性和口服生物利用度，是有机合成和药物化学中的重要结构。例如鲁比前列酮(Lubiprostone)为局限性氯离子通道激活剂，用于治疗成人慢性特发性便秘。艾伏尼布(Ivosidenib)，一种针对异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变癌症的强效口服靶向抑制剂。
二氟烷基化合物具有重要的药用价值，因此，合成含有该基团的化合物的有效策略受到了广泛关注。在各种策略中，通过直接二氟化形成多样化分子和后期功能化复杂底物尤其可取，因为它可以避免预功能化并减少危险废物的产生，但是直接的二氟化的高效策略却很少。例如，Kimpe课题组(Org.Lett.2006,8(21),4767-4770)利用NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)作为氟化试剂的方法，直接实现了酮亚胺αC(sp3)-H键的氟化和二氟化反应。2014年Lectka课题组(J.Org.Chem.2014,79(20),9830-9834)介绍了一种利用1,8-萘啶作为螯合亲核试剂以及Selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)作为氟源的方法，实现了酰氯的α,α-二氟化反应。2019年Britton课题组(Chem.Sci.2018,9(25),5608-5613)利用碳酸锂和NFSI作为氟源，直接在杂环化合物上引入双氟烷基，实现了杂苄基C(sp3)–H的二氟化。然而，由于C(sp3)-H键的高惰性和低活性，实现脂肪族烷基链上的连续二氟化仍是一个难题，目前尚无相关报道。因此，开发一种经济、高效、温和的策略实现高效构建二氟烷基类化合物具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种高效、环境友好的由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法。
本发明的技术方案具体介绍如下。
本发明限定了一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，具体为：在氮气保护下，将式(Ⅰ)所示的脂肪胺、氟化试剂和催化剂加入到溶剂中，光照下进行搅拌反应，反应结束后经分离、提纯得到式(Ⅱ)所示的二氟烷基化合物，其反应方程式如下：
式(Ⅰ)中，R1选自苯磺酰基及其衍生物；R2、R3选自烷基、烷氧基、环烷基、酯基、苯基、苄基、取代苯基、多环芳基、杂环基、卤素，取代苯基中的取代基为烷基、烷氧基或卤素；
进一步地，本发明还限定了氟化试剂为Selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)或NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)。
进一步地，本发明还限定了催化剂为蒽醌或蒽醌衍生物。
进一步地，本发明还限定了光源为白光、蓝光或紫光。
进一步地，本发明还限定了式(Ⅰ)所示的脂肪胺、氟化试剂、催化剂的物质的量比为1：2.0～5.0：0.001～0.1，优选摩尔比为1：2.5～3.5：0.01～0.05。
进一步地，本发明还限定了反应温度为0-50℃，优选为25-35℃。
进一步地，本发明还限定了反应时间为0.5～10h，优选为1.5-3.5h。
进一步地，本发明还限定了溶剂为A溶剂与B溶剂的混合溶剂，A溶剂选自2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，B溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二氯甲烷中的一种，A溶剂与B溶剂的投料体积比0.1～1.0：1，优选为0.4-0.6：1。
进一步地，本发明还限定了分离、提纯的具体处理过程为：反应液减压浓缩后经色谱柱分离纯化，得到式(Ⅱ)所示的二氟烷基化合物。
进一步地，本发明还限定了具体的方法为：在装有磁力搅拌的反应管中加入式(Ⅰ)所示的脂肪胺、氟化试剂、催化剂和反应溶剂，氮气置换后，将反应体系置于光源照射下，于0-50℃下搅拌反应0.5～10h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到式(Ⅱ)所示的目标化合物二氟烷基类化合物。
通过采用上述技术，本发明的有益效果在于：本发明以易得的脂肪胺类化合物为起始原料，使用了廉价的催化剂以及安全的氟化试剂高效地合成二氟烷基类化合物，具有操作简单、反应条件温和，后处理简单等优点，为药物的合成与修饰提供一种新方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1 N-(4,4-二氟戊基)苯磺酰胺
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-戊基-4-甲氧基苯磺酰胺(51.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率85％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),4.89(s,1H),3.86(s,3H),2.95(q,J＝6.7Hz,2H),1.84(tt,J＝16.0,7.9Hz,2H),1.65(p,J＝7.0Hz,2H),1.53(t,J＝18.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.94,131.41,129.16,123.88(t,J＝238.0Hz),114.32,55.62,42.63,34.87(t,J＝25.8Hz),23.39(t,J＝27.9Hz),22.94(t,J＝4.4Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.10.
实施例2 N-(4,4-二氟戊基)-4-甲基苯磺酰胺
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-戊基-4-甲基苯磺酰胺(48.3mg，0.2mmol)，NFSI(189.2mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率53％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,2H),4.93(s,1H),3.00–2.92(m,2H),2.42(s,3H),2.06–1.88(m,2H),1.81–1.71(m,2H),1.61(t,J＝18.5Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.91,136.23,129.79,128.28(t,J＝238.1Hz),127.21,43.75,35.48(t,J＝25.2Hz),23.71(t,J＝27.3Hz),23.24(t,J＝4.9Hz),22.27.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.35.
实施例3 N-(4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-已基-4-甲氧基苯磺酰胺(54.3mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，2-甲基蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率80％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),4.86(s,1H),3.86(s,3H),2.96(q,J＝6.7Hz,2H),1.90–1.54(m,6H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.93,131.45,129.17,125.07(t,J＝240.5Hz),114.31,55.61,42.73,32.85(t,J＝25.9Hz),29.73(t,J＝26.2Hz),22.56,6.53.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.56.
HRMS:Calcd forC13H20F2NO3S+[M+H]+:308.1126,found:
实施例4 N-(4,4-二氟庚基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-庚基-4-甲氧基苯磺酰胺(57.1mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙酸乙酯与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率59％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),4.87(s,1H),3.86(s,3H),3.04–2.88(m,2H),1.95–1.55(m,6H),1.50–1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.94,131.39,129.19,124.85(t,J＝240.5Hz),114.32,55.63,42.73,38.62(t,J＝25.0Hz),33.24(t,J＝25.9Hz),22.57(t,J＝4.4Hz),15.75(t,J＝5.0Hz),13.89.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.33.
实施例5 N-(4,4-二氟辛基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-辛基-4-甲氧基苯磺酰胺(57.1mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的二甲基亚砜与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率68％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),4.84(t,J＝6.5Hz,1H),3.86(s,3H),2.96(q,J＝6.7Hz,2H),1.89–1.57(m,6H),1.47–1.20(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.93,131.47,129.17,124.92(t,J＝240.5Hz),114.30,55.60,42.73,36.29(t,J＝25.2Hz),33.26(t,J＝25.9Hz),24.34,22.60,22.42,13.78.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.34.
实施例6 N-(4,4-二氟十八烷基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下将十八胺(5.0mmol，1.3g)和三乙胺(5.5mmol，0.56g)溶解在DCM(25mL)中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(5mmol，1.0g)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌24h。用水(5mL)和1.0M HCl(11mL)淬灭反应液。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的N-十八烷基-4-甲氧基苯磺酰胺，收率79％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-十八烷基-4-甲氧基苯磺酰胺(87.9mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的二氯甲烷与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率53％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.65(s,1H),3.87(s,3H),2.97(q,J＝6.7Hz,2H),1.91–1.56(m,6H),1.45–1.35(m,2H),1.34–1.16(m,23H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.96,131.56,129.18,124.89(t,J＝240.7Hz),114.31,55.60,42.74,36.64(t,J＝25.2Hz),33.27(t,J＝25.9Hz),29.67,29.66,29.63,29.59,29.55,29.47,29.36,29.35,29.33,22.63(t,J＝4.0Hz),22.27(t,J＝4.6Hz),14.07.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.41.
实施例7(S)-5,5-二氟-2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己酸甲酯
将L-正亮氨酸(10mmol，1.3g)加入100mL甲醇中并在0℃下冷却。加入二氯亚砜(30mmol，3.6g)，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。减压浓缩溶液以获得粗胺盐酸盐。在0℃下将粗胺盐酸盐和三乙胺(30mmol，0.3g)溶解在50mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(10mmol，2.1g)的DCM溶液(20mL)。添加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(10mL)和1.0M HCl(10mL)淬灭反应混合物。水相用20mL*3DCM萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的(S)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己酸甲酯，收率37％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入(S)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己酸甲酯(63.1mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率71％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.9Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),5.22(s,1H),3.93–3.87(m,1H),3.86(s,3H),3.53(s,3H),2.06–1.72(m,4H),1.57(t,J＝18.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.70,163.16,130.98,129.43,123.46(t,J＝238.3Hz),114.24,55.64,55.18,52.72,33.64(t,J＝25.9Hz),26.39(t,J＝4.6Hz),23.56(t,J＝27.8Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.96.
实施例8 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-甲氧基苯磺酸盐
在0℃下将6-氨基-1-已醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(6mmol，607mg)溶解在10mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(6mmol，1.2g)的DCM溶液(10mL)。添加完成后，使混合物升温至室温并搅拌12h。用水(3mL)和1.0M HCl(6mL)淬灭反应混合物。水相用DCM萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-甲氧基苯磺酸盐，收率71％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-甲氧基苯磺酸盐(91.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为10:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率59％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),4.68(brs,1H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.20(tt,J＝15.6,6.5Hz,2H),1.94–1.78(m,2H),1.69–1.59(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.05,162.97,131.31,130.22,129.21,126.72,123.20(t,J＝241.5Hz),114.67,114.36,63.97(t,J＝6.1Hz),55.80,55.67,42.48,35.92(t,J＝26.0Hz),33.63(t,J＝25.3Hz),22.40(t,J＝4.3Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-97.26.
实施例9 N-(6-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
向25mL Schlenk烧瓶中加入沙利度胺(3mmol，774mg)、1-氯-6-碘己烷(4.5mmol，1.0g)、碳酸钾(4.5mmol，747mg)和15mL乙腈。将反应混合物加热至回流24h。减压浓缩反应混合物。通过色谱法纯化粗产物，得到无色油状液体。将得到的烷基氯(2.0mmol，726mg)、对甲氧基苯磺酰胺(4.0mmol，749mg)、碳酸钾(4.0mmol，553mg)和碘化钾(4.0mmol，332mg)加入装有8mL DMF的圆底烧瓶。然后将反应混合物加热至90℃并保持24h。冷却至室温后，将反应混合物用100mL水稀释并用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的N-(6-(3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，产率43％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-(3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(105.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为1:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率63％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.83(m,2H),7.83–7.71(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),5.06–4.95(m,1H),4.81(s,1H),4.06–3.89(m,2H),3.84(s,3H),3.05–2.89(m,3H),2.86–2.67(m,2H),2.16–1.98(m,3H),1.91–1.77(m,2H),1.70–1.57(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.78,168.51,167.46,162.87,134.55,131.69,131.48,129.18,123.85(t,J＝242.5Hz),123.83,114.29,55.63,50.07,42.53,34.59(t,J＝6.1Hz),34.09(t,J＝25.3Hz),33.17(t,J＝25.2Hz),31.88,22.43(t,J＝4.1Hz),21.94.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.13.
实施例10 N-(6-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
向25mL Schlenk烧瓶中加入沙利度胺(3mmol，774mg)、1-氯-6-碘己烷(4.5mmol，1.0g)、碳酸钾(4.5mmol，747mg)和15mL乙腈。将反应混合物加热至回流24h。减压浓缩反应混合物。通过色谱法纯化粗产物，得到无色油状液体。将得到的烷基氯(2.0mmol，726mg)、对甲氧基苯磺酰胺(4.0mmol，749mg)、碳酸钾(4.0mmol，553mg)和碘化钾(4.0mmol，332mg)加入装有8mL DMF的圆底烧瓶。然后将反应混合物加热至90℃并保持24h。冷却至室温后，将反应混合物用100mL水稀释并用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的N-(6-(3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，产率43％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-(3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(105.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:5的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率75％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.83(m,2H),7.83–7.71(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),5.06–4.95(m,1H),4.81(s,1H),4.06–3.89(m,2H),3.84(s,3H),3.05–2.89(m,3H),2.86–2.67(m,2H),2.16–1.98(m,3H),1.91–1.77(m,2H),1.70–1.57(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.78,168.51,167.46,162.87,134.55,131.69,131.48,129.18,123.85(t,J＝242.5Hz),123.83,114.29,55.63,50.07,42.53,34.59(t,J＝6.1Hz),34.09(t,J＝25.3Hz),33.17(t,J＝25.2Hz),31.88,22.43(t,J＝4.1Hz),21.94.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.13.
实施例11 N-(6-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
向25mL Schlenk烧瓶中加入沙利度胺(3mmol，774mg)、1-氯-6-碘己烷(4.5mmol，1.0g)、碳酸钾(4.5mmol，747mg)和15mL乙腈。将反应混合物加热至回流24h。减压浓缩反应混合物。通过色谱法纯化粗产物，得到无色油状液体。将得到的烷基氯(2.0mmol，726mg)、对甲氧基苯磺酰胺(4.0mmol，749mg)、碳酸钾(4.0mmol，553mg)和碘化钾(4.0mmol，332mg)加入装有8mL DMF的圆底烧瓶。然后将反应混合物加热至90℃并保持24h。冷却至室温后，将反应混合物用100mL水稀释并用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的N-(6-(3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，产率43％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-(3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(105.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为3:5的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率71％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.83(m,2H),7.83–7.71(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),5.06–4.95(m,1H),4.81(s,1H),4.06–3.89(m,2H),3.84(s,3H),3.05–2.89(m,3H),2.86–2.67(m,2H),2.16–1.98(m,3H),1.91–1.77(m,2H),1.70–1.57(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.78,168.51,167.46,162.87,134.55,131.69,131.48,129.18,123.85(t,J＝242.5Hz),123.83,114.29,55.63,50.07,42.53,34.59(t,J＝6.1Hz),34.09(t,J＝25.3Hz),33.17(t,J＝25.2Hz),31.88,22.43(t,J＝4.1Hz),21.94.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.13.
实施例12 N-(5,5-二氟己-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(己-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(54.3mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的白光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率77％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),4.56(brs,1H),3.87(s,3H),3.38–3.22(m,1H),1.95–1.47(m,7H),1.07–0.93(m,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.89,132.68,129.11,123.90(t,J＝238.0Hz),114.27,55.61,49.62,34.19(t,J＝25.7Hz),30.33(t,J＝4.3Hz),23.45(t,J＝27.9Hz),21.63.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.35.
实施例13 N-(4,4-二氟-2-甲基戊基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下将2-甲基戊-1-胺(5.0mmol，506mg)和三乙胺(5.5mmol，0.56g)溶解在DCM(25mL)中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(5mmol，1.0g)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌24h。用水(5mL)和1.0M HCl(11mL)淬灭反应液。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到淡黄色固体的N-(2-甲基戊基)-4-甲氧基苯磺酰胺，收率96％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(2-甲基戊基)-4-甲氧基苯磺酰胺(54.3mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的紫光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率68％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),4.96(s,1H),3.85(d,J＝0.9Hz,3H),2.93–2.69(m,2H),2.02–1.84(m,2H),1.74–1.60(m,1H),1.54(t,J＝18.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.89,131.53,129.13,124.23(t,J＝238.4Hz),114.29,55.61,48.88,41.46(t,J＝24.6Hz),28.62(t,J＝3.1Hz),24.04(t,J＝27.9Hz),18.53.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-88.79(dd,J＝353.1,239.9Hz).
实施例14 N-(4,4-二氟-4-苯基丁基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在装有磁力搅拌的反应管中加入4-甲氧基-N-(4-苯基丁基)苯磺酰胺(63.9mg，0.2mmol)，Selectfluor(141.7mg，0.4mmol)，蒽醌(2.1mg，0.01mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率42％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.45–7.36(m,5H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),4.80(t,J＝6.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.95(q,J＝6.7Hz,2H),2.22–2.02(m,2H),1.69–1.56(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.94,136.94(t,J＝26.5Hz),131.45,129.78,129.15,128.46,124.80(t,J＝6.3Hz),122.63(t,J＝242.5Hz),114.31,55.61,42.57,36.07(t,J＝28.1Hz),22.94.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-95.73.
实施例15 5,5-二氟-8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯
将8-溴辛酸乙酯(2.0mmol，502mg)、对甲氧基苯磺酰胺(4.0mmol，749mg)和碳酸钾(4.0mmol，553mg)加入装有10mL乙腈的圆底烧瓶中。然后将反应混合物加热至回流12h。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将5mL乙酸乙酯加入到残余物中并滤出不溶物。减压浓缩溶液，通过色谱法纯化产物，以得到无色油状的8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯，收率93％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯(71.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(354.3mg，1.0mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率68％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.96(t,J＝7.0Hz,2H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),1.93–1.50(m,8H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.02,162.93,131.39,129.19,124.53(t,J＝240.8Hz),114.31,60.49,55.64,42.65,35.73(t,J＝25.5Hz),33.52,33.27(t,J＝25.8Hz),22.53(t,J＝4.3Hz),17.77(t,J＝4.9Hz),14.23.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.71.
实施例16 5,5-二氟-8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯
将8-溴辛酸乙酯(2.0mmol，502mg)、对甲氧基苯磺酰胺(4.0mmol，749mg)和碳酸钾(4.0mmol，553mg)加入装有10mL乙腈的圆底烧瓶中。然后将反应混合物加热至回流12h。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将5mL乙酸乙酯加入到残余物中并滤出不溶物。减压浓缩溶液，通过色谱法纯化产物，以得到无色油状的8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯，收率93％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯(71.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(177.2mg，0.5mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率76％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.96(t,J＝7.0Hz,2H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),1.93–1.50(m,8H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.02,162.93,131.39,129.19,124.53(t,J＝240.8Hz),114.31,60.49,55.64,42.65,35.73(t,J＝25.5Hz),33.52,33.27(t,J＝25.8Hz),22.53(t,J＝4.3Hz),17.77(t,J＝4.9Hz),14.23.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.71.
实施例17 5,5-二氟-8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯
将8-溴辛酸乙酯(2.0mmol，502mg)、对甲氧基苯磺酰胺(4.0mmol，749mg)和碳酸钾(4.0mmol，553mg)加入装有10mL乙腈的圆底烧瓶中。然后将反应混合物加热至回流12h。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将5mL乙酸乙酯加入到残余物中并滤出不溶物。减压浓缩溶液，通过色谱法纯化产物，以得到无色油状的8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯，收率93％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入8-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)辛酸乙酯(71.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(248.0mg，0.7mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率68％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.96(t,J＝7.0Hz,2H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),1.93–1.50(m,8H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.02,162.93,131.39,129.19,124.53(t,J＝240.8Hz),114.31,60.49,55.64,42.65,35.73(t,J＝25.5Hz),33.52,33.27(t,J＝25.8Hz),22.53(t,J＝4.3Hz),17.77(t,J＝4.9Hz),14.23.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.71.
实施例18 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)苯甲酸己酯
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。在0℃下将得到的烷基醇(2.0mmol，574mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入苯甲酰氯(2.2mmol，309mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)苯甲酸己酯，收率86％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)苯甲酸己酯(78.3mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.04mg，0.0002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率36％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝6.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),4.72(s,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.29(tt,J＝16.0,6.5Hz,2H),2.04–1.86(m,2H),1.78–1.64(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.33,162.95,133.16,131.44,129.85,129.58,129.16,128.48,123.57(t,J＝241.5Hz),114.32,58.84(t,J＝6.0Hz),55.61,42.61,35.85(t,J＝25.6Hz),33.77(t,J＝25.3Hz),22.51(t,J＝4.4Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-97.82.
实施例19 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。在0℃下将得到的烷基醇(2.0mmol，574mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对氟苯甲酰氯(2.2mmol，349mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯，收率97％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯(81.9mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(4.2mg，0.02mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率58％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.99(m,2H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.14–7.06(m,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),5.02(s,1H),4.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),2.96(q,J＝6.3Hz,2H),2.27(tt,J＝16.1,6.5Hz,2H),2.02–1.85(m,2H),1.76–1.63(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.88(d,J＝254.2Hz),165.38,162.97,132.17(d,J＝9.4Hz),131.47,129.14,126.14(d,J＝3.0Hz),123.58(t,J＝241.6Hz),115.62(d,J＝22.0Hz),114.33,58.95(t,J＝5.8Hz),55.59,42.59,35.80(t,J＝25.6Hz),33.81(t,J＝25.2Hz),22.47(t,J＝4.3Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-97.90,-105.29.
实施例20 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。在0℃下将得到的烷基醇(2.0mmol，574mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对氟苯甲酰氯(2.2mmol，349mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯，收率97％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯(81.9mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率67％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.99(m,2H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.14–7.06(m,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),5.02(s,1H),4.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),2.96(q,J＝6.3Hz,2H),2.27(tt,J＝16.1,6.5Hz,2H),2.02–1.85(m,2H),1.76–1.63(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.88(d,J＝254.2Hz),165.38,162.97,132.17(d,J＝9.4Hz),131.47,129.14,126.14(d,J＝3.0Hz),123.58(t,J＝241.6Hz),115.62(d,J＝22.0Hz),114.33,58.95(t,J＝5.8Hz),55.59,42.59,35.80(t,J＝25.6Hz),33.81(t,J＝25.2Hz),22.47(t,J＝4.3Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-97.90,-105.29.
实施例21 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。在0℃下将得到的烷基醇(2.0mmol，574mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对氟苯甲酰氯(2.2mmol，349mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯，收率97％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基4-氟苯甲酸酯(81.9mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(2.1mg，0.1mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率70％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.99(m,2H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.14–7.06(m,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),5.02(s,1H),4.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),2.96(q,J＝6.3Hz,2H),2.27(tt,J＝16.1,6.5Hz,2H),2.02–1.85(m,2H),1.76–1.63(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.88(d,J＝254.2Hz),165.38,162.97,132.17(d,J＝9.4Hz),131.47,129.14,126.14(d,J＝3.0Hz),123.58(t,J＝241.6Hz),115.62(d,J＝22.0Hz),114.33,58.95(t,J＝5.8Hz),55.59,42.59,35.80(t,J＝25.6Hz),33.81(t,J＝25.2Hz),22.47(t,J＝4.3Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-97.90,-105.29.
实施例22 N-(6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在25mL Schlenk反应管中，将邻苯二甲酰亚胺钾(5mmol，926mg)和1-氯-6-碘己烷(5.5mmol，1.3g)在氮气气氛下溶解在10mL无水DMF中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用100mL水稀释，并用10mL*3乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗产物通过色谱法纯化以得到呈无色油状液体。将得到的烷基氯(2.0mmol，531mg)、对甲氧基苯磺酰胺(4.0mmol，749mg)、碳酸钾(4.0mmol，553mg)和碘化钾(4.0mmol，332mg)加入装有8mL DMF的圆底烧瓶。然后将反应混合物加热至90℃并保持24h。冷却至室温后，将反应混合物用100mL水稀释并用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的N-(6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，产率77％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(83.3mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在0℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率29％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.72(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),4.68(s,1H),3.91–3.86(m,2H),3.85(s,3H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),2.20(tt,J＝16.2,7.3Hz,2H),2.03–1.82(m,2H),1.75–1.60(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.98,162.95,134.07,132.02,131.58,129.19,123.64(t,J＝241.5Hz),123.35,114.32,55.60,42.54,34.78(t,J＝25.3Hz),33.27(t,J＝25.1Hz),31.82(t,J＝5.8Hz),22.46(t,J＝4.3Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.95.
实施例23 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。将得到的烷基醇(1.2mmol，345mg)，舒巴坦酸(1.0mmol，233mg)、和4-二甲氨基吡啶(0.1mmol，12mg)溶解在无水DCM(5mL)中的溶液，然后加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol，248mg)。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩。向残留物中加入冷的10mL乙酸乙酯，并滤出二环己基脲。减压浓缩溶液，粗产物通过色谱法纯化得到白色的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物，收率85％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(100.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在50℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率43％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),4.98(t,J＝6.4Hz,1H),4.66(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),4.47–4.32(m,3H),3.88(s,3H),3.58–3.40(m,2H),2.97(q,J＝6.6Hz,2H),2.33–2.15(m,2H),2.03–1.86(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.61(s,3H),1.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.07,166.88,162.98,131.39,129.14,123.32(t,J＝241.8Hz),114.36,63.22,62.83,61.08,60.18(t,J＝5.6Hz),55.64,42.48,38.25,35.48(t,J＝25.7Hz),33.87(t,J＝25.1Hz),22.39(t,J＝4.3Hz),20.16,18.36.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.37(dd,J＝271.9,244.0Hz).
实施例24 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。将得到的烷基醇(1.2mmol，345mg)，舒巴坦酸(1.0mmol，233mg)、和4-二甲氨基吡啶(0.1mmol，12mg)溶解在无水DCM(5mL)中的溶液，然后加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol，248mg)。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩。向残留物中加入冷的10mL乙酸乙酯，并滤出二环己基脲。减压浓缩溶液，粗产物通过色谱法纯化得到白色的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物，收率85％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(100.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率65％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),4.98(t,J＝6.4Hz,1H),4.66(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),4.47–4.32(m,3H),3.88(s,3H),3.58–3.40(m,2H),2.97(q,J＝6.6Hz,2H),2.33–2.15(m,2H),2.03–1.86(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.61(s,3H),1.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.07,166.88,162.98,131.39,129.14,123.32(t,J＝241.8Hz),114.36,63.22,62.83,61.08,60.18(t,J＝5.6Hz),55.64,42.48,38.25,35.48(t,J＝25.7Hz),33.87(t,J＝25.1Hz),22.39(t,J＝4.3Hz),20.16,18.36.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.37(dd,J＝271.9,244.0Hz).
实施例25 3,3-二氟-6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。将得到的烷基醇(1.2mmol，345mg)，舒巴坦酸(1.0mmol，233mg)、和4-二甲氨基吡啶(0.1mmol，12mg)溶解在无水DCM(5mL)中的溶液，然后加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol，248mg)。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩。向残留物中加入冷的10mL乙酸乙酯，并滤出二环己基脲。减压浓缩溶液，粗产物通过色谱法纯化得到白色的6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物，收率85％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己基(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(100.5mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在35℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率66％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),4.98(t,J＝6.4Hz,1H),4.66(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),4.47–4.32(m,3H),3.88(s,3H),3.58–3.40(m,2H),2.97(q,J＝6.6Hz,2H),2.33–2.15(m,2H),2.03–1.86(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.61(s,3H),1.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.07,166.88,162.98,131.39,129.14,123.32(t,J＝241.8Hz),114.36,63.22,62.83,61.08,60.18(t,J＝5.6Hz),55.64,42.48,38.25,35.48(t,J＝25.7Hz),33.87(t,J＝25.1Hz),22.39(t,J＝4.3Hz),20.16,18.36.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.37(dd,J＝271.9,244.0Hz).
实施例26 N-(6-氯-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。在氮气气氛下，向25mL Schlenk反应管中加入上步得到的烷基醇(2.0mmol，574mg)、三苯基膦(2.4mmol，629mg)、四丁基碘化铵(2.4mmol，886mg)和无水1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物加热回流反应0.5h，冷却至室温，通过减压浓缩除去溶剂。通过色谱法纯化残余物以得到白色固体N-(6-氯己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，收率90％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-氯己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(61.2mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应0.5h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率22％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),4.88(s,1H),3.86(s,3H),3.65–3.54(m,2H),2.97(q,J＝6.4Hz,2H),2.27(tt,J＝15.8,7.6Hz,2H),1.96–1.80(m,2H),1.72–1.62(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.01,131.43,129.18,123.22(t,J＝241.8Hz),114.36,55.63,42.52,39.83(t,J＝25.6Hz),36.85(t,J＝6.3Hz),33.67(t,J＝25.1Hz),22.43(t,J＝4.4Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.72.
实施例27 N-(6-溴-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体即为上了保护基的烷基醇；在0℃条件下，向含溶解有上步得到的含保护基的烷基醇(2.0mmol，574mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入四溴化碳(2.0mmol，663mg)和三苯膦(2.0mmol，524mg)，随后将混合物在室温下搅拌2h并在减压浓缩，通过色谱法纯化残余物，以得白色固体的N-(6-溴己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，收率72％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-溴己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(70.1mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应10h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率34％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(t,J＝5.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.45–3.38(m,2H),2.98(q,J＝6.5Hz,2H),2.46–2.29(m,2H),1.95–1.79(m,2H),1.72–1.59(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.02,131.47,129.18,123.40(t,J＝243.2Hz),114.36,55.63,42.53,40.33(t,J＝25.7Hz),33.55(t,J＝25.1Hz),23.20(t,J＝6.0Hz),22.45(t,J＝4.4Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.24.
实施例28 N-(6-溴-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体，即为含保护基的烷基醇。在0℃条件下，向含溶解有上步得到的含保护基的烷基醇(2.0mmol，574mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入四溴化碳(2.0mmol，663mg)和三苯膦(2.0mmol，524mg)，随后将混合物在室温下搅拌2h并在减压浓缩，通过色谱法纯化残余物，以得白色固体的N-(6-溴己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，收率72％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-溴己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(70.1mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应1.5h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率52％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(t,J＝5.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.45–3.38(m,2H),2.98(q,J＝6.5Hz,2H),2.46–2.29(m,2H),1.95–1.79(m,2H),1.72–1.59(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.02,131.47,129.18,123.40(t,J＝243.2Hz),114.36,55.63,42.53,40.33(t,J＝25.7Hz),33.55(t,J＝25.1Hz),23.20(t,J＝6.0Hz),22.45(t,J＝4.4Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.24.
实施例29 N-(6-溴-4,4-二氟己基)-4-甲氧基苯磺酰胺
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体。向含溶解有上步得到的烷基醇(2.0mmol，574mg)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入四溴化碳(2.0mmol，663mg)和三苯膦(2.0mmol，524mg)在0℃。将混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。通过色谱法纯化残余物，以得白色固体的N-(6-溴己基)-4-甲氧基苯磺酰胺，收率72％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入N-(6-溴己基)-4-甲氧基苯磺酰胺(70.1mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应3.5h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率55％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(t,J＝5.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.45–3.38(m,2H),2.98(q,J＝6.5Hz,2H),2.46–2.29(m,2H),1.95–1.79(m,2H),1.72–1.59(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.02,131.47,129.18,123.40(t,J＝243.2Hz),114.36,55.63,42.53,40.33(t,J＝25.7Hz),33.55(t,J＝25.1Hz),23.20(t,J＝6.0Hz),22.45(t,J＝4.4Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-99.24.
实施例30 3,3-二氟-6-(4-甲氧基苯基)磺酰胺基)己基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯
在0℃下将6-氨基己-1-醇(2.0mmol，234mg)和三乙胺(2.2mmol，222mg)溶解在25mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(2.2mmol，455mg)的DCM溶液(5mL)。滴加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(5mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物。水相用10mL*3DCM萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化得到白色固体烷基醇。将得到的烷基醇(1.2mmol，345mg)，非诺贝特酸(1.0mmol，319mg)、和4-二甲氨基吡啶(0.1mmol，12mg)溶解在无水DCM(5mL)中的溶液，然后加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol，248mg)。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩。向残留物中加入冷的10mL乙酸乙酯，并滤出二环己基脲。减压浓缩溶液，粗产物通过色谱法纯化得到白色的6-(4-(4-甲氧基苯基)磺酰胺基)2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸己酯，收率82％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入6-(4-(4-甲氧基苯基)磺酰胺基)2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸己酯(117.6mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率79％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.74–7.66(m,4H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,2H),4.85(s,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.91(q,J＝5.9Hz,2H),2.09(tt,J＝15.0,6.3Hz,2H),1.86–1.73(m,2H),1.67(s,6H),1.63–1.52(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.48,173.45,162.92,159.56,138.59,136.18,132.05,131.43,131.28,130.53,129.18,128.61,123.32(t,J＝241.6Hz),117.24,114.30,79.38(t,J＝5.8Hz),59.53(t,J＝5.8Hz),55.64,42.54,35.42(t,J＝25.8Hz),33.68(t,J＝25.1Hz),25.37,22.41(t,J＝4.0Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.02.
实施例31(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环己基-4,4-二氟-7-(4-甲氧基苯基)磺酰胺基)庚酸酯
在圆底烧瓶中加入7-氨基庚酸盐酸盐(5mmol，908mg)和15mL水并于0℃搅拌，缓慢加入10mL 1M NaOH的水溶液，添加完毕后搅拌10分钟。在上一步的反应液中加入三乙胺(5.5mmol，557mg)，缓慢滴加溶解有对甲基苯磺酰氯(5.25mmol，1.085g)的THF(5mL)溶液，添加完毕后升温至室温搅拌反应12个h。反应混合物用20mL乙醚萃取，水相备用，然后乙醚层用20mL 2M NaOH洗涤，弃去乙醚层。合并水相并在0℃下用1M HCl水溶液调节pH至2。最后用30mL*3乙酸乙酯萃取水相，有机相依次用饱和盐水和无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体烷基酸。将得到的烷基酸(1.0mmol，301mg)，薄荷醇(1.0mmol，156mg)、和4-二甲氨基吡啶(0.1mmol，12mg)溶解在无水DCM(5mL)中的溶液，然后加入二环己基碳二亚胺(1.2mmol，248mg)。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩。向残留物中加入冷的10mL乙酸乙酯，并滤出二环己基脲。减压浓缩溶液，粗产物通过色谱法纯化得到白色的(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环己基7-(4-甲氧基苯基)磺酰胺基)庚酸酯，收率67％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环己基7-(4-甲氧基苯基)磺酰胺基)庚酸酯(90.7mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率75％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(d,J＝7.9Hz,2H),4.75–4.55(m,2H),3.87(s,3H),2.97(s,2H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.12(tt,J＝15.8,7.5Hz,2H),2.00–1.92(m,1H),1.92–1.76(m,3H),1.73–1.61(m,4H),1.54–1.41(m,1H),1.36(t,J＝11.2Hz,1H),1.08–0.82(m,9H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.93,162.96,131.36,129.19,123.92(t,J＝241.2Hz),114.33,74.68,55.64,46.95,42.61,40.82,34.20,33.60(t,J＝25.4Hz),31.85(t,J＝25.7Hz),31.37,27.43(t,J＝4.5Hz),26.26,23.40,22.51(t,J＝4.1Hz),22.02,20.76,16.30.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.32.
实施例32(S)-2-((S)-5,5-二氟-2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己酰氨基)己酸甲酯
将L-正亮氨酸(10mmol，1.3g)加入100mL甲醇中并在0℃下冷却。加入二氯亚砜(30mmol，3.6g)，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。减压浓缩溶液以获得粗胺盐酸盐。在0℃下将粗胺盐酸盐和三乙胺(30mmol，0.3g)溶解在50mLDCM中。在5分钟内缓慢加入对甲氧基苯磺酰氯(10mmol，2.1g)的DCM溶液(20mL)。添加完成后，使混合物升温至室温并将溶液搅拌12h。用水(10mL)和1.0M HCl(10mL)淬灭反应混合物。水相用20mL*3DCM萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化，得到白色固体的(S)-2-((S)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己酰氨基)己酸甲酯，收率8％。
在装有磁力搅拌的反应管中加入(S)-2-((S)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)己酰氨基)己酸甲酯(85.7mg，0.2mmol)，Selectfluor(106.3mg，0.6mmol)，蒽醌(0.4mg，0.002mmol)，再加入总体积为4ml的乙腈与2,2,2-三氟乙醇比例为2:1的混合溶剂，氮气置换三次后，将反应体系置于功率为25W*2的蓝光下照射，在25℃下搅拌反应2h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到目标化合物，收率63％。
产物核磁共振谱表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.35(d,J＝6.1Hz,1H),5.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.82–3.74(m,1H),3.71(s,3H),2.01–1.61(m,6H),1.55(t,J＝18.5Hz,3H),1.28–1.20(m,2H),1.16–1.01(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.39,170.10,163.13,131.14,129.40,123.83(t,J＝238.3Hz),114.28,55.76,55.59,52.46,52.45,33.42(t,J＝25.6Hz),31.76,27.21,26.88(t,J＝4.2Hz),23.55(t,J＝27.8Hz),22.13,13.75.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.34(dd,J＝257.2,238.4Hz).
以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (10)
1.一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于在氮气保护下，将式(Ⅰ)所示的脂肪胺、氟化试剂和催化剂加入到溶剂中，光照下进行搅拌反应，反应结束后经分离、提纯得到式(Ⅱ)所示的二氟烷基化合物，其反应方程式如下：
式(Ⅰ)中，R1选自苯磺酰基及其衍生物；R2、R3选自烷基、烷氧基、环烷基、酯基、苯基、苄基、取代苯基、多环芳基、杂环基、卤素，取代苯基中的取代基为烷基、烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于氟化试剂为Selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)或NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)。
3.根据权利要求1所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于催化剂为蒽醌或蒽醌衍生物。
4.根据权利要求1所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于光源为白光、蓝光或紫光。
5.根据权利要求1所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于式(Ⅰ)所示的脂肪胺、氟化试剂、催化剂的物质的量比为1：2.0～5.0：0.001～0.1，优选摩尔比为1：2.5～3.5：0.01～0.05。
6.根据权利要求1所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于反应温度为0-50℃，优选为25-35℃。
7.根据权利要求1所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于反应时间为0.5～10h，优选为1.5-3.5h。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于溶剂为A溶剂与B溶剂的混合溶剂，A溶剂选自2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，B溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二甲基亚砜或二氯甲烷中的一种，A溶剂与B溶剂的投料体积比0.1～1.0：1，优选为0.4-0.6：1。
9.根据权利要求1-7任一项所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于分离、提纯的具体处理过程为：反应液减压浓缩后经色谱柱分离纯化，得到式(Ⅱ)所示的二氟烷基化合物。
10.根据权利要求1-7任一项所述的一种由脂肪胺合成二氟烷基类化合物的方法，其特征在于所述方法为：在装有磁力搅拌的反应管中加入式(Ⅰ)所示的脂肪胺、氟化试剂、催化剂和反应溶剂，氮气置换后，将反应体系置于光源照射下，于0-50℃下搅拌反应0.5～10h，反应结束后反应液减压浓缩经色谱柱分离纯化，得到式(Ⅱ)所示的目标化合物二氟烷基类化合物。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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