CN116354865A - 一种帕罗韦德中间体的合成方法 - Google Patents

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CN116354865A CN202211013695.8A CN202211013695A CN116354865A CN 116354865 A CN116354865 A CN 116354865A CN 202211013695 A CN202211013695 A CN 202211013695A CN 116354865 A CN116354865 A CN 116354865A
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Abstract

本发明公开了一种帕罗韦德中间体的合成方法，解决了现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在合成路线长、生产成本高，不适合工业化生产的技术问题的技术问题。它包括下述步骤：S1、以N‑Boc‑4‑羟基‑L‑羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a‑双(三氟甲基)苯乙醇]‑二苯基硫脱水得到化合物A；S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM。本发明整个合成路线只有三步反应，大大缩短了合成路线，降低了操作难度，提高了生产总收率，生产成本大大降低，能够更快速的满足市场需求，适合进行工业化生产。

Description

一种帕罗韦德中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种帕罗韦德中间体的合成方法。
背景技术
帕罗韦德(Paxlovid)是美国辉瑞公司开发的一种口服特效药，是3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332与利托那韦的混合物，3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332的化学结构式为下式(1)：
Figure SMS_1
2021年11月5日，辉瑞宣布口服帕罗韦德在三期轻症实验成功，与安慰剂相比，降低了89％的新型冠状病毒感染轻症患者住院或者死亡风险。2021年11月16日，辉瑞公司向FDA提交了Paxlovid紧急使用授权申请，用于治疗轻度到中度新型冠状病毒感染的成人和儿童。2022年2月11日，国家药品监督管理局按照药品特别审批程序，附条件批准Paxlovid进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染患者。
化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐是合成PF-07321332的关键中间体之一，化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的化学结构式如下式(2)：
Figure SMS_2
对于化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成，现有技术中有如下两种方法：
方法一：
在申请号为US04019135、公开号为WO2004113295A1、专利名称为PROCESS ANDINTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF(1R,2S,5S)-6,6-DIMETH YL-3-AZABICYCLO[3,1,0]HEXANE-2-CARBOXYLATES OR SALTS THEREOF的专利中公开了第一代合成路线，是从卡龙酸酐出发，该路线长达10步反应，不仅用到价格昂贵的钯碳加氢催化剂，还使用了易燃的四氢铝锂，反应对设备和操作要求较高，同时路线冗长，导致反应操作繁琐，生产周期长，增大了生产和后处理成本，产品的总收率10.7％，不适合工业化使用。具体的合成路线为：
Figure SMS_3
方法二：
在申请号为US06048613、公开号为WO2007075790A1、专利名称为PROCESS FOR THEPREPARATION OF 6,6-DIMETHYL-3-AZABICYCLO-[3.1.0]-HEXANE COMPOUNDS ANDENANTIOMERIC SALTS THEREOF中公开了第二代合成路线，同样从卡龙酸酐出发，经苄胺环化，钯碳加氢脱苄，四氢铝锂还原，过硫酸钾氧化脱氢，亚硫酸氢钠加成，氰基取代，氰基水解等一系列的烦琐操作得到目标产品的消旋体混合物，最后经DTTA拆分得到想要的产品，总收率11.1％。该路线同样需要昂贵的重金属催化剂，易燃的危险试机四氢铝锂，同时氧化脱氢及后续氰基的引入等步骤得到的是异构体混合物，导致后来的拆分分离纯化的难度增加，收率降低，成本大幅增加。同样也不是一个有吸引力的工业化路线。具体的合成路线为：
Figure SMS_4
本申请人发现现有技术至少存在以下技术问题：
1、现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在合成路线长，生产成本高，操作繁琐，生产条件苛刻等局限性，不适合工业化生产的问题；
2、现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在总收率偏低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种帕罗韦德中间体的合成方法，以解决现有技术中帕罗韦德中间体的合成方法存在合成路线长，生产成本高，操作繁琐，生产条件苛刻等局限性，不适合工业化生产的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的一种帕罗韦德中间体的合成方法，包括下述步骤：
S1、以N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫脱水得到化合物A；
S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；
S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；
其合成路线为：
Figure SMS_5
进一步的，所述步骤S1中，制备化合物A的具体过程为：
S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，加毕后将反应温度降至0℃；
S12、向反应容器中滴加N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1～2；
S13、将反应液浓缩过柱，得到化合物A。
进一步的，所述步骤S1中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1.2～1.5。
进一步的，所述步骤S11中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:4～5；其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫以kg计，二氯甲烷以L计；
所述步骤S12中，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯和二氯甲烷的质量体积比为1:4～5；其中，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯以kg计，二氯甲烷以L计；
进一步的，所述步骤S2中，制备化合物B的具体过程为：
S21、在氮气保护下，向反应容器中加入三苯基异丙基碘化磷和四氢呋喃，将三苯基异丙基碘化磷悬浮于四氢呋喃中，降温至-70～-85℃；
S22、向反应容器中滴加正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后升至室温反应0.8～1.2小时，然后再降温至-70～-85℃；
S23、向反应容器中缓慢滴加化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温反应5～5.5小时，直至TLC监控化合物A完全消失，得到反应液；
化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为：1：1.0～1.5：1.0～2.0；
S24、将反应液依次进行淬灭、萃取、洗涤、干燥、纯化，得到化合物B。
进一步的，所述步骤S2中，化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为1：1.0～1.2：1.0～1.5。
进一步的，所述步骤S24中，采用饱和氯化铵溶液淬灭；采用乙酸乙酯萃取；采用饱和食盐水洗涤；采用无水硫酸钠干燥；采用柱层析纯化。
进一步的，所述步骤S3中，制备目标产物TM的具体过程为：
S31、将化合物B溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温反应1.8～2.2小时，反应液中析出大量白色固体，直至TLC监控反应完全，得到反应混合物；化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：5～20；其中，化合物B以Kg计，饱和氯化氢乙酸乙酯以L计；
S32、将反应混合物过滤、洗涤、干燥，得到目标产物TM。
进一步的，所述步骤S32中，过滤后得到的滤饼采用乙酸乙酯洗涤。
进一步的，所述步骤S31中，化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：5～8。
基于上述技术方案，本发明实施例至少可以产生如下技术效果：
本发明提供的帕罗韦德中间体的合成方法，整个合成路线只有三步反应，大大缩短了合成路线，降低了操作难度，提高了生产总收率，生产成本大大降低，能够更快速的满足市场需求；同时从手性源的氨基酸原料出发，避免了上述路线繁琐的拆分步骤，也避免昂贵的重金属催化剂和易燃的四氢铝锂的使用，操作安全性大大提高，加上简短的生产步骤，更加有利于生产放大，适合进行工业化生产。
具体实施方式
一、制备实施例：
合成帕罗韦德中间体，其合成路线为：
Figure SMS_6
实施例1：
一种帕罗韦德中间体的合成方法，包括下述步骤：
S1、以N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫脱水得到化合物A；具体包括下述子步骤：
S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷(500ml)、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:4.5，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫按kg计，二氯甲烷按L计；加毕后将反应温度降至0℃；
S12、向反应容器中滴加N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，是将N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯加入二氯甲烷中配制成溶液，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯和二氯甲烷的质量体积比为1:4.5，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯以kg计，二氯甲烷以L计；滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1.3；
S13、将反应液浓缩过柱，得到化合物A。
S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；具体包括下述子步骤：
S21、在氮气保护下，向反应容器中加入三苯基异丙基碘化磷和四氢呋喃(200ml)，将三苯基异丙基碘化磷悬浮于四氢呋喃中，降温至-78℃；
S22、向反应容器中滴加正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后升至室温反应1小时，然后再降温至-78℃；
S23、向反应容器中缓慢滴加化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温反应5小时，直至TLC监控化合物A完全消失，得到反应液；
化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为：1：1.1：1.2；
S24、将反应液依次采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，采用乙酸乙酯萃取三次、合并萃取液，采用饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15，得到化合物B。
S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；具体包括下述子步骤：
S31、将化合物B溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温反应2小时，反应液中析出大量白色固体，直至TLC监控反应完全，得到反应混合物；化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：7.5；其中，化合物B以Kg计，饱和氯化氢乙酸乙酯以L计；
S32、将反应混合物过滤，过滤后得到的滤饼采用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到目标产物TM。
实施例2：
一种帕罗韦德中间体的合成方法，包括下述步骤：
S1、以N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫脱水得到化合物A；具体包括下述子步骤：
S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷(500ml)、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:5，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫按kg计，二氯甲烷按L计；加毕后将反应温度降至0℃；
S12、向反应容器中滴加N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，是将N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯加入二氯甲烷中配制成溶液，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯和二氯甲烷的质量体积比为1:5，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯以kg计，二氯甲烷以L计；滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1；
S13、将反应液浓缩过柱，得到化合物A。
S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；具体包括下述子步骤：
S21、在氮气保护下，向反应容器中加入三苯基异丙基碘化磷和四氢呋喃(200ml)，将三苯基异丙基碘化磷悬浮于四氢呋喃中，降温至-70℃；
S22、向反应容器中滴加正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后升至室温反应1.2小时，然后再降温至-70℃；
S23、向反应容器中缓慢滴加化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温反应5小时，直至TLC监控化合物A完全消失，得到反应液；
化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为：1：1：1；
S24、将反应液依次采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，采用乙酸乙酯萃取三次、合并萃取液，采用饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15，得到化合物B。
S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；具体包括下述子步骤：
S31、将化合物B溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温反应1.8小时，反应液中析出大量白色固体，直至TLC监控反应完全，得到反应混合物；化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：5；其中，化合物B以Kg计，饱和氯化氢乙酸乙酯以L计；
S32、将反应混合物过滤，过滤后得到的滤饼采用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到目标产物TM。
实施例3：
一种帕罗韦德中间体的合成方法，包括下述步骤：
S1、以N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫脱水得到化合物A；具体包括下述子步骤：
S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷(500ml)、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:4，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫按kg计，二氯甲烷按L计；加毕后将反应温度降至0℃；
S12、向反应容器中滴加N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，是将N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯加入二氯甲烷中配制成溶液，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯和二氯甲烷的质量体积比为1:4，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯以kg计，二氯甲烷以L计；滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：2；
S13、将反应液浓缩过柱，得到化合物A。
S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；具体包括下述子步骤：
S21、在氮气保护下，向反应容器中加入三苯基异丙基碘化磷和四氢呋喃(200ml)，将三苯基异丙基碘化磷悬浮于四氢呋喃中，降温至-85℃；
S22、向反应容器中滴加正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后升至室温反应0.8小时，然后再降温至-85℃；
S23、向反应容器中缓慢滴加化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温反应5小时，直至TLC监控化合物A完全消失，得到反应液；
化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为：1：1.5：2.0；
S24、将反应液依次采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，采用乙酸乙酯萃取三次、合并萃取液，采用饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15，得到化合物B。
S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；具体包括下述子步骤：
S31、将化合物B溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温反应2.2小时，反应液中析出大量白色固体，直至TLC监控反应完全，得到反应混合物；化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：20；其中，化合物B以Kg计，饱和氯化氢乙酸乙酯以L计；
S32、将反应混合物过滤，过滤后得到的滤饼采用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到目标产物TM。
实施例4：
一种帕罗韦德中间体的合成方法，包括下述步骤：
S1、以N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫脱水得到化合物A；具体包括下述子步骤：
S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷(500ml)、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:5，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫按kg计，二氯甲烷按L计；加毕后将反应温度降至0℃；
S12、向反应容器中滴加N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，是将N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯加入二氯甲烷中配制成溶液，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯和二氯甲烷的质量体积比为1:4，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯以kg计，二氯甲烷以L计；滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1.2；
S13、将反应液浓缩过柱，得到化合物A。
S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；具体包括下述子步骤：
S21、在氮气保护下，向反应容器中加入三苯基异丙基碘化磷和四氢呋喃(200ml)，将三苯基异丙基碘化磷悬浮于四氢呋喃中，降温至-75℃；
S22、向反应容器中滴加正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后升至室温反应1小时，然后再降温至-75℃；
S23、向反应容器中缓慢滴加化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温反应5小时，直至TLC监控化合物A完全消失，得到反应液；
化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为：1：1.2：1.5；
S24、将反应液依次采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，采用乙酸乙酯萃取三次、合并萃取液，采用饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15，得到化合物B。
S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；具体包括下述子步骤：
S31、将化合物B溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温反应2小时，反应液中析出大量白色固体，直至TLC监控反应完全，得到反应混合物；化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：8；其中，化合物B以Kg计，饱和氯化氢乙酸乙酯以L计；
S32、将反应混合物过滤，过滤后得到的滤饼采用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到目标产物TM。
实施例5：
一种帕罗韦德中间体的合成方法，包括下述步骤：
S1、以N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫脱水得到化合物A；具体包括下述子步骤：
S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷(500ml)、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:4，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫按kg计，二氯甲烷按L计；加毕后将反应温度降至0℃；
S12、向反应容器中滴加N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，是将N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯加入二氯甲烷中配制成溶液，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯和二氯甲烷的质量体积比为1:5，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯以kg计，二氯甲烷以L计；滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1.5；
S13、将反应液浓缩过柱，得到化合物A。
S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；具体包括下述子步骤：
S21、在氮气保护下，向反应容器中加入三苯基异丙基碘化磷和四氢呋喃(200ml)，将三苯基异丙基碘化磷悬浮于四氢呋喃中，降温至-80℃；
S22、向反应容器中滴加正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后升至室温反应1.2小时，然后再降温至-80℃；
S23、向反应容器中缓慢滴加化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温反应5.5小时，直至TLC监控化合物A完全消失，得到反应液；
化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为：1：1.2：1；
S24、将反应液依次采用饱和氯化铵溶液进行淬灭，采用乙酸乙酯萃取三次、合并萃取液，采用饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15，得到化合物B。
S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；具体包括下述子步骤：
S31、将化合物B溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温反应2.2小时，反应液中析出大量白色固体，直至TLC监控反应完全，得到反应混合物；化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：10；其中，化合物B以Kg计，饱和氯化氢乙酸乙酯以L计；
S32、将反应混合物过滤，过滤后得到的滤饼采用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到目标产物TM。

Claims (10)

1.一种帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
S1、以N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯为手性源，用双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫脱水得到化合物A；
S2、将步骤S1中得到的化合物A和三苯基异丙基碘化磷发生环丙烷化反应，得到化合物B；
S3、将步骤S2中得到的化合物B脱除保护基，得到目标产物TM；
其合成路线为：
Figure FDA0003811637480000011
2.根据权利要求1中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，制备化合物A的具体过程为：
S11、在氮气保护下，向反应容器中依次加入二氯甲烷、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫，加毕后将反应温度降至0℃；
S12、向反应容器中滴加N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，缓慢升温至室温进行反应，直至TLC监控N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯反应完全，得到反应液；
其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1～2；
S13、将反应液浓缩过硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:10，得到化合物A。
3.根据权利要求2中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫与N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯的摩尔比为1：1.2～1.5。
4.根据权利要求2中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S11中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫和二氯甲烷的质量体积比为1:4～5；其中，双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫以kg计，二氯甲烷以L计；
所述步骤S12中，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯和二氯甲烷的质量体积比为1:4～5；其中，N-Boc-4-羟基-L-羟基脯氨酸甲酯以kg计，二氯甲烷以L计。
5.根据权利要求1中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，制备化合物B的具体过程为：
S21、在氮气保护下，向反应容器中加入三苯基异丙基碘化磷和四氢呋喃，将三苯基异丙基碘化磷悬浮于四氢呋喃中，降温至-70～-85℃；
S22、向反应容器中滴加正丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后升至室温反应0.8～1.2小时，然后再降温至-70～-85℃；
S23、向反应容器中缓慢滴加化合物A的四氢呋喃溶液，滴加完毕，缓慢升温至室温反应5～5.5小时，直至TLC监控化合物A完全消失，得到反应液；
化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为：1：1.0～1.5：1.0～2.0；
S24、将反应液依次进行淬灭、萃取、洗涤、干燥、纯化，得到化合物B。
6.根据权利要求5中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，化合物A、三苯基异丙基碘化磷、正丁基锂的摩尔比为1：1.0～1.2：1.0～1.5。
7.根据权利要求5中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S24中，采用饱和氯化铵溶液淬灭；采用乙酸乙酯萃取；采用饱和食盐水洗涤；采用无水硫酸钠干燥；采用硅胶柱层析纯化。
8.根据权利要求1中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，制备目标产物TM的具体过程为：
S31、将化合物B溶于饱和氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温反应1.8～2.2小时，反应液中析出大量白色固体，直至TLC监控反应完全，得到反应混合物；化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：5～20；其中，化合物B以Kg计，饱和氯化氢乙酸乙酯以L计；
S32、将反应混合物过滤、洗涤、干燥，得到目标产物TM。
9.根据权利要求8中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S32中，过滤后得到的滤饼采用乙酸乙酯洗涤。
10.根据权利要求8中所述的帕罗韦德中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤S31中，化合物B和饱和氯化氢乙酸乙酯的质量体积比为1：5～8。
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