CN116333336A - 一种基于二茂铁的金属有机骨架材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于二茂铁的金属有机骨架材料及其制备方法和应用，属于生物制药技术领域。将1，1’‑二茂铁二甲醛溶解于丙酸中，滴加醋酸酐，保护气氛下搅拌，滴加重蒸吡咯，升温至回流持续反应，反应结束后冷却至室温，抽滤获得黑色固体，洗涤、干燥得到基于二茂铁的金属有机骨架材料。本发明以二茂铁和卟啉为结构单元的金属有机框架材料Fc‑PP‑POP，可通过PTT和CDT协同抗菌，抗菌效果显著，且生物相容性好，无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种基于二茂铁的金属有机骨架材料及其制备方法和应用。
背景技术
细菌感染是一个威胁全世界人类生命健康的因素，因为它会引发多种或轻微或严重的疾病，同时使得来源于医疗方面的经济负担增大。近代以来，细菌感染常用抗生素来广泛治疗，然而后者在一定程度上具有细胞毒性，其副作用或诱导一些非源于细菌感染的新的疾病的出现。由于人类长期且滥用抗生素，这使得一些细菌对抗生素产生了耐药性，从而减弱了抗生素的抗菌疗效。因此迫切需要一种新型策略来对抗细菌感染并克服出现耐药性现状。近年来，纳米材料的问世及快速发展为克服抗生素耐药菌的现状提供了可能性和机会。
基于光热剂的激光照射触发的光热疗法（PTT）被视为一种替代的非侵入性治疗方式，它具有可忽略的耐药性和较小的不良副作用的特征。因其在导致的局部升温引发细菌的生理功能和生物结构的破坏的同时，其伤口的局部升温也可以促进血液循环和组织炎症的缓解。此外，化学动力疗法（CDT）是另一种有效杀菌策略，即类过氧化物酶样催化作用，因其可以催化感染部位的内源性过氧化氢（H2O2）为羟基自由基（•OH）继而引发细菌结构的氧化损伤。基于此，通过二者的协同发挥抗菌作用也成为了抗菌领域中的一个新的研究浪潮。与传统的无机金属材料相比，有机金属光热剂具有良好的生物相容性、低毒性，使其获得了更好的应用于生物体的安全性。到目前为止，已经成功地制备了许多抗菌金属有机聚合物用于抗菌应用。然而，多数报告的金属有机聚合物中金属离子与有机配体的连接键会出现一定程度上的断裂，从而引发金属离子的泄露，而后者会对正常组织细胞带来伤害。如何将PTT和CDT两种抗菌方式结合制备广谱性的抗菌剂而保证其依然具有良好的生物相容性，是需要考虑的问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种基于二茂铁的金属有机骨架材料及其制备方法和应用。本发明以二茂铁和卟啉为结构单元的金属有机框架材料Fc-PP-POP，可通过PTT和CDT协同抗菌，且生物相容性好，无毒副作用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种基于二茂铁的金属有机骨架材料的制备方法，所述制备方法为：
将1，1’-二茂铁二甲醛溶解于丙酸中，滴加醋酸酐，保护气氛下搅拌，滴加重蒸吡咯，升温至回流持续反应，反应结束后冷却至室温，抽滤获得黑色固体，洗涤、干燥得到基于二茂铁的金属有机骨架材料。
优选的，所述1，1’-二茂铁二甲醛、重蒸吡咯、丙酸和醋酸酐的加入量之比为1mmol：2mmol：20mL：2mL。
优选的，所述保护气氛为氩气，所述搅拌的时间为10min。
优选的，所述回流的温度为140℃、时间为2天。
优选的，所述洗涤为依次用去离子水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷分别洗涤3次；所述干燥为60℃真空干燥8h。
本发明的第二方面，提供上述制备方法制备得到的基于二茂铁的金属有机骨架材料，记为Fc-PP-POP。
本发明的第三方面，提供基于二茂铁的金属有机骨架材料在制备抗革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的药物中的应用。
优选的，所述基于二茂铁的金属有机骨架材料通过光热疗法和化学动力疗法协同抗菌。
优选的，所述革兰氏阴性细菌为大肠杆菌；所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌。
本发明的有益效果：
（1）本发明制备的二茂铁卟啉金属有机框架材料Fc-PP-POP可通过638 nm波长激光照射引起良好的光热转化，也可通过催化生成•OH，以此双策略实现协同广谱抗菌。
（2）本发明的制备方法简单，制备的Fc-PP-POP生物相容性好、对血红细胞的溶血率低于3%，对人体无毒副作用、对HEK293细胞的细胞活力影响微小，这将推动多功能抗菌平台的发展。
附图说明
图1是Fc-PP-POP的表征分析图；其中（a）是Fc-PP-POP的红外光谱；（b）是Fc-PP-POP固态碳光谱的13C NMR；（c）是77 K时Fc-PP-POP的低温N2吸收等温线；（d）是Fc-PP-POP的孔径分布曲线；（e）是Fc-PP-POP的热重曲线；（f）是Fc-PP-POP的X射线衍射图谱；
图2是Fc-PP-POP的SEM和TEM图；其中（a）是30µm比例尺下Fc-PP-POP的SEM；（b）是5μm比例尺下Fc-PP-POP的SEM；（c）是1μm比例尺下Fc-PP-POP的SEM；（d）是1μm比例尺下Fc-PP-POP的TEM；（e）是500 nm比例尺下Fc-PP-POP的TEM；（f）是5nm比例尺下Fc-PP-POP的HRTEM；
图3是Fc-PP-POP的Mapping图和EDX图；其中（a）-（e）是C、N、Fe、O元素在Fc-PP-POP中的分布情况；（f）是Fc-PP-POP的EDX图；
图4是Fc-PP-POP的光热效应；其中（a）是在1.0 W/cm2的638 nm激光照射下Fc-PP-POP的浓度依赖性光热效应；（b）是Fc-PP-POP的浓度与升温变化的关系图；（c）是分别在0.5、0.75、1.0和1.5W/cm2的638nm激光照射下Fc-PP-POP的激光功率依赖性光热效应；（d）是Fc-PP-POP (50~500μg/mL)在15min内升温过程的热成像图片；
图5是Fc-PP-POP的光热稳定性；其中（a）是638nm激光在1.0 W/cm2下对Fc-PP-POP（400μg/mL）进行5次光照冷却的温度变化曲线；（b）是Fc-PP-POP（400μg/mL）水分散体在638nm激光照射（1.0W/cm2）的光热效应，其中照射持续达到平衡能够温度，然后关闭激光；（c）是冷却周期与温度的负自然对数；（d）是Fc-PP-POP（300μg/mL）在水中孵育30天前后的升温曲线；
图6是Fc-PP-POP的类过氧化物酶催化活性检测；其中（a）是TMB、TMB+H2O2和TMB+H2O2+ Fc-PP-POP分别在550~750nm波长范围内的吸收；（b）是在pH 1.5~6.5的范围内Fc-PP-POP处理后的溶液在550~750nm波长范围内的吸收；（c）是在25~300μg/mL浓度范围内Fc-PP-POP处理后的溶液在550~750nm波长范围内的吸收；（d）是1.0W/cm2 的638 nm激光照射与否Fc-PP-POP处理后的溶液在550~750nm波长范围内的吸收，上述四图中各自附带了一个相应实验的TMB变色实拍图；
图7是不同浓度和不同照射时间下Fc-PP-POP的抗菌能力；其中（a）是不同浓度和不同激光照射时间下Fc-PP-POP处理后的金黄色葡萄球菌培养图；（b）是采用平板计数法测定金黄色葡萄球菌的细菌存活率；（c）是不同浓度和不同激光照射时间下Fc-PP-POP处理后的大肠杆菌培养图；（d）是采用平板计数法测定大肠杆菌的细菌存活率；
图8是7组不同处理方式下金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的培养图；
图9是采用平板计数法测定7组金黄色葡萄球菌和大肠杆菌相应的细菌存活率；
图10是分别由PBS和Fc-PP-POP+H2O2+638nm激光处理后金黄色葡萄球菌和大肠杆菌与活/死染色剂孵育后的荧光图像，细菌与SYTO-9和PI共染，比例尺为200µm；
图11是7组不同处理方式下金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的TEM图，比例尺为2.0μm；
图12是Fc-PP-POP的生物相容性实验，其中（a）是不同浓度的Fc-PP-POP的溶血率；（b）是不同浓度Fc-PP-POP与HEK293细胞孵育后的细胞活力（%）；
图13是Fc-PP-POP的合成路线图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，与传统的无机金属材料相比，有机金属光热剂具有良好的生物相容性、低毒性，使其获得了更好的应用于生物体的安全性。到目前为止，已经成功地制备了许多抗菌金属有机聚合物用于抗菌应用。然而将PTT与CDT联合使用时，金属有机聚合物中金属离子与有机配体的连接键会出现一定程度上的断裂，从而引发金属离子的泄露，而后者会对正常组织细胞带来伤害。
基于此，本发明的目的是提供一种基于二茂铁的金属有机骨架材料，可通过PTT与CDT的协同作用发挥抗菌性能。本发明制备的金属有机骨架Fc-PP-POP是以二茂铁和卟啉为结构单元，采用Adler合成法一步制备了Fc-PP-POP，具备无机金属化合物所不具备的良好生物相容性和优越的光热活性和化学动力性能。Fc-PP-POP可以通过光热转化来实现局部升温，以达到使细菌体内的酶失活以及其生理结构的破坏。此外，Fc-PP-POP也可通过催化•OH的生成来引起细菌结构的氧化损伤从而实现有效细菌。同时Fc-PP-POP具备可忽略的溶血率和可忽略的正常细胞损伤作用，使得其在生物医药方面具有很大的潜力。因此，本发明为制备有前景的联合抗菌药物用于抗菌相关生物医学应用做了铺垫。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
说明：本发明所使用的重蒸吡咯由以下方法制备：准备带有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶，向其中加入3mL吡咯，随后在圆底烧瓶瓶口连接25mL恒压分液漏斗，关闭恒压分液漏斗旋钮使其与下方的圆底烧瓶不流通。在恒压分液漏斗的上端安装球形冷凝管，球形冷凝管的上端安装单通接口。将上述装置置于90℃的水浴锅中，将真空泵的抽气胶皮管接口连接至单通接口处，开启真空泵同时开启搅拌。待装置下方圆底烧瓶内无显著液体残留即为吡咯重蒸过程结束，重蒸所获得的吡咯冷凝并保存至恒压分液漏斗中，随后取适量投入后续反应体系中。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例：二茂铁卟啉金属有机框架Fc-PP-POP的制备
（1）1，1’-二茂铁二甲醛的合成：
向两边口塞有橡胶塞、中口装备恒压分液漏斗的500mL三颈烧瓶中加入20mmol二茂铁、150mL正己烷和16mL四甲基乙二胺，用氩气置换掉反应容器中的空气，搅拌10min。向反应容器中加入18 mL浓度为2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液，搅拌8h，生成橙黄色固体。用50mL注射器将上述反应体系中的黄色反应液吸出，随后向反应体系中加入40mL正己烷并搅拌5min，用50 mL注射器吸出所加入的正己烷，随后将上述步骤重复4至6遍，可发现所加入的多批次正己烷从黄色变为无色，即说明前述的反应液已洗涤完全。洗涤完毕后，向反应体系中加入100mL正己烷、7.2mL DMF和30mL THF并搅拌10min。将60mL浓度为14%（质量百分比）的盐酸通过恒压分液漏斗以每秒一滴的流速缓慢滴加至反应容器中，反应体系持续搅拌。随着时间推移反体系颜色变为红色。待盐酸滴加完成后，继续搅拌2h。反应完毕后，向反应体系中加入50mL无水乙醇以处理可能未反应完的正丁基锂。将反应容器中的反应液转移至分液漏斗中，加入适量去离子水，萃取，弃去水层，重复多次，使用无水硫酸钠除去有机层中残留的水，通过减压蒸馏去除正己烷，获得红色粗产物。随后通过硅胶柱色谱，以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂（体积比为1：5）分离，经过减压蒸馏和干燥后获得红色目标产物1，1’-二茂铁二甲醛。
（2）Fc-PP-POP的制备
在100mL三颈烧瓶中，加入1 mmol 1，1’-二茂铁二甲醛和20 mL丙酸并搅拌使前者充分溶于后者，以每秒一滴的流速滴加2 mL醋酸酐，用氩气置换反应容器中的空气，在常温下搅拌10min，向该反应体系中以每秒一滴的流速滴加2mmol重蒸吡咯。将反应体系升温至140℃回流持续反应2天。反应结束后冷却至室温，通过减压抽滤除去反应溶剂获得黑色固体，然后依次使用去离子水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷分别洗涤3次，然后60℃真空干燥8h，获得黑色固体粉末Fc-PP-POP。
具体合成路线见图13。
表征：
（1）图1中（a）是Fc-PP-POP的红外光谱，验证了Fc-PP-POP的成功构建。在傅里叶变换红外光谱中可以清楚地观察到属于二茂铁（归属于环戊二烯阴离子的1690cm-1的峰值）和卟啉（归属于吡咯的1462和1610cm-1，以及属于卟啉共轭大环N-H的3410cm-1）的特征振动。同时，1624cm-1处出现的C=N的拉伸信号验证了Fc-PP-POP材料的形成。
（2）图1中（b）是Fc-PP-POP固态碳光谱，通过固态13C-NMR进一步确证了Fc-PP-POP的骨架结构。100-160 ppm处的峰归为卟啉大环共轭碳骨架的触峰，在68ppm和85ppm处的峰来源于二茂铁结构。上述证据佐证了Fc-PP-POP的成功合成。
（3）图1中（c）是77 K时Fc-PP-POP的低温N2吸收等温线，用低温氮气吸附测定了合成材料Fc-PP-POP的多孔性特征。Fc-PP-POP呈现出了典型曲线，符合了II型吸附等温线特征，这证实了大量微孔的存在。图1中（d）是Fc-PP-POP的孔径分布曲线，表明孔隙主要分布在4nm以内，平均孔径为1.4nm，比表面积为161m²/g。
（4）图1中（e）是Fc-PP-POP的热重曲线，热重分析表明了Fc-PP-POP的热稳定性。在100℃以内重量的下降源于材料中吸附的水或残留的有机溶剂的挥发。在300℃之内，重量依然保持在80%以上。
（5）图1中（f）是Fc-PP-POP的X射线衍射图谱，在X射线衍射（XRD）中，只在20 °附近展示出了一个大包峰，且无其他峰的出现。这说明Fc-PP-POP的结构没有特殊晶型。
（6）图2中（a）-（c）是Fc-PP-POP的SEM图、图2中（d）-（e）是Fc-PP-POP的TEM图，从扫描电镜（SEM）和透射电镜（TEM）可以看出，所制备的Fc-PP-POP是规则的球状结构，表面具有众多微孔结构，这在前面低温氮气吸附检测和XRD的结果中获得了验证。
（7）图3中（a）-（e）是C、N、Fe、O元素在Fc-PP-POP中的分布情况，从Mapping中可以看出，在Fc-PP-POP中均匀分布着大量的C、N、O、Fe，这说明材料的结构组建具有一定的均匀性。图3中（f）是Fc-PP-POP的EDX图，从X射线能谱（EDX）中可以发现，C、N、Fe元素的广泛存在。
（8）用638nm激光照射Fc-PP-POP 900秒去测定它们的光热效应。图4中（a）是1.0W/cm2的638 nm激光照射下Fc-PP-POP的浓度依赖性光热效应，在功率为1.0W/cm2时，随着Fc-PP-POP浓度的升高，其混悬液的升温导致的温度变化越来越大。图4中（b）是Fc-PP-POP的浓度与升温变化的关系图，经非线性拟合之后发现其拟合R2为0.9977，这表明上述二者的关系是可信的，这也意味着升温变化依然会随着浓度的增加而进一步的变大。图4中（c）是分别在0.5、0.75、1.0和1.5W/cm2的638nm激光照射下Fc-PP-POP的激光功率依赖性光热效应；在50-500µg/mL的浓度范围内，随着激光照射的时间延长，升温变化呈现出了增大的趋势，升温变化通过热成像仪实现了可视化。图4中（d）是Fc-PP-POP (50~500μg/mL)在15min内升温过程的热成像图片；固定Fc-PP-POP浓度为300μg/mL，同时改变激光功率会发现，随着激光功率的增强，升温仍然具有变高的趋势。这些结果表明Fc-PP-POP具有较高的光热转化效率以及浓度依赖的光热性能。
（9）图5中（a）是638nm激光在1.0 W/cm2下对Fc-PP-POP（400μg/mL）进行5次光照冷却的温度变化曲线，通过 ON/OFF 循环照射实验记录Fc-PP-POP（400µg/mL）的温度变化。结果表明，Fc-PP-POP在5个周期后（638nm，1.0W/cm2）显示出良好的光热稳定性，5次循环的最高温度都能达到57℃左右，温度的上升和冷却趋势没有明显的变化。以上结果表明，Fc-PP-POP具有良好的光热效应和光热稳定性，使其成为一种潜在光热抗菌剂。此外，还考察了Fc-PP-POP的光热转换效率，图5中（b）是Fc-PP-POP（400μg/mL）水分散体在638 nm激光照射（1.0W/cm2）的光热效应。当Fc-PP-POP （400µg/mL）在638nm （1.0 W/cm2）下照射时，温度增加至57.3℃，停止激光照射后，温度降低至室温。因此，通过计算的光热转换效率为35.45%。
利用公式1计算了光热转换效率（η）：
其中，h是传热系数，S是容器的表面积。Tmax是辐照15 min后的平衡温度（57.3℃），Tmax,water是水的温度（28℃），I是638 nm激光功率（1.0W/cm2），A638是Fc-PP-POP水分散体（400µg/mL）在638 nm处的吸光度（0.3464）。
根据以下公式2测定hS值：
公式2中md是溶剂水的质量（1g），Cd是溶剂水的热容量（4.2J/g），τs是样品系统的时间常数。
公式3中
是各时间点的温度与环境温度的差值和所升至最高温度与环境温度的差值的比值，t是最高温度降温到室温所用的时间。
（10）图5中（d）是Fc-PP-POP（300μg/mL）在水中孵育30天前后的升温曲线，将Fc-PP-POP置于水中孵育30天，检测其光热性能来测试水分散体稳定性。可以发现在水中孵育30天后仍然能够通过相似的升温轨迹并最终升至与目标温度相似的温度，这表明Fc-PP-POP具有良好的水稳定性。
（11）检测Fc-PP-POP的类过氧化物酶样催化能力。图6中（a）是TMB、TMB+H2O2和TMB+H2O2+ Fc-PP-POP分别在550~750nm波长范围内的吸收，分为三组（A：TMB、B:H2O2+TMB、C:Fc-PP-POP+H2O2+TMB）。可见，TMB与H2O2和TMB混合后都无吸收。当Fc-PP-POP、H2O2和TMB三者共存时，才显示出吸收，即Fc-PP-POP通过催化H2O2为•OH，后者将无色的TMB氧化生成蓝色的oxTMB，从而在所选波长范围内出现吸收。此外插图中显示只有三者同时存在时才显示蓝色。这说明Fc-PP-POP存在类过氧化物酶样催化能力。
（12）图6中（b）是在pH 1.5~6.5的范围内Fc-PP-POP处理后的溶液在550~750nm波长范围内的吸收，通过不同pH环境对Fc-PP-POP的类过氧化物酶的催化性能进行进一步的分析。可以发现，Fc-PP-POP的类过氧化物酶催化能力并不是与pH存在正相关关系，而是在pH 2.5时表现出最佳的催化能力。插图中pH 6.5~2.5范围内随着pH减小蓝色越来越深，pH1.5时为黄色。
（13）图6中（c）是在25~300μg/mL浓度范围内Fc-PP-POP处理后的溶液在550~750nm波长范围内的吸收，通过固定其他条件而只改变浓度时可以发现，随着Fc-PP-POP浓度的增大，展示出的催化效果越强，由此可见其类过氧化物酶活性具有浓度依赖性的特征。插图中表现出了随着浓度的增大，蓝色越来越深。
（14）通过控制照光与否来检测激光照射对Fc-PP-POP类过氧化物酶催化活性的影响。图6中（d）是1.0W/cm2 的638 nm激光照射与否Fc-PP-POP处理后的溶液在550~750nm波长范围内的吸收，经过激光照射后，混合液（Fc-PP-POP+H2O2+TMB）的吸收变强了，这说明光热增强了Fc-PP-POP的类酶催化活性。插图中展示了照光组比未照光组更蓝。
试验例1 ：体外细菌生长抑制试验
为了验证Fc-PP-POP对细菌活性的影响，取不同浓度的实施例制备的Fc-PP-POP（100、200、300、400µg/mL）与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌混合，加入10μL的浓度为10mmol的外源性过氧化氢，经过不同时间（5、10、15min）的照射处理，处理后于37℃摇床中培养8h，细菌培养皿中显示了不同数量的菌落数，图7中（a）是不同浓度和不同激光照射时间下Fc-PP-POP处理后的金黄色葡萄球菌培养图、图7中（c）是不同浓度和不同激光照射时间下Fc-PP-POP处理后的大肠杆菌培养图；然后通过平板计数法估算Fc-PP-POP的抗菌活性，图7中（b）是采用平板计数法测定金黄色葡萄球菌的细菌存活率、图7中（d）是采用平板计数法测定大肠杆菌的细菌存活率；发现金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的菌落数量随着Fc-PP-POP的浓度增加和激光照射时间的延长而逐渐减少。当Fc-PP-POP的浓度达到300µg/mL时，照射15min后，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别为1.86%、7.04%。
为对比光热和类过氧化物酶催化作用以及二者协同的抗菌活性，如图8和图9所示，分别用7种不同方法处理金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。具体分组为PBS组（组I）、PBS+638nm激光（组II）、Fc-PP-POP（组III）、H2O2（组IV）、Fc-PP-POP+ H2O2（组V）、Fc-PP-POP+638 nm激光（组VI）和Fc-PP-POP+ H2O2+638 nm激光（组VII）。
以PBS组为对照组，可以发现在组I和组II中都观察到相当多的菌落。即无论是否进行激光照射，PBS处理组的细菌菌落数都无显著差异。组III和组IV的培养皿也未表现出显著的差异性。这说明Fc-PP-POP本身无抗菌效果，适量的外源性H2O2也不具有显著的杀菌性能。在组V中，Fc-PP-POP和H2O2的同时存在表现出了一定的杀菌效果。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别为75.45%和79.09%，说明类酶催化效果较为明显。在组VI中，由638nm激光激发的Fc-PP-POP的光热活性表现出了显著的杀菌效果。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别为44.57%和53.12%，说明高温对细菌的生命活力影响较为明显。组V和组VI的细菌存活率已经显著低于PBS对照组。组VII是由激光触发的光热活性和由Fc-PP-POP引起的类过氧化物酶催化的活性氧生成协同发挥作用的组别，在二者的共同作用下，结果表明经二者的共同作用下，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别减少至1.23%和7.47%，这呈现出了Fc-PP-POP显著的协同广谱抗菌性能。
试验例2：细菌活/死染色
金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活情况可以进一步通过活/死染色来进一步的评估，如图10所示。SYTO-9是一种绿色荧光核酸染料，可以穿透和结合活菌和死菌的核酸，而红色荧光PI只能穿透细胞膜受损的细菌。本部分针对试验例1中的组I和组VII的两种处理方式处理后的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌分别进行了染色。在PBS处理组（组I）中金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中均未发现红色荧光，说明在PBS中细菌是正常生存且未受到危害的。在组VII中，分别在金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中都观察到了大量的红色荧光斑点，这说明Fc-PP-POP的光热活性和类过氧化物酶催化活性对该两个菌种都表现出了显著的杀菌作用。以上结果与平板计数法得出的结果基本一致。
试验例3：细菌的透射电子显微镜扫描
为进一步了解上述抗菌作用，采用TEM研究了大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的形态结构的变化（图11），本试验例参照了试验例1中的7个组别。经PBS（组I）、638nm激光照射（组II）和Fc-PP-POP（组III）处理后的金黄色葡萄球菌表面光滑圆润，大肠杆菌结构饱满光滑，表明以上处理对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌并无抑菌作用。经适量外源性H2O2（组IV）处理后的少量金黄色葡萄球菌和大肠杆菌出现了结构破坏。在Fc-PP-POP和H2O2（组V）与Fc-PP-POP和638nm激光照射（组VI）中可发现，经处理后，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌出现了显著的结构破坏，细菌细胞壁和细胞膜结构的破坏导致了其细胞质外漏引发了细菌死亡。经Fc-PP-POP、H2O2和638nm激光照射（组VII）处理后，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌出现了同于组V和组VI的结构破坏和胞液外漏现象。因此，可以得出结论，基于638nm激光诱导的光热和类过氧化物酶样催化能力响应的Fc-PP-POP的协同抗菌策略可扰乱和损伤细菌结构，以快速高效地杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
试验例4：溶血试验
取BALB/c 雌性小鼠的新鲜血液，1500rpm离心20min收集红细胞，用PBS洗涤3次。将红细胞（4% w/w）分别与Fc-PP-POP的PBS溶液（浓度范围为50~1400µg/mL）以1:9（v/v）的比例混合后于37℃摇床中孵育3h，随后以12000rpm离心20min。通过紫外可见光谱法测定各上清液在540nm处的吸光度来检测Fc-PP-POP的溶血作用。蒸馏水作为阳性对照（+），PBS作为阴性对照（-）。图12中（a）是不同浓度Fc-PP-POP对血红细胞的溶血率，发现Fc-PP-POP的浓度从50µg/mL上升至1400µg/mL，溶血率仍维持在3%以下，这说明材料具有良好的生物相容性。
试验例5：细胞毒性试验
细胞毒性也是评价材料生物相容性的一个重要指标，选用人体胚胎肾细胞（HEK293细胞系）测试。
在96孔板中，将HEK293细胞分别以每孔8×103个的密度接种，每孔100µL细胞悬液，周围的复孔中加入100µL的PBS进行液封，防止过度蒸发。经过24h的孵育后，加入不同浓度的Fc-PP-POP（50~600µg/mL）和PBS（即Control组）进行处理。作用24 h后，弃去上清，然后把含有10µL MTT（5mg/mL） 相同体积的PBS（pH=7.4）溶液的培养基添加到每个孔中。4h后，把上清液吸出，各孔中加入100µL的DMSO溶解MTT-甲酰胺晶体。5min后，在酶标仪中以490nm的波长测吸光度。图12中（b）是不同浓度Fc-PP-POP与HEK293细胞孵育后的细胞活力（%），可以看出，随着Fc-PP-POP的浓度的增加，在24h后HEK293细胞的存活率在缓慢下降，在浓度为600µg/mL时，HEK293细胞的存活率依然维持在85%以上，这再一次说明Fc-PP-POP具有良好的生物相容性。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种基于二茂铁的金属有机骨架材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
将1，1’-二茂铁二甲醛溶解于丙酸中，滴加醋酸酐，保护气氛下搅拌，滴加重蒸吡咯，升温至回流持续反应，反应结束后冷却至室温，抽滤获得黑色固体，洗涤、干燥得到基于二茂铁的金属有机骨架材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1，1’-二茂铁二甲醛、重蒸吡咯、丙酸和醋酸酐的加入量之比为1mmol：2mmol：20mL：2mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护气氛为氩气，所述搅拌的时间为10min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述回流的温度为140℃、时间为48h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤为依次用去离子水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷分别洗涤1~3次；所述干燥为60℃真空干燥8h。
6.根据权利要求1~5任一项所述的制备方法制备得到的基于二茂铁的金属有机骨架材料。
7.根据权利要求6所述的基于二茂铁的金属有机骨架材料在制备抗革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述基于二茂铁的金属有机骨架材料通过光热疗法和化学动力疗法协同抗菌。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性细菌为大肠杆菌；所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌。
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