CN116367859A - 用于降低伤口中生物负荷的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
一种无菌酸性液体,具有的有效溶质浓度为0.3至0.6Osm/L以及pH为3.7至4.2,可用于治疗哺乳动物受试者的伤口腔。当在对哺乳动物进行外科手术期间使用时,该液体组合物可被引入外科手术部位伤口腔中,从而降低该伤口腔中的生物负荷。有利地,在接合外科手术伤口之前,该组合物不需要被稀释或移除。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年10月14日提交的美国专利申请No.63/091,421的优先权,其通过援引并入本文。
背景信息
微生物几乎无处不在,通常浓度很高,且是造成大量疾病和感染的原因。
细菌呈现出特殊的挑战,因为它们可以以多种形式存在(例如,浮游、孢子和生物膜),且它们的自我保护机制使治疗和/或根除它们的努力复杂化或甚至混乱。例如,生物膜或孢子中的细菌是下调的(固着的)且不积极分裂,这使得它们能够抵抗那些在细胞分裂过程中攻击细菌的抗生素和抗菌剂的攻击。
在生物膜中,细菌与表面相互作用并粘附在表面上,并且形成有利于持续生长的菌落。细菌产生胞外多糖(EPS)和/或细胞外多糖(ECPS)大分子,这使它们附着在表面并形成保护屏障。保护最可能归因于基质中流动通道的小直径,这限制了可以到达底层细菌的分子的大小,以及通过与EPS/ECPS大分子基质的部分以及其中包含的细菌分泌物和废物相互作用而消耗的杀菌剂。
一些最近描述的组合物已显示出对细菌生物膜的巨大功效;参见,例如,美国专利No.8,940,792、9,427,417、10,477,860等。尽管如此,防止生物膜形成比治疗已经形成的生物膜更可取。
任何湿润或变得湿润的表面都易形成生物膜。
动物组织伤口为细菌以及甚至生物膜的生长提供了良好的环境。为了防止伤口中形成生物膜,人们采取了极端措施,因为生物膜一旦形成,就很难在体内根除,并可能导致改变生活甚至致命的感染。此外,对细菌感染包括生物膜的任何治疗都必须是温和的,从而使本已困难的问题复杂化。
在外科手术中,伤口是故意制造出来的,以允许接触真皮下的区域。因此,手术室要彻底清洁和消毒,手术器械在使用前要灭菌,患者外科手术部位的真皮要消毒等。然而,任何碰巧出现或出现在外科手术伤口中的细菌都可以在约一小时内建立生物膜。
由于细菌具有迅速以生物膜形式构建自身的非凡能力,外科手术团队几乎总是在接合(approximation)外科手术部位伤口之前对伤口腔进行灌洗。
灌洗组合物可以手动引入,通过重力供给,通过注射器,或在压力下例如射流或脉动灌洗。生理盐水溶液仍然是最常用的灌洗物,尽管一些外科医生使用氯己定葡糖酸盐(0.5%(w/v))、聚维酮碘(通常为~0.35%(w/v))或稀次氯酸的水溶液;然而,这些都没有显示出对存在于外科手术部位伤口腔内的生物膜形式微生物的显著致死性。在接合外科手术部位伤口之前,必须将除生理盐水以外的所有上述灌洗组合物从外科手术部位伤口腔中移除。
一种具有优异的抗菌活性和对外科手术部位伤口腔内细菌的致死性的灌洗物现可以商品名BactisureTM(Zimmer Biomet;Warsaw,Indiana)获得。与以前的选择不同,它已显示出对浮游和生物膜形式两者的细菌的显著致死性,但其组合物,除其他外,包括极高的渗透压,要求在接合伤口之前也将其从外科手术部位伤口腔中移除。
灌洗移除是通过用生理盐水淹没外科手术部位伤口腔来完成的(使用之前引入灌洗物所采用的相同技术中的任一种),从而稀释灌洗物。稀释后的灌洗物通常通过抽吸抽出。
稀释,通常伴随着抽出,增加了外科手术部位伤口保持开放的时间,延长了外科手术团队必须在手术室的时间,并延长了手术室不可进行清洁/消毒和后续使用的时间,增加了成本,而在大多数情况下,在结果中提供了极少的统计学上显著的改善。
非常需要一种全新类别的接合外科手术部位前的抗菌组合物,其不需要稀释或用生理盐水冲洗掉,但对哺乳动物组织是安全的。这样的组合物优选能够留在原地,至少部分地,且优选全部地,以便继续作用于碰巧存在于或后来到达外科手术部位伤口腔内的细菌。
发明内容
本文提供了可用于治疗哺乳动物受试者中的伤口腔的组合物。该组合物是无菌水性溶液,具有的有效溶质浓度为0.3至0.6Osm/L且3.7≤pH≤4.2。
该组合物可用于对哺乳动物进行外科手术期间。在接合外科手术伤口之前,将本发明组合物引入外科手术部位伤口腔可以降低其中的生物负荷。有利地,在接合外科手术伤口之前,不需要部分或全部稀释或移除该组合物。
在外科手术伤口腔内生物膜已经形成或正在形成过程中的情况下,生物负荷的降低可涉及(a)对生物膜的保护性EPS/ECPS大分子的完整性产生负面影响,从而使整个结构可以被溶解、洗掉或以其他方式阻止其永久地安置在位于外科手术伤口腔内的组织中或其上,和/或(b)杀死先前受保护的细菌。在外科手术伤口腔内尚未形成生物膜的情况下,生物负荷的降低可以涉及杀死浮游细菌。(杀灭细菌通常不是通过中断或改变细胞过程发生的,而是通过由于渗透压导致的其细胞膜的溶解,由于存在表面活性剂导致的膜完整性破坏,或其某种组合。)
从下面的详细描述中,本发明的其他方面对于本领域普通技术人员将是显而易见的。为了帮助理解本说明,下面提供了一些定义,且这些定义旨在始终适用,除非上下文的文本明确表明了相反的意图:
“包括”意指包括但不限于所列成分或步骤:
“由……组成”意指仅包括所列成分(或补骤)和少量非活性添加剂或佐剂;
“室温”意指20°至25℃。
“体温”意指哺乳动物的平均温度±1.5℃,例如,北美人为~35°至~38℃,犬类为~37°至~40℃,等等。
“多元酸”意指具有至少两个羧基基团的化合物,且特别地包括二羧酸、三羧酸等;
“pH”意指[H+]的以10为底的对数的负值,由可接受的可靠测量方法确定,诸如适当校准的pH计、相对于已知标准的滴定曲线等;
“pKa”意指特定化合物的酸解离常数的以10为底对数的负值;
“缓冲液”意指能够将所加入溶液的pH维持在相对狭窄的范围内的化合物或化合物的混合物;
“缓冲液前体”意指当添加到含有酸的混合物中时产生缓冲液的化合物;
“电解质”意指当加入水中时表现出一定的解离的化合物;
“纯净水”意指具有的细菌数量和内毒素水平低于自来水、井水或泉水中的那些的水,无论是原样水还是经过诸如软化或离子交换的处理后的水;
“医药级”意指符合国家或地区药典规定的化学纯度标准的化合物;
“药物”意指向被治疗受试者提供治疗益处的物质;
“增粘剂”意指降低液体扩散的速度同时仍允许该液体在室温或更高温度下有一定程度的流动的化合物;
“苯扎氯铵”是指由以下通式定义的任何化合物
其中R3是C8-C18烷基,或这类化合物的任何混合物;
“有效溶质浓度”是对给定体积溶液中存在的分子(来自非电解质)或离子(来自电解质)的摩尔数所产生的依数性的测量,通常以渗摩每升为单位;
“无菌”当与液体组合物和/或用于这样的液体的容器相关使用时,意指其已经过处理以杀死其中所含的任何活生物体;
“取代的”意指包含不干扰所述基团的预期目的的杂原子或官能(例如烃基基团);
“接合”当与外科手术相关使用时,意指外科手术伤口的闭合;
“伤口腔”意指身体的区域,其虽然通常被真皮覆盖,但能够被从外部来源引入的液体接触;
“微生物”意指任何类型的微生物,包括但不限于细菌、病毒、真菌、类病毒和朊病毒;
“生物负荷”意指微生物和/或由存在微生物产生、排泄或导致的物质;
“抗菌剂”意指具有使一种或多种微生物数量减少90%(1对数)以上的能力的物质;
“活性抗菌剂”意指仅在或主要在微生物的生命周期的活性部分(例如细胞分裂)期间有效的抗菌剂;
“停留时间”意指允许组合物接触表面和/或这种表面上的微生物的时间量;以及
“保健”意指涉及或与维持或恢复身体或精神健康有关的。
在本文档中,除非上下文明确表明相反的意图,否则所有以百分比形式给出的值都是w/v,即每升组合物的溶质克数,以及pH值是可以使用适当校准的电极从各种电位测量技术中获得的值。
任何特定引用的专利和/或公布的专利申请的相关部分均通过援引并入本文。
具体实施方式
该组合物首先从其性质和组成方面加以描述,其中许多组分可以广泛获得并且相对便宜,并然后从某些用途方面加以描述。
该组合物包括溶剂和溶质组分。
溶剂组分主要是水,通常是纯净水。(下文讨论了其中可以使用纯净水以外的水的实例。)相对于溶剂组分的总体积,纯净水占其至少95%,通常至少97%,且通常至少99%(全部为w/v)。以每升为基础,组合物包括~925至~975mL,通常~937至~972mL,更常见~950至~970mL,以及典型地960±5mL纯净水。
虽然不是首选,但溶剂组分可以包括少量的美国食品和药物管理局非活性成分表中列出的一种或多种有机液体,其非限制性的实例包括乙醇和丙二醇。当包括多于一种有机液体时,这些液体之间应该不发生反应。有机液体可占溶剂组分的不超过5%,优选不超过3%,且最优选不超过1%(全部为w/v)。
优选的溶剂组分是100%纯净水。
溶质组分的每种子组分优选地以药物级形式提供,特别是当组合物将用于外科手术室时。
组合物是酸性的,这意指溶质组分的至少一种子组分必须是酸。优选的酸是具有相对高pKa值即被认为不是特别强的酸的那些。
潜在可用的弱酸的实例包括单质子酸,诸如甲酸、乙酸和取代的变体(例如,羟基乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、苯乙酸等)、丙酸和取代的变体(例如,乳酸、丙酮酸等)、各种苯甲酸中的任何一种(例如,扁桃酸、邻氯扁桃酸、水杨酸等)、葡萄糖醛酸等;二质子酸,诸如草酸和取代的变体(例如,草氨酸)、丁二酸和取代的变体(例如,苹果酸、天冬氨酸、酒石酸、柠苹酸等)、戊二酸和取代的变体(例如,谷氨酸、2-酮戊二酸等)、己二酸和取代的变体(例如,粘液酸)、丁烯二酸(顺式和反式异构体)、亚氨基二乙酸、邻苯二甲酸等;三质子酸,诸如柠檬酸、2-甲基丙烷-1,2,3-三羧酸、苯三羧酸、氨三乙酸等;四质子酸,诸如连苯四酸、均苯四酸等;以及甚至更高级的酸(例如,五质子、六质子、七质子等)。当使用三酸、四酸或更高的酸时,羧基质子中的一个或多个可被可以是相同或不同的阳离子原子或基团(例如碱金属离子)所取代。
柠檬酸是优选的酸,因为哺乳动物身体对它非常熟悉和耐受,由于它的使用和再生是克雷布斯(Krebs)循环的一部分。那些包括柠檬酸的溶质组分,特别是那些具有柠檬酸作为其唯一酸的溶质组分是优选的。
使用的任何给定酸的量可以根据化合物的类型和数量由给定组合物的目标pH和所选酸的pKa值(如果有的话)来确定,用以实现组合物中所需的有效溶质浓度。
为了确保组合物的pH值不会太低,也为了增加其有效溶质浓度,溶质组分还包括上述弱酸中至少一种的共轭碱。虽然不是必需的,但优选使用所采用的特定酸的共轭碱。
在解离时,共轭碱,例如一种或多种酸的盐,增加了组合物中溶质的有效量,而不会极大地影响水合氢离子的摩尔浓度,同时起缓冲组合物的pH的作用。盐的抗衡阳离子部分的种类不被认为是特别关键的,常见的实例包括铵离子和碱金属,后者是优选的抗衡阳离子。
当使用多元酸的共轭碱时,羧基基团的全部或少于全部的H原子都可以替换为可以是相同或不同的阳离子原子或基团。例如,柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠都构成潜在有用的缓冲前体,无论是与柠檬酸还是其他有机酸联合使用。然而,由于柠檬酸三钠具有三个可用的碱性位点,它的理论缓冲能力比柠檬酸二钠(有两个这样的位点)的最高大50%,且比柠檬酸一钠(只有一个这样的位点)的最高大200%。
像上面所述的酸一样,共轭碱的量可以根据所需的组合物pH和有效溶质浓度来确定。
许多有机酸及其共轭碱可以以无水或水合物的形式存在。这些物质的特定形式不影响效用或效力。因为所有的溶质都被加入到全部或几乎全部是纯净水的溶剂组分中,溶质中的水合的任何水仅仅成为溶剂组分的一部分。
包括在溶质组分中的酸和共轭碱的量以提供两种重要组成特征的水平添加,其中任何一种都不依赖于提供它们的特定物质。
第一种该特征是pH。本组合物具有的pH为3.7至4.2。具有甚至更低pH的组合物很可能在破坏EPS/ECPS大分子和杀死细菌方面甚至更有效;然而,这种增强的功效是以降低生物相容性为代价的。相反,具有的pH>4.2的组合物具有甚至更强的生物相容性,尽管以效力较低为代价。
在允许的pH范围内,pH为3.85至4.05是优选的,pH=3.95±0.1或甚至0.05是特别优选的。
第二个重要的组成特征是有效溶质浓度,它诱导穿过细菌的皮质膜的足够的渗透压以导致溶解。这种诱导渗透压的能力与溶质组分中单个化合物的特定种类或性质无关,尽管由于溶剂容量(即,相比等摩尔量的大分子在给定量的溶剂组分中(通常)包括更多的小分子的能力)和易于转运穿过皮质膜,小分子通常比大分子更有效。
本组合物具有的有效溶质浓度为~300至~700mOsm/L。具有大于~700mOsm/L的有效溶质浓度的组合物可能在对细菌的致死性方面甚至更有效;然而,这种增强的功效是以降低生物相容性为代价的,特别是组织炎症。
有效溶质浓度的上限可受到其打算使用的身体区域的影响。例如,一些研究已经表明,具有有效溶质浓度高于~600mOsm/L的组合物可在人腹膜腔中引起不可接受的结果(例如,刺激和肿胀)。然而,其他研究已经表明,具有有效溶质浓度为~600mOsm/L的组合物当在关节内和关节周围例如肩部使用时,比更低浓度溶液耐受性更好。
在上述允许的有效溶质浓度范围内,优选的范围为(1)对于腹膜使用,~350至~590mOsm/L,特别是~400至~580和~450至~575mOsm/L;以及(2)对于非腹膜使用,~450至~680mOsm/L,特别是~460至~650和~470至~635mOsm/L。优选的总体范围是450至675mOsm/L。
有效溶质浓度可以在给定的组成pH下计算,网上有一些免费的计算工具。没有这样的计算是绝对的,因为随着有效溶质浓度的增加,先前解离的溶质重新结合的可能性越来越大。然而,上述有效溶质浓度值和范围是基于完全解离的理论最大值。
由于它是一种依数性质,有效溶质浓度可以通过诸如蒸汽压降低、沸点升高、凝固点降低和膜渗透压测定的技术来确定。由于它们对诸如沸点和凝固点的性质的影响,当特定组合物恰好包括一种或多种有机液体时,在执行上述技术之一以确定有效溶质浓度时,应使用包括等效体积的纯净水的测试组合物来代替有机液体。
使用柠檬酸和包括三个碱金属离子的柠檬酸盐作为示例酸和共轭碱对,可以使用25至40g/L的柠檬酸和30至45g/L的柠檬酸盐达到(或至少接近,以允许通过下文描述的微小修改的类型达到)上述组成特征的可接受值。在使用无水柠檬酸和二水合柠檬酸三钠的情况下,可由30至35g/L的酸和34至38g/L的柠檬酸盐提供优选的实施方式(对于腹膜使用),而另一种优选的实施方式(对于关节使用)可由33至38g/L的酸和37至42g/L的柠檬酸盐提供。
重要的是,上一段所讨论的特定种类的酸和柠檬酸盐不需要被利用。希望使用酸的水合版本、柠檬酸盐的无水版本、具有少于三个碱金属原子的柠檬酸盐(即,柠檬酸单钠或柠檬酸二钠)的本领域普通技术人员可以很容易地计算出每种的量,这些量将提供具有上述组成特征的可接受值的组合物。
溶质组分还包括一种或多种表面活性剂,它们带有一些类型的离子电荷。其中,阴离子和阳离子表面活性剂优于两性离子表面活性剂。组合物不应包括不相容的表面活性剂类型,即阴离子与阳离子或两性离子与阴离子或阳离子。
小分子的表面活性剂通常比大尺寸的表面活性剂更优选。附着在极性头上的侧基的大小可以影响离子表面活性剂的功效,极性头上具有较大尺寸的侧基和更多的侧基可能会降低其功效。
潜在有用的阴离子表面活性剂包括但不限于:月桂基硫酸铵、二辛基磺基琥珀酸钠、全氟丁烷磺酸、全氟壬酸、全氟辛烷磺酸、全氟辛酸、月桂基硫酸钾、十二烷基苯磺酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠、月桂酰肌氨酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸酯钠、对烷醇聚醚硫酸酯钠、硬脂酸钠、鹅脱氧胆酸钠、N-月桂酰肌氨酸钠盐、十二烷基硫酸锂、1-辛烷磺酸钠盐、胆酸钠水合物、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS,也称为月桂基硫酸钠(SLS))、甘氨脱氧胆酸钠和美国专利No.6,610,314中列出的烷基磷酸盐。(虽然钠被用作大多数上述示例性阴离子表面活性剂的抗衡阳离子,但其他碱金属离子也可以用来代替它。)SDS是特别优选的选择。
潜在有用的阳离子表面活性剂包括但不限于:氯化十六烷基吡啶(CPC)、十六烷基三甲基氯化铵、氯苄乙铵、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、二甲基双十八烷基氯化铵、西曲溴铵、双十八烷基二甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵(BZK)、一水合十六烷基氯化吡啶和十六烷基三甲基溴化铵。
潜在有用的两性离子型表面活性剂包括磺酸盐类(例如3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙烷磺酸盐)、磺基甜菜碱(例如椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱)、甜菜碱类(例如椰油酰胺丙基甜菜碱)和磷酸盐类(例如卵磷脂)。
虽然不是优选的,但也可以包括非离子型表面活性剂。
对于其他潜在有用的表面活性材料,感兴趣的读者可参考任何各种其他来源,包括例如美国专利No.4,107,328、6,953,772、7,959,943和8,940,792。
所包括的表面活性剂的量在一定程度上受目标有效溶质浓度和与溶质组分的其他子组分的相容性的限制。组合物中存在的表面活性剂的总量范围可以为~0.07至~0.19%(w/v),典型地~0.075至~0.15%(w/v),优选地1±0.25g/L或0.95±0.2g/L。
如果酸、共轭碱和表面活性剂不能提供所需的有效溶质浓度,则可以添加一种或多种电解质,特别是离子化合物(盐);潜在有用的电解质的列表参见例如美国专利No.7,090,882。
在溶质成分中不优选但允许的是美国食品和药物管理局批准的一种或多种非活性成分(添加剂),可在https://www.fda.gov/media/72482/download(截止本申请提交日期,链接是有效的)上以压缩文本文件的形式获得。
制备组合物的典型方式包括将溶质子组分单独或作为掺合物添加到溶剂组分中(或溶剂组分的水子组分中,然后添加有机液体)。这种添加可以通过搅拌和加热混合容器中的一种或两种方式来完成。
如果保证目标pH范围被认为是重要的,则一旦溶质组分被添加到溶剂组分中,就可以使用非常小的浓酸(例如1M HCl)或浓碱(例如1M KOH)的等分样品来将组合物的pH降低或提高到目标范围。
下表提供了用于提供根据本发明的示例性组合物的成分列表,其数量以克给出。
表1:示例性组合物的配方
本发明的各种实施方式已通过举例但非限制的方式提供。从上述表中可以明显看出,关于特征、范围、数量限制和实施方式的一般偏好,在可行的范围内且只要不干扰或不兼容,均被设想为能够与其他此类通常优选的特征、范围、数量限制和实施方式结合。
考虑到减少外科手术部位伤口腔内的生物负荷是组合物的预期用途,它通常将包装为无菌形式提供给外科手术室,即其容器已受到足够的热、辐射等,以使组合物无菌(灭菌)。
典型的容器包括袋和瓶,类似于外科手术室中用于输送液体诸如盐水溶液的那种类型。
该容器具有一个或多个接入点,例如,由隔膜覆盖和保护的端口。当容器具有一个以上这样的接入点时,其中一个接入点可用于将至少一种药物引入容器内部,在容器的内容物即组合物和药物通过其他接入点从容器中被排出之前。将药物引入容器内部可以通过经由隔膜的注射器注射完成。
可添加到组合物中的非限制性药物类别包括
类固醇诸如氢化可的松、丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、丙酸卤倍他松、二醋酸二氟拉松、氟轻松、哈西奈德、安西奈德、去羟米松、曲安奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍他米松、卤米松、醋酸氟轻松、氢化可的松戊酸酯、氢化可的松丁酸酯、氟氢缩松、醋酸曲安奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、地奈德、醋酸氟轻松、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、曲安奈德、醋酸氟轻松和地奈德;
抗生素,诸如阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、杆菌肽、卷曲霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢罗膦、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢比罗、头孢曲松、头孢呋辛、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、氯霉素、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯法齐明、黏菌素、环丝氨酸、达巴凡星、氨苯砜、达托霉素、双氯西林、多立培南、多西环素、依诺沙星、厄他培南、红霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、非达米星、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、加替沙星、格尔德霉素、吉米沙星、庆大霉素、格帕沙星、Halicin、除莠霉素、亚胺培南/西司他丁、异烟肼、卡那霉素、左氧氟沙星、林可霉素、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳头孢、磺胺米隆、Malacidins、美罗培南、美他环素、甲氧西林、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、拉氧头孢、莫昔沙星、莫比罗星、那氟沙星、萘夫西林、萘啶酸、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、奥马环素、奥利万星、苯唑西林、恶唑烷酮、氧四环素、巴龙霉素、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、平板霉素、多黏菌素B、多肽、泼斯唑来、吡嗪酰胺、奎努普丁/达福普丁、雷得唑来、利福布丁、利福平、利福喷丁、利福昔明、罗红霉素、五羟色胺综合征、磺胺嘧啶银、司帕沙星、壮观霉素、螺旋霉素、链霉素、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、偶氮磺胺(Sulfonamidochrysoidine)、特地唑胺、替考拉宁、泰斯巴汀、替拉凡星、替利霉素、替马沙星、替莫西林、四环素、甲砜霉素、血小板减少症、替卡西林、替卡西林/克拉维酸、替加环素、替硝唑、妥布霉素、特地佐利、甲氧苄啶、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、曲伐沙星和万古霉素;
抗凝剂,诸如肝素、阿哌沙班、达比加群、艾多沙班、依诺肝素、利伐沙班和华法林;
凝血促进剂,诸如抑肽酶、ε-氨基己酸、氨基甲基苯甲酸和氨甲环酸;
抗真菌剂,诸如两性霉素B、克念菌素、非律平、哈霉素、那他霉素、制霉菌素、龟裂杀菌素、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、氯利康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、阿巴康唑、艾非康唑、环氧康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、阿巴芬净、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、橙酮类(Aurones)、苯甲酸、环吡酮、氟胞嘧啶或5-氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、托萘酯、十一碳烯酸、三醋酸甘油酯、结晶紫、Orotomid、米替福新、碘化钾、尼可霉素、硫酸铜(II)、二硫化硒、硫代硫酸钠、吡罗克酮乙醇胺盐、双碘喹啉(二碘羟基喹啉)、吖啶琐辛、吡硫鎓锌和硫;
麻醉剂,诸如利多卡因、苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、奥布卡因、普莫卡因、丙美卡因和丁卡因;以及
镇痛剂,诸如2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸(即布洛芬)、辣椒素、双氯芬酸、利多卡因、水杨酸甲酯和三乙醇胺。
这样的药物优选是在纯净水中递送的。因为前面提到的药物类别中的一些,或给定类别中的某些种类,在水中可能具有有限的溶解度,所以在有机液体(或包括有机液体的溶液)中递送可能是必要的或期望的。在这种情况下,应考虑上述这样的有机液体的类型和数量。
当将一种或多种这样的药物添加到组合物容器中时,必须考虑药物在组合物温度下的溶解度限制。
在排空容器内容物之前,容器和这些内容物可以被温热。虽然这种温热可以帮助确保所有溶质成分完全溶解,但它也提供了使组合物的温度更接近外科手术患者的内部温度的附带好处。鉴于后一种情况,组合物的温度优选地在正对其进行外科手术的特定类型哺乳动物的体温的5℃以内。(在极端炎热的气候中,将组合物的温度降至所需的范围内可能需要冷却而不是温热。)
在容器内容物被排空之前将药物引入容器的情况下,则上述温度调节可以在将药物引入组合物之前或之后发生。
将组合物从容器内部转移到患者的外科手术伤口腔可以通过多种方式完成。
一种选项包括借助具有尖末端的管将容器内容物倒入无菌凹盘中。容器内容物的排空通常仅通过重力发生。一旦倒入,医疗专业人员例如外科医生就可以将倒入的组合物从凹盘中倾倒在伤口腔上和其中。
前述的变化涉及由医疗专业人员使用球形注射器(或类似物)以更好地使组合物直接流入伤口腔内和周围。
在容器是瓶子(通常包装在热成型的聚合物托盘中,具有可拆卸的聚合物盖子)的情况下,其内容物可以类似于刚刚描述的选项被排空。如果瓶子是密封的,将密封件移除并放上带喷嘴的盖子。(如果瓶子包括集成喷嘴,则这一步可以避免。)医疗专业人员可以使用喷嘴,以类似于使用球形注射器的方式引导组合物流入伤口腔内和周围。
另一种选项涉及使用可在压力下递送组合物的装置,例如脉冲或喷射灌洗递送系统,诸如InterpulseTM脉冲灌洗系统(Stryker;Kalamazoo,Michigan)或PulsavacTMPlus灌洗系统(Zimmer Biomet;Warsaw,Indiana)。类似于上面描述的重力进料选项,可以使用具有尖末端的管来获取组合物,该管的另一末端连接到递送仪器并进料。医疗专业人员使用递送仪器的棒或枪部分引导组合物流至外科手术伤口腔中并冲洗外科手术伤口腔。
无论如何引入,递送到外科手术伤口腔内的组合物的量可以从对于小外科手术部位的少则几毫升至最多0.5、1、1.5或2L变化(任选地以多于一个等分样品递送)。
虽然该组合物设计为在外科手术结束时在接合外科手术伤口之前使用,但这并不是限制。该组合物可在外科手术过程中的任何时间点使用,例如,在进入手术的下一个步骤之前,用于洗去残余物的一步。
无论在外科手术过程中何时使用,该组合物都不需要冲洗或吸出;一些或全部可以在外科手术伤口接合过程中或之后留在外科手术伤口腔内。
所引入的组合物的至少一部分在接合外科手术伤口之后仍保留。在前外科手术伤口腔内残留的组合物的量可以尽可能少,以在暴露的(内部)组织上提供与外科手术期间引入的组合物一样多的涂层(0.5至10ml)。事实上,一些组合物仍然存在,这意味着它可以在接合过程中作用于减少生物负荷,且直到这些部分被生物吸收。
在外科手术过程中有非少量的组合物被引入外科手术伤口腔内(例如~100mL或更多)的情况下,则可以优选通过抽吸部分去除。在外科手术过程中有相当数量的组合物被引入外科手术伤口腔内(例如~250mL或更多)的情况下,则优选通过抽吸部分去除。(一些组合物可能在引入过程中或引入后通过正常流出离开手术伤口腔。)许多压力输送(例如,脉冲灌洗)系统具有集成的抽吸,即,引入组合物的同一装置也设计为用抽吸将其去除。
重要的是,通过抽吸去除不需要在之前和/或之后用盐水溶液冲洗,即,该组合物足够温和和生物相容,其持续存在于伤口腔内不会导致显著的有害影响。
在伤口接合期间和之后,留在外科手术伤口腔内的组合物的量的范围通常从几毫升到最多~250mL,其数量在很大程度上取决于是否通过抽吸进行了部分去除。
当伤口闭合时,通过标准技术包括缝合、订钉、粘合等使伤口的边缘接合。接合可以是完全的或部分的,例如,伤口引流管的并入。
在接合外科手术伤口后,伤口及其周围区域可以用消毒溶液冲洗和/或覆盖无菌保护层(任选地用抗菌凝胶或乳膏,诸如BLASTXTM伤口凝胶或SURGXTM灭菌凝胶,均可从NextScience(Jacksonville,Florida)获得)。
前面重点讨论了发明的组合物的一般用法,即在外科手术室中的使用。然而,该组合物还具有其他用途和使用方法,包括特别地用于开放性伤口的紧急医疗护理,无论是在医院急诊科、在患者转运期间(例如救护车、救生飞机等)还是在战场上。在上述每种情况下,不太可能在将组合物引入伤口腔后很快闭合伤口;而是,组合物可以尽快被引入到伤口腔中,在那里它将保留用于减少生物负荷的目的,直到可以进行更彻底的伤口治疗。
在诸如急诊科和患者转运的情况下,组合物通常将类似于上文关于外科手术室使用所描述的那样被包装。这可能也适用于战场用途,但不一定如此。例如,医务兵或医护兵可能倾向于将组合物的溶质组分的子组分装在包、小袋或其他容器中,然后将它们添加到适量的水中(该水不需要,而且通常不会被纯化),反之亦然。一旦重构后,就可以将组合物直接引入到伤口腔中。在患者转运过程中可添加其他组合物。
如上所述,本文所述组合物有利于减少伤口腔内的生物负荷。
生物负荷的减少可以被量化,例如,通过测定用组合物处理前后菌落形成单位(CFU)的变化。当细菌在暴露于组合物后被杀死时,CFU的变化反映了活细菌数量的变化。
替代地或额外地,由于保护性EPS/ECPS暴露于组合物中,生物膜可能会失去完整性,使得一些或全部结构可以被溶解、洗掉或以其他方式防止成为永久地安置在位于手术伤口腔内的组织中或其上。在这种情况下,CFU的变化反映了由于溶解、洗掉或以其他方式被阻止成为永久安置的这种细菌的丧失(即使没有被组合物杀死)。
当通过CFU的变化来定量时,生物负荷的减少可以是CFU至少减少90%(1log),优选地CFU减少至少99%(2log),更优选地CFU减少至少99.9%(3log),或甚至更优选地CFU减少至少99.99%(4log)。这种生物负荷的减少通常是在用于处理伤口的方法的具有代表性的时间内测量的。例如,CFU的变化可以从将组合物引入伤口腔的时间开始测量,直到伤口腔被接合的时间。替代地,时间可以指定为特定的值,诸如60秒、120秒、240秒或300秒。
特别地考虑以下实施方式。涉及包括组合物的使用方法的实施方式旨在被解读为也涉及用于该方法的组合物。
实施方式[1]涉及一种用于治疗哺乳动物受试者中的伤口腔的方法,所述方法包括:
a)提供无菌酸性液体组合物,所述组合物由溶剂和溶质组分组成,并且具有的有效溶质浓度为0.3至0.7Osm/L以及pH为3.7至4.2;
b)在接合所述伤口之前,将所述组合物引入所述伤口腔;以及
c)允许所述组合物的至少一部分在接合所述伤口期间和之后降低所述伤口腔内的生物负荷。
实施方式[2]涉及实施方式[1]的方法,其中,所述组合物具有的有效溶质浓度为350至590mOsm/L。
实施方式[3]涉及实施方式[1]的方法,其中,所述组合物具有的有效溶质浓度为450至680mOsm/L。
实施方式[4]涉及实施方式[1]至[3]的方法中的任一项,其中,所述组合物具有的pH为3.85至4.05。
实施方式[5]涉及实施方式[1]至[4]的方法中的任一项,其中,所述组合物在伤口接合之前是未稀释的。
实施方式[6]涉及实施方式[1]至[4]的方法中的任一项,其中,所述组合物的一部分在伤口接合之前被移除或稀释。
实施方式[7]涉及实施方式[1]至[6]的方法中的任一项,其中,所述溶剂组分由纯净水组成。
实施方式[8]涉及实施方式[1]至[7]的方法中的任一项,其中,所述溶质组分中的所有溶质都是医药级的。
实施方式[9]涉及实施方式[1]至[7]的方法中的任一项,其中,所述溶质组分包括缓冲体系和离子型表面活性剂。
实施方式[10]涉及实施方式[1]至[7]的方法中的任一项,其中,所述溶质组分由缓冲体系和离子型表面活性剂组成。
实施方式[11]涉及实施方式[9]至[10]的方法中的任一项,其中,所述缓冲体系包括羧酸和羧酸的共轭碱的解离产物。
实施方式[12]涉及实施方式[9]至[10]的方法中的任一项,其中,所述缓冲体系由至少一种羧酸和至少一种羧酸的至少一种共轭碱的解离产物组成。
实施方式[13]涉及实施方式[11]至[12]的方法中的任一项,其中,所述羧酸是柠檬酸,并且其中所述共轭碱是柠檬酸盐。
实施方式[14]涉及实施方式[13]的方法,其中,所述缓冲体系包括25至40g/L柠檬酸和包括三种碱金属离子的30至45g/L柠檬酸盐的解离产物。
实施方式[15]涉及实施方式[9]至[10]的方法中的任一项,其中,所述组合物包括0.7至1.9g/L的离子型表面活性剂。
实施方式[16]涉及实施方式[9]至[10]和[15]的方法中的任一项,其中,所述离子型表面活性剂是阴离子表面活性剂。
实施方式[17]涉及实施方式[1]至[16]的方法中的任一项,其中,所述提供步骤包括递送在包括至少一个接入点的容器中的组合物。
实施方式[18]涉及实施方式[17]的方法,其中,所述容器包括多个接入点,所述方法进一步包括在所述引入步骤之前将至少一种药物加入所述组合物。
实施方式[19]涉及实施方式[1]至[18]的方法中的任一项,进一步包括,在所述引入步骤之前,调节所述组合物的温度至体温的5℃内。
实施方式[20]涉及实施方式[1]至[19]的方法中的任一项,其中,所述组合物由紧急医疗服务提供者引入,其中至少一些生物负荷降低发生在转运所述哺乳动物受试者之前或期间。
实施方式[21]涉及实施方式[1]至[19]的方法中的任一项,其中,所述组合物在外科手术室中的手术期间引入,其中生物负荷降低发生在所述伤口接合之前、期间和之后。
实施方式[22]涉及一种用于治疗哺乳动物受试者中的伤口腔的方法,所述方法包括:
a)提供包括至少一个接入点的容器,所述容器包含无菌酸性液体组合物,所述组合物具有的有效溶质浓度为0.3至0.7Osm/L以及pH为3.7至4.2,所述组合物由以下组成
1)由纯净水组成的溶剂组分,以及
2)包括缓冲体系和0.7至1.9g/L阴离子表面活性剂的溶质组分,
b)在接合所述伤口之前,将所述组合物引入所述伤口腔;以及
c)允许所述组合物的至少一部分在接合所述伤口期间和之后降低所述伤口腔内的生物负荷。
实施方式[23]涉及实施方式[22]的方法,其中,所述组合物具有的有效溶质浓度为350至590mOsm/L。
实施方式[24]涉及实施方式[22]的方法,其中,所述组合物具有的有效溶质浓度为450至680mOsm/L。
实施方式[25]涉及实施方式[22]至[24]的方法中的任一项,其中,所述组合物具有的pH为3.85至4.05。
实施方式[26]涉及实施方式[22]至[25]的方法中的任一项,其中,所述组合物在伤口接合之前是未稀释的。
实施方式[27]涉及实施方式[22]至[25]的方法中的任一项,其中,所述组合物的一部分在伤口接合之前被移除或稀释。
实施方式[28]涉及实施方式[22]至[27]的方法中的任一项,其中,所述溶质组分中的所有溶质都是医药级的。
实施方式[29]涉及实施方式[22]至[28]的方法中的任一项,其中,所述溶质组分由缓冲体系和离子型表面活性剂组成。
实施方式[30]涉及实施方式[22]至[29]的方法中的任一项,其中,所述缓冲体系包括羧酸和羧酸的共轭碱的解离产物。
实施方式[31]涉及实施方式[22]至[29]的方法中的任一项,其中,所述缓冲体系由至少一种羧酸和至少一种羧酸的至少一种共轭碱的解离产物组成。
实施方式[32]涉及实施方式[30]至[31]的方法中的任一项,其中,所述羧酸是柠檬酸,并且其中所述共轭碱是柠檬酸盐。
实施方式[33]涉及实施方式[32]的方法,其中,所述缓冲体系包括25至40g/L柠檬酸和包括三种碱金属离子的30至45g/L柠檬酸盐的解离产物。
实施方式[34]涉及实施方式[22]至[33]的方法中的任一项,其中,所述离子型表面活性剂是阴离子表面活性剂。
实施方式[35]涉及实施方式[34]的方法,其中,所述阴离子表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠。
实施方式[36]涉及实施方式[22]至[35]的方法中的任一项,其中,所述容器包括多个接入点,所述方法进一步包括在所述引入步骤之前将至少一种药物加入所述组合物。
实施方式[37]涉及实施方式[22]至[36]的方法中的任一项,进一步包括,在所述引入步骤之前,调节所述组合物的温度至体温的5℃内。
实施方式[38]涉及实施方式[22]至[37]的方法中的任一项,其中,所述组合物由紧急医疗服务提供者引入,其中至少一些生物负荷降低发生在转运所述哺乳动物受试者之前或期间。
实施方式[39]涉及实施方式[22]至[37]的方法中的任一项,其中,所述组合物在外科手术室中的手术期间引入,其中生物负荷降低发生在所述伤口接合之前、期间和之后。
实施方式[40]涉及实施方式[39]的方法,其中,所述哺乳动物受试者是人。
实施方式[41]涉及一种用于治疗哺乳动物受试者中的外科手术部位的方法,所述方法由以下组成:
a)提供包括至少一个接入点的容器,所述容器包含无菌酸性液体组合物,所述组合物具有的有效溶质浓度为450至675mOsm/L以及pH为3.85至4.05,所述组合物由以下组成
1)由纯净水组成的溶剂组分,以及
2)由以下组成的溶质组分
(A)包括柠檬酸和至少一种柠檬酸盐的解离产物的缓冲体系,
(B)0.75至1.25g/L的阴离子表面活性剂,以及
(C)任选地,选自染料、防腐剂和增粘剂的一种或多种佐剂;
b)其中所述容器包括多于一个接入点,任选地向所述组合物中加入至少一种药物;
c)在接合所述外科手术部位开口之前,将所述组合物引入所述开口中;以及
d)允许所述组合物的至少一部分在所述接合期间和之后降低所述外科手术部位处的生物负荷。
实施方式[42]涉及实施方式[41]的方法,其中,所述阴离子表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠。
实施方式[43]涉及实施方式[41]至[42]的方法中的任一项,其中,所述缓冲体系包括30至38g/L柠檬酸和34至42g/L柠檬酸三钠的解离产物。
实施方式[44]涉及实施方式[41]至[43]的方法中的任一个,其中,所述容器在所述哺乳动物受试者的体温的5℃内的温度下提供。
实施方式[45]涉及实施方式[41]至[44]的方法中的任一项,其中,所述组合物在伤口接合之前是未稀释的。
实施方式[46]涉及实施方式[41]至[44]的方法中的任一项,其中,所述组合物的一部分在伤口接合之前被移除或稀释。
实施方式[47]涉及一种用于降低哺乳动物受试者的外科手术部位中的生物负荷的无菌酸性液体组合物,所述组合物设置在包括至少一个接入点的容器中,所述组合物由以下组成
a)由纯净水组成的溶剂组分,以及
b)由以下组成的溶质组分
1)包括以下的解离产物的缓冲系统
(A)30至38g/L的柠檬酸,和
(B)34至42g/L的至少一种柠檬酸盐,
2)0.75至1.25g/L的阴离子表面活性剂,以及
3)任选地,选自染料、防腐剂和增粘剂的一种或多种佐剂。
实施方式[48]涉及实施方式[47]的组合物,其中,所述缓冲体系由柠檬酸和至少一种柠檬酸盐的解离产物组成。
实施方式[49]涉及实施方式[48]的组合物,其中,所述至少一种柠檬酸盐包括柠檬酸三钠。
实施方式[50]涉及实施方式[48]的组合物,其中,所述至少一种柠檬酸盐由柠檬酸三钠组成。
实施方式[51]涉及实施方式[47]至[50]中任一项的组合物,其中,所述阴离子表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠。
实施方式[52]涉及实施方式[47]至[51]中任一项的组合物,具有的有效溶质浓度为525±50mOsm/L。
实施方式[53]涉及实施方式[52]的组合物,其中,所述有效溶质浓度为525±25mOsm/L。
实施方式[54]涉及实施方式[47]至[53]中任一项的组合物,具有的pH为3.95±0.1。
实施方式[55]涉及实施方式[54]的组合物,其中,所述pH为3.95±0.05。
以下非限制性说明性实施例提供了可用于实践本发明的详细条件和材料。除非特别有相反指示,否则任何制备和测试都是在室温下进行的,即20°至25℃的环境温度下。
实施例
鉴于之前所述的生物相容性考虑,选择柠檬酸作为组合物中的酸。选择柠檬酸三钠作为共轭碱,以提供最大的缓冲能力。
对于皮肤/组织接触应用,pH≈3(大约为许多甜白葡萄酒的pH)会刺激敏感组织,而pH≈4(大约为一些干红葡萄酒的pH)通常被认为是无刺激性的。
基于上述和之前描述的腹膜腔渗透压限制,用于初始测试的基础配方使用34.1g无水柠檬酸和31.3g柠檬酸三钠(这是从供应商购买的实际二水合物形式的柠檬酸盐的量),用纯净水稀释至1L。(酸或共轭碱中的任何水合水都与功效无关,因为当溶质溶解时,它仅仅成为溶剂组分的一部分。因此,仅需要在为pH和有效溶质浓度的目的计算摩尔和渗摩时考虑这些类型的组分中是否存在水合水。)
初始基础配方具有的计算有效溶质浓度为~600mOsm/L。用强酸滴定至pH≈4。
选择了常用于口腔护理制剂的一种阴离子表面活性剂和一种阳离子表面活性剂:SLS和CPC,它们在其中的使用是已知的且使用风险被公众接受。
在上述基础上,制备了四种组合物,用于对两种普遍存在的感兴趣的细菌特别是金黄色葡萄球菌(S.aureus)和铜绿假单胞菌(P.Aeruginosa)进行测试。这些组合物的溶质组分总结在下表中,每个数值代表克每升。水是唯一的溶剂组分。
表2:初始组合物,溶质
这些配方在滴流式生物膜反应器模型(3小时处理时间)中进行评估,使用上述两种细菌中的每种的72小时生物膜。结果如下所示,其中对照代表生理盐水溶液。
表3:滴流模型结果
基于上述内容,由32.5g无水柠檬酸、35.7g二水合柠檬酸三钠、1.0gSLS和963.8g水制备了基于实施例2的更大量的组合物。下表是该组合物各组分的量(以g计),其具有的pH为~4.0,计算有效溶质浓度为600mOsm/L,以及测量有效溶质浓度(通过降低凝固点)为525至530mOsm/L。该版本使用了略多量的柠檬酸,以减少达到目标pH所需的强酸滴定量。(如前所述,任何溶质组分的水合水的存在或不存在并不是一个限制特征,因为相关的水仅成为溶剂组分的一部分,只需要在为计算有效溶质浓度时考虑。
将该组合物(指定实施例5)与旨在复制目前用于在接合前清洗外科手术伤口的三种可商购的水性产品的活性成分的制备的组合物进行比较,它们中的每种都包括在引入后冲洗或灌洗(通常用盐水溶液)的指示。
对比A-99.574%水、0.4% NaCl、0.025% HClO和0.001% NaClO3,所有量均为w/v
对比B-0.05g/L氯己定葡糖酸盐
对比C-17.5mL 10%(w/v)聚维酮碘于500mL生理盐水中
(对比C是一些外科医生制备和使用的溶液。)
进行了与获得表3中列出的数据相关的上述内容相似的功效测试,但对象是更广泛的细菌谱。使对比A作用于细菌生物膜300秒,而使对比B和C作用120秒;对比A和B的停留时间取自它们各自的标签。每个功效测试都是一式三份进行。
由于实施例5的组合物在外科手术伤口接合之前不需要被清洗或冲洗掉,因此使用各种治疗(停留)时间来评估其功效。下面的表格数据使用以下缩写来表示大致的停留时间:5a-120秒、5b-900秒、5c-1800秒、5d-3600秒、5e-7200秒和5f-10,800秒。其数据以x/y格式表示,x表示相对于对照(生理盐水溶液)的平均对数减少,以及y表示标准偏差。第一栏中的名称代表不同类型的细菌,具体来说,
M1:金黄色葡萄球菌(ATCC 10943,MRSA)
M2:铜绿假单胞菌(ATCC 215)
M3:表皮葡萄球菌(S.epidermidis)(ATCC 35984)
M4:大肠杆菌(E.coli)(ATCC 25922)
M5:粉刺棒状杆菌(C.acnes)(ATCC 6919)
表4:菌落形成单位的对数减少
组合物A | 组合物B | 组合物C | 5a | 5b | 5c | 5d | 5e | 5f | |
M1 | 0.12/0.17 | 0.22/0.20 | 0.65/0.66 | 1.01/0.37 | 2.81/0.43 | - | - | - | 4.41/0.49 |
M2 | 0.74/0.21 | 0.05/0.22 | 0.59/0.66 | 0.48/0.32 | 0.98/0.33 | - | - | - | 2.05/0.63 |
M3 | - | 0.22/0.17 | 0.65/0.33 | 0.63/0.19 | 0.87/0.40 | 1.63/1.02 | 2.19/0.77 | 2.74/2.14 | 4.06/0.83 |
M4 | - | 0.82/0.52 | 1.37/0.22 | 0.46/0.11 | 0.02/0.14 | 0.37/0.51 | 0.59/0.10 | 1.18/0.40 | 1.71/0.29 |
M5 | - | 0.76/0.41 | 0.64/0.23 | 0.19/0.15 | 0.46/0.48 | 0.77/0.43 | 0.94/0.79 | 2.29/0.07 | 3.05/1.86 |
表4的数据示出了在伤口接合之前不需要被冲洗掉的组合物的益处。虽然实施例5的组合物在用于与对比组合物所允许的停留时间相似的停留时间时具有与对比相似数量级的功效,但事实上,实施例5类型的组合物在接合之前不需要被冲洗或灌洗出伤口腔——且事实上,即使在伤口接合之后也可以留在伤口腔中——这产生了巨大的功效优势。此外,由于该组合物是pH缓冲的,并且具有相对高的有效溶质浓度,因此它在允许的任何延长停留时间内继续起作用。这一效果参考5f列中最为明显,其中对于测试的五种细菌生物膜,组合物的CFU与对照相比至少减少了2个对数。
在哺乳动物模型(Oryctolagus cuniculus白兔,New Zealand White株)中测试了组合物的安全性。完整的报告作为优先权申请美国专利申请no.63/091,421的附录被包括在内,这里简要总结报告中的一项结果。
所测试的组合物的成分(pH≈4.0,计算渗量≈670mOsm/L)如下:32.5g无水柠檬酸、35.7g二水合柠檬酸三钠、1.0g SLS和962.0g水。将该组合物的安全性与阴性对照组合物(高渗盐水,3%)的安全性进行比较,以评估急性局部刺激潜力。每种组合物按20mL等分样品原位施用在兔组织上10-11分钟。该时间模拟了最坏的情况,超过了施用的预期临床暴露,然后立即抽吸。
评估的组织为关节软骨、颅硬膜、肠系膜和心包。对动物进行外科手术以使所需组织暴露于所测试组合物或对照组合物。暴露~10分钟后,通过用无菌纱布吸取来移除所测试组合物或对照组合物,在外科手术接合前不进行冲洗。
在暴露于所测试组合物或对照组合物后约30分钟、24小时和7天对组织进行组织学评估。与对照组合物相比,对于所测试的所有组织类型,发现测试组合物在这些时间点上都是无刺激的。
这些结果提供了证据,证明所测试的组合物在外科手术中使用时是无刺激的,即使没有冲洗或抽吸。也就是说,所测试的组合物被发现是无刺激的,即使在外科手术伤口接合期间和之后其中一些仍留在外科手术伤口腔内时。
Claims (33)
1.一种用于治疗哺乳动物受试者中的伤口腔的方法,所述方法包括:
a)提供无菌酸性液体组合物,所述组合物由溶剂和溶质组分组成,并且具有的有效溶质浓度为0.3至0.7Osm/L以及pH为3.7至4.2;
b)在接合所述伤口之前,将所述组合物引入所述伤口腔;以及
c)允许所述组合物的至少一部分在接合所述伤口期间和之后降低所述伤口腔内的生物负荷。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述组合物具有的有效溶质浓度为350至590mOsm/L。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述组合物具有的有效溶质浓度为450至680mOsm/L。
4.根据权利要求1所述的方法,其中,所述组合物具有的pH为3.85至4.05。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中,所述溶剂组分由纯净水组成。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中,所述溶质组分中的所有溶质都是医药级的。
7.根据权利要求4所述的方法,其中,所述溶质组分包括以下或由以下组成:缓冲体系和离子型表面活性剂。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,所述缓冲体系包括羧酸和羧酸的共轭碱的解离产物。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,所述缓冲体系由至少一种羧酸和至少一种羧酸的至少一种共轭碱的解离产物组成。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述至少一种羧酸是柠檬酸,并且其中,所述至少一种共轭碱是柠檬酸盐。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述缓冲体系包括25至40g/L柠檬酸和包括三种碱金属离子的30至45g/L柠檬酸盐的解离产物。
12.根据权利要求10所述的方法,其中,所述组合物包括0.7至1.9g/L的离子型表面活性剂。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,所述组合物设置在包括至少一个接入点的容器中。
14.根据权利要求12和13中任一项所述的方法,其中,所述离子型表面活性剂是阴离子表面活性剂。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述阴离子表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠。
16.根据权利要求1和13中任一项所述的方法,其中,所述组合物由紧急医疗服务提供者引入,其中至少一些生物负荷降低发生在转运所述哺乳动物受试者之前或期间。
17.根据权利要求1和13中任一项所述的方法,其中,所述组合物在外科手术室中的手术期间引入,其中生物负荷降低发生在所述伤口接合之前、期间和之后。
18.一种用于治疗哺乳动物受试者中的外科手术部位的方法,所述方法由以下组成:
a)提供包括至少一个接入点的容器,所述容器包含无菌酸性液体组合物,所述组合物具有的有效溶质浓度为450至675mOsm/L以及pH为3.85至4.05,所述组合物由以下组成:
1)由纯净水组成的溶剂组分,以及
2)由以下组成的溶质组分
(A)包括柠檬酸和至少一种柠檬酸盐的解离产物的缓冲体系,
(B)0.75至1.25g/L的阴离子表面活性剂,以及
(C)任选地,选自染料、防腐剂和增粘剂的一种或多种佐剂;
b)其中所述容器包括多于一个接入点,任选地向所述组合物中加入至少一种药物;
c)在接合所述外科手术部位开口之前,将所述组合物引入所述开口中;以及
d)允许所述组合物的至少一部分在接合所述开口期间和之后降低所述外科手术部位中的生物负荷。
19.根据权利要求18所述的方法,其中,所述阴离子表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的方法,其中,所述缓冲体系包括30至38g/L柠檬酸和34至42g/L柠檬酸三钠的解离产物。
21.根据权利要求13所述的方法或根据权利要求18所述的方法,其中,所述容器包括多个接入点,所述方法或方法进一步包括通过所述接入点中的一个在所述引入步骤之前将至少一种药物引入所述组合物。
22.根据权利要求1和13中任一项所述的方法或根据权利要求18所述的方法,其中,所述组合物在所述接合之前是未稀释的。
23.根据权利要求1和13中任一项所述的方法或根据权利要求18所述的方法,其中,所述组合物在所述接合之前被移除或稀释。
24.根据权利要求1和13中任一项所述的方法或根据权利要求18所述的方法,其中,所述引入的组合物的温度在体温的5℃以内。
25.根据权利要求1和13中任一项所述的方法或根据权利要求18所述的方法,其中,所述哺乳动物受试者是人。
26.一种用于降低哺乳动物受试者的外科手术部位中的生物负荷的无菌酸性液体组合物,所述组合物设置在包括至少一个接入点的容器中,所述组合物由以下组成
a)由纯净水组成的溶剂组分,以及
b)由以下组成的溶质组分
1)包括以下的解离产物的缓冲系统
(A)30至38g/L的柠檬酸,和
(B)34至42g/L的至少一种柠檬酸盐,
2)0.75至1.25g/L的阴离子表面活性剂,以及
3)任选地,选自染料、防腐剂和增粘剂的一种或多种佐剂。
27.根据权利要求26所述的组合物,其中,所述缓冲体系由所述柠檬酸和所述至少一种柠檬酸盐的解离产物组成。
28.根据权利要求27所述的组合物,其中,所述至少一种柠檬酸盐包括柠檬酸三钠或由柠檬酸三钠组成。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物,其中,所述阴离子表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠。
30.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物,具有的有效溶质浓度为525±50mOsm/L。
31.根据权利要求30所述的组合物,其中,所述有效溶质浓度为525±25mOsm/L。
32.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物,具有的pH为3.95±0.1。
33.根据权利要求54所述的组合物,其中,所述pH为3.95±0.05。
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