CN117777482A - 一种糖基双金属多孔有机聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种糖基双金属多孔有机聚合物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。将单糖、冰醋酸和乙醇混合，然后加入芳香族多胺，加热反应，反应后得到糖基络合物；将糖基络合物与铜盐加入到乙醇中，加热反应，反应后得到糖基铜螯合席夫碱；将糖基铜螯合席夫碱、多醛基含铁有机物和对甲苯磺酸—水合物加入至邻二氯苯中，加热反应，反应后得到糖基双金属多孔有机聚合物。所述单糖为d‑葡萄糖。本发明以葡萄糖为原料制备了一种有三维结构的含铁多孔有机聚合物，然后通过双金属策略，利用同促进铁的类芬顿作用，将光热抗菌和类芬顿抗菌结合起来，实现多种方式联合抗菌，同时还大大降低了双金属带来的毒性，生物相容性好，靶向性强。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种糖基双金属多孔有机聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
感染性细菌的持续快速传播一直是人类面临的最重要的健康挑战之一。目前，抗生素是治疗感染性细菌的传统方法。近几十年来，由于过度使用抗生素，出现了许多耐药细菌，这对传统的抗生素治疗提出了巨大的挑战。因此，迫切需要一些替代性的抗菌策略，以减轻成本、提高疗效并减少耐药性。
目前，科学家们正在探索各种新型材料作为传统抗生素的替代品，可以单独使用或与其他药物结合作为抗菌剂。其中，光疗抗菌是一种风险较低的非侵入性替代治疗策略，用于治疗微生物感染，利用高光热转换效率的光敏剂，通过暴露在适当的外部光源下，将光能转化为热能来杀死细菌。而化学动力疗法是一种不需要额外能量输入的治疗方法，因此可以避免光在组织中穿透的限制，通过芬顿或类芬顿反应与过氧化氢产生剧毒羟基自由基(·OH)，破坏细菌中的生物分子(如DNA和蛋白质)。与其他类型的抗菌药物相比，基于多孔有机聚合物的抗菌药物可以通过功能化设计，将光疗、酶疗等多种方法，集中到单个的平台上，利用它们之间的协同增效作用，弥补单一治疗方法的缺陷，从而产生1+1＞2的治疗效果，而且有利于降低交叉耐药性。
葡萄糖是人体热量来源之一，是自然界分布最广的单糖，主要用于食品领域，目前对于其新应用的探索很多，但用于抗菌却鲜有报道。《糖簇分子和糖树状分子及其生物学活性》（卢伟伸等，化学进展，第17卷第6期，2005年11月）公开了多元糖簇分子和糖树状分子在抑菌方面的应用；但该类物质只能通过糖和蛋白质的结合来抑菌，抗菌方式单一，效果不理想。因此需要设计新的以葡萄糖为原料的抗菌药物，通过载药系统的功能化设计、生物相容性、实际抗菌效果等方面的改进，开发新型抗菌药物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种糖基双金属多孔有机聚合物及其制备方法和应用。本发明以葡萄糖为原料制备了一种有三维结构的含铁多孔有机聚合物，然后通过双金属策略，利用同促进铁的类芬顿作用，将光热抗菌和类芬顿抗菌结合起来，实现多种方式联合抗菌，同时还大大降低了双金属带来的毒性，生物相容性好，靶向性强。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种糖基双金属多孔有机聚合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将单糖、冰醋酸和乙醇混合，然后加入芳香族多胺，加热反应，反应后得到的红棕色固体粉末为糖基络合物；
（2）将步骤（2）得到的糖基络合物与铜盐加入到乙醇中，加热反应，反应后得到棕色固体粉末为糖基铜螯合席夫碱；
（3）将步骤（3）得到的糖基铜螯合席夫碱、多醛基含铁有机物和对甲苯磺酸—水合物加入至邻二氯苯中，加热反应，反应后得到的黑色固体粉末即为糖基双金属多孔有机聚合物。
优选的，步骤（1）中，所述单糖为d-葡萄糖；所述芳香族多胺为3,3',4,4'-四氨基联苯。
优选的，步骤（1）中，所述单糖、冰醋酸、乙醇混和芳香族多胺的加入量之比为27.75mmoL：5mL：100 mL：6.30mmoL。
优选的，步骤（1）中，所述加热反应为：80℃下加热回流45min。
优选的，步骤（2）中，所述铜盐为乙酸铜；所述多醛基含铁有机物为1,1 ' -二茂铁二甲醛；所述糖基络合物、铜盐和乙醇的加入量之比为4.74mmoL：34.03mmoL：100mL。
优选的，步骤（2）中，所述加热反应为：在保护气氛中，80℃下加热回流4h。
优选的，步骤（3）中，所述糖基铜螯合席夫碱、1,1'-二茂铁二甲醛、对甲苯磺酸—水合物和邻二氯苯的加入量之比为1.035 mmoL：2.07 mmoL：40.16 mmoL：58mL。
优选的，步骤（3）中，所述加热反应为：保护气氛中，180℃加热72h。
步骤（2）和步骤（3）中的保护气氛均为氩气。
本发明的第二方面，提供上述制备方法得到的糖基双金属多孔有机聚合物。
本发明的第三方面，提供糖基双金属多孔有机聚合物在制备抗菌药物中的应用。
本发明的有益效果：
（1）本发明成功构建了含有双金属的葡萄糖基多孔有机聚合物 GSF-POP，其本身具有优异的光热效果以及过氧化氢酶活性。150μg/mL的GSF-POP分散液在638 nm（1.0 W/cm2）的光照下在10 min内能起到理想的光致升温效果；同时GSF-POP还具有良好的重复使用能力，在经历五个循环之后，仍能够保持较好的升温能力，具有良好的光热稳定性。
（2）本发明构建的含有双金属的葡萄糖基多孔有机聚合物在微酸环境下具有较好的过氧化氢酶活性。
（3）本发明制备的GSF-POP生物相容性高，对3T3细胞的细胞活力影响小，对血细胞的溶解率低于3%，可促进伤口愈合，这有利于其生物领域的应用。
附图说明
图1：（a）1,1'-二茂铁二甲醛（Fc）、葡萄糖基单体和GSF-POP的红外光谱图；（b）77K时GSF-POP的低温N2吸收等温线；（c）GSF-POP的孔径分布曲线；（d）GSF-POP的热重曲线；（e）GSF-POP的X射线衍射图谱；
图2：GSF-POP的TEM和HR-TEM：（a）1µm比例尺下GSF-POP的SEM；（b）500nm比例尺下GSF-POP的SEM；（c）100nm比例尺下GSF-POP的SEM；（d）500nm比例尺下GSF-POP的TEM；（e）200nm比例尺下GSF-POP的TEM；（f）50nm比例尺下GSF-POP的TEM；（g）10nm比例尺下GSF-POP的HR-TEM；（h）5 nm比例尺下GSF-POP的HR-TEM；（i）5nm比例尺下GSF-POP的HR-TEM；
图3： GSP-POP的元素分布图和EDX图：（a）GSP-POP的元素分布图；（b，c，d，e，f）C、N、O、Cu、Fe元素在GSP-POP中的分布情况；（g）GSP-POP的EDX图；
图4：（a）在1.0 W/cm2的638 nm激光照射下，GSP-POP的浓度依赖性光热效应；（b）分别在0.6、0.8、1.0和1.2W/cm2的638nm激光照射下，GSP-POP的激光功率依赖性光热效应；（c）GSP-POP (150μg/mL)在10min内升温过程的热成像图片；
图5：（a）在红光（λ = 638 nm，1.0W/cm2）照射下对GSP-POP（150μg/mL）进行4次光照冷却的温度变化曲线；（b）在红光（λ= 638 nm，1.0W/cm2）照射下，GSP-POP（150μg/mL）的水分散体在单次开/关中的温度变化情况；（c）冷却周期与温度的负自然对数；
图6：（a）TMB、TMB + H2O2、TMB +GSP-POP、TMB + H2O2+ GSP-POP四组的紫外可见光谱；（b）GSP-POP（150μg/mL）在不同pH下的溶液的紫外可见光谱；（c）不同浓度的GSP-POP溶液的紫外可见光谱；（d）在638 nm激光（1.0W/cm2）照射30 S对GSP-POP（150μg/mL）溶液的紫外可见光谱；（e）无铜配位的糖基单金属多孔聚合物Cu-free GSF-POP在不同浓度下的酶活性；
图7：不同浓度GSP-POP经红光（λ = 638 nm, 1.0W/cm2）照射10分钟的抗菌能力：不同浓度的GSP-POP经红光处理金黄色葡萄球菌（a）与大肠杆菌（b）培养图；
图8：使用平板计数法测量不同条件下不同浓度的GSP-POP经红光处理金黄色葡萄球菌（a）与大肠杆菌细菌（b）活力（%）（n=3，误差条表示标准偏差）；
图9：（a）GSP-POP在不同处理下的抗菌能力：用（I）PBS、（II）GSP-POP、（III）H2O2、（IV）H2O2+激光、（V）GSP-POP+ H2O2、（VI）GSP-POP+激光、（VII）GSP-POP+ H2O2+激光处理的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌菌落照片（浓度： GSP-POP= 150μg/mL，λ = 1.0W/cm2，10分钟）；（b）使用平板计数法测量不同处理下的GSP-POP经红光处理金黄色葡萄球菌与大肠杆菌细菌活力（%）（n=3，误差条表示标准偏差）；
图10：分别由（I）PBS、（II）GSP-POP、（III）H2O2、（IV）H2O2+激光、（V）GSP-POP+H2O2、（VI）GSP-POP+激光、（VII）GSP-POP+ H2O2+激光处理后金黄色葡萄球菌和大肠杆菌与活/死染色剂孵育后的荧光图像，细菌与SYTO-9和PI共染（浓度： GSP-POP= 150 μg/mL，λ =1.0W/cm2，10分钟），比例尺均为200μm；
图11：金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的TEM图像，由（I）PBS、（II）GSP-POP、（III）H2O2、（IV）H2O2+激光、（V）GSP-POP+ H2O2、（VI）GSP-POP+激光、（VII）GSP-POP+ H2O2+激光与培养，图中红色尖头代表损伤位置（浓度： GSP-POP = 150 μg/mL，λ = 1.0W/cm2，10分钟），比例尺均为2.0μm；
图12：GSP-POP的溶血实验：不同浓度的GSP-POP的溶血率（n=3，误差条表示标准偏差）；
图13：GSP-POP的细胞毒性实验：不同浓度的GSP-POP与3T3细胞共培养后的细菌活力（%）（n=3，误差条表示标准偏差）；
图14：（I）PBS、（II）H2O2+激光、（III）H2O2、（IV）GSP-POP、（V）GSP-POP+ H2O2、（VI）GSP-POP+激光、（VII）GSP-POP+ H2O2+激光每个时间点对感染金黄色葡萄球菌的小鼠背部伤口的代表性照片；
图15：（a）相应的伤口收缩与时间的关系曲线（%）；（b）治疗期间小鼠体重的变化；
图16：皮肤染色结果：伤口愈合过程第9天，治疗组和非治疗组的伤口组织的H&E和马松三色染色图像；
图17：器官染色结果；
图18：GSP-POP对大肠杆菌的粘附作用电镜图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，目前糖基抗菌材料以多糖为主，单糖的抗菌材料主要是葡萄糖修饰多肽，或者含葡萄糖的有机化合物，这些材料都不是多孔的，没法作为载药平台使用，并且抗菌方式单一，抗菌效果不佳。
基于此，本发明的目的是提供一种糖基双金属多孔有机聚合物及其制备方法和应用。本发明以d-葡萄糖为原料，在酸性环境中与3,3',4,4'-四氨基联苯构建四葡萄糖基铜螯合席夫碱，酸会改变葡萄糖半缩醛环的链结构。再用1,1'-二茂铁二甲醛将四葡萄糖基铜螯合席夫碱连接起来，形成具有三维结构的有机聚合物，使聚合物具有多孔结构；同时加入过量的铜盐，在位点上充分配位铜，使席夫碱位点上连接铜，利用铜促进铁的类芬顿作用。此外，铁还具有光热效应。因此本发明通过一系列的巧妙设计，制备了光热/类芬顿双模式抗菌的糖基双金属多孔有机聚合物，同时葡萄糖的加入还提高了双金属多孔有机聚合物的生物相容性和靶向性，葡萄糖基能有效黏附在细菌膜上，膜上的蛋白亚基能与糖基聚合物相结合。
本发明制备的糖基双金属多孔有机聚合物具有双金属活性位点，在低浓度H2O2存在下通过芬顿和类芬顿催化反应将H2O2催化为高活性、高毒性的·OH，并利用葡糖基对细菌表面的粘附作用诱导细胞膜损伤。此外，该材料还具有显著的光热特性，以及良好的光热转换效率和超强的光热稳定性，在激光照射下迅速升温可导致受损细胞膜严重变形和内容物渗漏，从而导致细菌死亡。体外和体内实验均表明，GSF-POP 具有显著的协同抗菌效果和良好的生物安全性，可杀死感染伤口中的细菌，明显加速伤口愈合。该纳米材料成功地将酶治疗与光热治疗结合在一起，为制备靶向性强、生物相容性好的持久性有机污染物作为细菌感染的多功能协同治疗剂提供了新思路。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例：GSF-POP聚合物的制备
（1）四葡萄糖基铜螯合席夫碱的合成：
首先，在圆底烧瓶中加5g d-葡萄糖、5mL冰醋酸和 100mL乙醇，在 50℃ 下搅拌10min，然后加入1.35g 3,3',4,4'-四氨基联苯，在80℃下回流 45min。反应结束后，趁热过滤。产品用乙醇反复洗涤，直至滤液呈无色。真空干燥得到红棕色粉末状固体，为葡萄糖基络合物Cu-free GS。
其次，将上述葡萄糖基络合物和乙酸铜（6.18g，过量 20%）加入到装有 100mL乙醇的 250mL三颈烧瓶中，在 80℃下于氩气保护条件下回流4h，反应结束后将混合物浓缩并冷却至室温，过滤，用乙醇充分洗涤并干燥，得到棕色固体粉末即为四葡萄糖基铜螯合席夫碱GS。
（2）GSF-POP的合成：将1,1 ' -二茂铁二甲醛(500 mg, 2.07 mmol)、步骤（1）制备的四葡萄糖基铜螯合席夫碱(1.253 g, 1.035 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(7.64 g,40.16 mmol)悬浮在58 mL 1,2-二氯苯中。超声处理0.4 h后，将反应混合物转入反应釜，氩气吹扫保护反应体系，180℃加热72 h。反应结束后对反应体系进行过滤，然后依次用水、乙醇、丙酮和二氯甲烷洗涤。再依次用乙醇、丙酮和二氯甲烷进行索氏提取，洗涤后在120℃下真空干燥12 h以上，得到目标聚合物GSF-POP。
具体合成路线如下所示：
对比例：糖基单金属多孔有机聚合物
（1）在圆底烧瓶中加5g d-葡萄糖、5mL冰醋酸和 100mL乙醇，在 50℃ 下搅拌10min，然后加入1.35g 3,3',4,4'-四氨基联苯，在80℃下回流 45min。反应结束后，趁热过滤。产品用乙醇反复洗涤，直至滤液呈无色。真空干燥得到红棕色粉末状固体，为葡萄糖基络合物。
（2）将1,1 ' -二茂铁二甲醛(500 mg, 2.07 mmol)、步骤（1）制备的葡萄糖基络合物(1.125 g, 1.035 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(7.64 g, 40.16 mmol)悬浮在58 mL 1,2-二氯苯中。超声处理0.4 h后，将反应混合物转入反应釜，氩气吹扫保护反应体系，180℃加热72 h。反应结束后对反应体系进行过滤，然后依次用水、乙醇、丙酮和二氯甲烷洗涤。再依次用乙醇、丙酮和二氯甲烷进行索氏提取，洗涤后在120℃下真空干燥12 h以上，得到不含铜的糖基单金属多孔有机聚合物Cu-free GSF-POP。
表征：
（1）红外光谱的测定：利用红外光谱确定实施例和对比例制备的材料的结构，分别取3 mg 1,1 ' -二茂铁甲醛（Fc）、实施例的步骤（1）制备的GS、实施例的步骤（1）制备的Cu-free GS以及实施例步骤（2）制备的GSF-POP的与干燥溴化钾粉末在研钵中充分研磨并时刻保持干燥，然后放置压片模具中压制成透明无裂痕的模片，将压片放置于红外光谱扫描仪中在500-400 cm-2范围内扫描36圈。
通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）用于验证GSF-POP的构建情况。如图1（a）所示，合成的GSF-POP的FTIR均整合了结构单元的特征振动，其中，归属于1,1 ' -二茂铁二甲醛中的醛基(-CHO在~ 1720 cm−1处)和3,3',4,4'-四氨基联苯中的氨基(-NH2在3300~3415 cm−1处)的特征振动消失，而醛醇缩合的缩醛链(~1014 cm-1)的出现。这些结果表明，成功构建了缩醛连接的多孔有机聚合物。
（2）通过N2吸附解吸曲线和孔径分布曲线了解GSF-POP的孔隙分布情况。如图1（b）-图1（c）所示，GSF-POP的低温N2吸附/解吸等温线显示了典型的以中孔主导的孔隙结构。GSF-POP的比表面积为95.15 m2g-1，总孔隙体积为0.184 cm3g-1。通过非局部密度函数理论（NLDFT）实现的GSF-POP相应的孔径分布（PSD）进一步揭示了其为典型的IV型可逆等温线特征，在低压范围内几乎垂直吸附(P/P0<0.01)，并且在吸附/解吸曲线的分支处存在一个大的滞后环，表明微孔和介孔结构同时存在。
（3）通过热重分析了解GSF-POP的热稳定性。如图1（d）所示，GSF-POP表现出较高的热稳定性，其在520 ℃下的重量保持在其初始重量的60%以上。
（4）通过 X射线衍射图谱了解GSF-POP的结晶形态，在2θ处显示出35.54o、43.19o、35.53o和38.64o的清晰峰，属于CuFe2O4纳米粒子（配位金属在聚合过程中释放形成的纳米金属晶体，构筑形成多孔有机聚合物，CuFe2O4纳米粒子具有很高的芬顿活性）的(3 1 1)、(40 0)反射，以及CuO纳米粒子的(-1 1 1)、(1 1 1)反射，如图1（e）所示。
（5）透射电镜TEM：将GSF-POP超声分散于甲醇中得到分散液滴加到镍网上，阴干后得到观察样本，将样本装至TEM中观察样本形貌并拍照，导出样本元素分析图及各种元素的原子含量表。
根据图2（a）~图2（c）所示的SEM，合成的GSF-POP 由具有相互连接的开放大孔的体块组成。根据图2（d）~图2（f）所述的TEM可以清楚地观察到分层孔隙结构的典型核壳结构。为了进一步探究有机多孔聚合物的组成，我们采用了高分辨率透射电子显微镜（HR-TEM）。如图2 （g）~图2 （i）所示，可以清晰地观察到对应于 CuO (-1 1 1) 平面的明显晶格边缘，其 d 间距为 0.25 nm。同时，GSF-POP 的元素能量色散光谱（EDS）分析（图3）也显示出突出的 C、N、O、Cu 和 Fe 峰，原子百分比分别为 C (38.0 %)、N (1.4 %)、O (24.2 %)、Fe (6.0%)和Cu (30.4 %)，进一步表明GSF-POP聚合成功。
（6）GSF-POP的光热性能：通过改变GSF-POP的浓度（50、100、150和200 μg/mL）或激光的功率密度（0.6、0.8、1.0和1.2 W/cm2），对GSF-POP的光热转化性能进行了细致的研究。
不同浓度GSF-POP的配置方法为：首先称取5 mg实施例制备的GSF-POP利用超声充分分散于1 mL蒸馏水中配置浓度为5 mg/mL的母液，再分别从母液中吸取10、20、30和40 μL于990、980、970和960 μL的蒸馏水中，最终配置为50、100、150和200 μg/mL的GSF-POP水分散液。
首先，在激光照射下（λ=638 nm，1.0 W/cm2，10min），对不同浓度的GSF-POP的升温行为进行了研究。如图4（a）所示，GSF-POP呈现出浓度依赖性的光热转换能力，其温度随着GSF-POP浓度的增加而明显增加。例如，GSF-POP在50μg/mL的浓度下，温度上升最低（ΔT）为8.8℃。随着浓度的增加，溶液的ΔT明显增加，在200 μg/mL时达到了23.4℃的最大值。此外，从热成像仪获得的温度图片也可以直观地反映出浓度依赖性的升温行为，见图4（c）。图4（b）显示了GSF-POP（150 μg/mL）在不同激光功率下（λ=638 nm，10min）的温度上升情况。可以看出，随着激光功率密度的增加，GSF-POP的光热性能明显增强，其温度从30.5℃迅速上升到39.8℃、45.0℃、51.7℃和56.3℃，功率的变化范围分别为0.6W/cm2、0.8W/cm2、1.0W/cm2、1.2W/cm2。之后，图5显示了通过四个连续的激光开/关循环来估计GSF-POP的光热稳定性。可以清楚地看到GSF-POP呈现出高效的光热反应，在重复四次开/关循环后几乎没有温度波动，这对实际应用是相当重要的。
此外，根据光热转换效率公式计算得到GSF-POP的光热转换效率（η）确定为37.32%，计算公式可参见申请号为2023106015921的专利一种基于二茂铁的金属有机骨架材料及其制备方法和应用中公开的光热转换效率公式。
（7）GSF-POP的过氧化物酶活性：对GSF-POP在不同pH下过氧化物酶活性进行研究。
首先，使用双底物系统评估GSF-POP的ROS产生能力，即H2O2和3,3',5,5'-四甲基联苯胺（TMB）的显色体系，其中TMB为显色剂。TMB 可被 ROS 氧化，形成致色性 oxTMB。铁和铜的存在赋予了 GSF-POP在酸性介质中作为高效 ·OH生成器的能力。
配置方法：
TMB：称取3,3',5,5'-四甲基联苯胺（3.606mg，0.015mmoL）溶解于10mL乙醇中，配置成1.5mmoL/L的TMB乙醇溶液。
H2O2：30% H2O2购自青岛海滨化学试剂厂。
不同pH的PBS：称取0.226g的NaH2PO4·2H2O和3.473g的Na2HPO4·12H2O，加入蒸馏水定容至1000mL，即为pH7.4的PBS，取50mLpH7.4的PBS于试管中，加入磷酸调节pH分别为1.5、2.5、3.5、4.5、5.5和6.5。
不同pH的GSF-POP：称取1 mg的GSF-POP利用超声充分分散于1 mL不同pH的PBS中配置为pH分别为1.5、2.5、3.5、4.5、5.5和6.5的1 mg/mL的母液，再分别从母液中吸取300μL于700μL的1.5、2.5、3.5、4.5、5.5和6.5的PBS中，最终配置为浓度为300 μg/mLpH分别为1.5、2.5、3.5、4.5、5.5和6.5的GSF-POP PBS分散液。
不同浓度GSF-POP：称取10 mg的GSF-POP利用超声充分分散于pH 4.5的1 mL PBS中配置为10 mg/mL的母液，再分别从母液中吸取10、20、30、40和50 μL于990、980、970、960和950 μL的PBS中，最终配置为100、200、300、400和500μg/mL的GSF-POP PBS分散液。
不同浓度Cu-free GSF-POP：称取10 mg的Cu-free GSF-POP利用超声充分分散于pH 4.5的1 mL PBS中配置为10 mg/mL的母液，再分别从母液中吸取10、20、30、40和50 μL于990、980、970、960和950 μL的PBS中，最终配置为100、200、300、400和500μg/mL的Cu-freeGSF-POP 的PBS分散液。
TMB+H2O2：取925μL TMB和 H2O275μL于1.5mL离心管中。
TMB+H2O2+GSF-POP：取250μL TMB、75μL H2O2、75μL GSF-POP（300μg/mL）和600μLPBS于1.5mL离心管。
不同pH的GSF-POP PBS溶液配制：在1.5mL离心管中依次加入75μL的GSF-POP（300μg/mL）、600μLPBS（pH分别为1.5、2.5、3.5、4.5、5.5和6.5）、250μLTMB、75μLH2O2。
不同浓度GSF-POP PBS溶液配制：在1.5mL离心管中依次加入75μL的GSF-POP（浓度依次为50、100、150和200 μg/mL）、600μLPBS（pH 4.5）、250μLTMB、75μLH2O2。
不同浓度Cu-free GSF-POP PBS溶液配制：在1.5mL离心管中依次加入75μL的Cu-free GSF-POP（浓度依次为50、100、150和200 μg/mL）、600μLPBS（pH 4.5）、250μLTMB、75μLH2O2。
为了研究GSF-POP是否能产生·OH，如图6（a）所示，使用紫外分光光度计测量TMB、TMB+H2O2和TMB+H2O2+GSF-POP的吸收光谱，可见TMB和TMB+H2O2都无吸收，而TMB+H2O2+GSF-POP出现明显的吸收峰，结果表明，GSF-POP具有良好的酶催化性能，能够催化·OH的生成氧化TMB。
研究了GSF-POP浓度、激光功率强度以及激光照射对酶活力的影响。如图6（b）所示，使用紫外分光光度计测量不同pH的PBS分散的GSF-POP溶液的吸收光谱，可以看出GSF-POP的酶活性（75μg mL−1）依赖于pH。在638 nm处的紫外可见吸收随pH的降低而增加，在pH为3.5时达到最大值。随着pH值的降低，吸光度降低。
如图6（c）所示，使用紫外分光光度计测量不同浓度GSF-POP溶液的吸收光谱，GSF-POP的酶活性也随着聚合物浓度的增加而显著增加。随后，测量了638nm激光照射30秒的GSF-POP的吸光度（75μg mL−1）变化。如图6（d）所示，激光照射显著提高了GSP-POP的•OH生成效率，说明激光照射增强了光热效应诱导的GSP-POP酶活性。同时如图6（e）所示，使用紫外分光光度计测量不同浓度Cu-free GSF-POP溶液的吸收光谱，对比了无铜配位的糖基单金属多孔聚合物（Cu-free GSF-POP）在不同浓度下的酶活性，虽然其酶活性也随着浓度的增加而增加，但其酶活性远不如糖基双金属多孔聚合物GSP-POP。
试验例1：体外抗菌试验
（1）细菌培养：本试验采用了大肠杆菌和金黄葡萄球菌两种细菌，利用二代细菌来完成以下实验。二代细菌具体的培养方法为：首先复苏冻存的细菌，在37°C的条件下将冷冻细菌融化，取100 µL菌液于装有5 mL液体培养基的摇菌管中，放置恒温摇床（110 rpm，37℃）培养12h，取培养后的菌液100 µL置于装有900 µL的2 mL 的EP管中，再按梯度稀释的办法按梯度10-2稀释5-10管，取每管中的菌液100 µL，使用涂布棒均匀的涂在装有固体培养基的培养皿中，在37℃下孵育24h，观察克隆形态与菌落数量，取菌落数大约为1000个的培养皿为一代细菌。使用挑菌棒挑出一代细菌中的一个菌落加入装有5 mL液体培养基的摇菌管中，按培养一代细菌的方法培养得到菌落数大约为1000个的培养皿为二代细菌。
细菌溶液（大肠杆菌或金黄葡萄球菌）中的培养基为液体培养基，具体的配置方法为：取LB肉汤5g，分散于200 mL蒸馏水中，再使用高压灭菌的方式进行灭菌后即得细菌液体培养基。固体培养基的具体配置方法为：取LB肉汤5g，琼脂3g，分散于200 mL蒸馏水中，再使用高压灭菌的方式进行灭菌后即得固体培养基。
（2）平板计数法测定GSP-POP的抗菌活性：经过对GSP-POP关于PTT和酶的性能测试，可以得出GSP-POP具有一定的抗菌潜力，用平板计数法研究了GSP-POP的激光照射诱导的抗菌能力。配置六组不同浓度GSP-POP的细菌分散液并进行不同处理：
I组：0 μg/mL的GSP-POP和100 μg/mL 108CFU mL-1的PBS分散液；
II组：100 μg/mL的GSP-POP、30 μg/mL30%H2O2和100 μg/mL 108CFU mL-1的PBS分散液；
III组：150 μg/mL的GSP-POP、30 μg/mL30%H2O2和100 μg/mL 108CFU mL-1的PBS分散液；
IV组：100 μg/mL的GSP-POP和100 μg/mL 108CFU mL-1的PBS分散液；
V组：150 μg/mL的GSP-POP和100 μg/mL 108CFU mL-1的PBS分散液；
VI组：150 μg/mL的GSP-POP、30 μg/mL30%H2O2和100 μg/mL 108CFU mL-1的PBS分散液；
使用激光照射不同浓度的光热（IV组、V组）和协同（VI组）抗菌条件下的共培养体系（激光的参数：λ=638 nm，1.0W/cm2，10min），将等体积（1mL）的上述六组处理分别放置恒温摇床（110 rpm，37℃）培养12h，然后按细菌培养的方式将培养后的菌液梯度稀释105倍，将吹匀的菌液转移100 μL到固体培养基中，并涂抹均匀，在37℃下孵育24h，以观察克隆的形态。计算菌落并与各组比较细菌活性。如图7-图8所示，随着GSP-POP溶液浓度的增加，对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）的杀菌性能大大增强。在150 μg/mL的浓度下，光热抗菌作用下，V组的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率有23.50±1.16%和28.46±1.82%；酶活性抗菌下，III组的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌则有28.15±1.57%和32.51±2.20%的存活率。而VI组协同抗菌的GSP-POP溶液在150μg/mL的浓度下，对这两种细菌的抗菌率达到96.5%以上（大肠杆菌96.54±1.15%，金黄色葡萄球菌97.32±0.37%）。
（3）为了比较，还评估了GSP-POP不同处理下的的体外抗菌能力。还是利用平板计数法研究在不同处理下的抗菌能力。将体外细菌实验分为七组，（I）PBS、（II）H2O2+激光、（III）H2O2、（IV）GSP-POP、（V）GSP-POP+ H2O2、（VI）GSP-POP+激光、（VII）GSP-POP+ H2O2+激光组。不同组共培养溶液的配置方法为：首先取GSP-POP粉末2 mg，充分分散于1 mL PBS中，配置成2mg/mL的GSP-POP母液。根据不同条件，最终将GSP-POP浓度稀释至150μg/mL。
PBS组处理办法为：在2 mL EP管加入100 µL 108CFU mL-1细菌溶液，再加入900 μL的PBS，得到PBS组。
GSP-POP组处理办法为：在2 mL EP管加入100 µL 108CFU mL-1细菌溶液，再加入75 μL的GSP-POP的母液，最后加入825μL的PBS得到GSP-POP组。
H2O2组处理办法为：在2 mL EP管加入100 µL 108CFU mL-1细菌溶液，再加入870 μL的PBS，再加入30 μL的9.79mg/mL的H2O2，得到处理后的H2O2组。
H2O2+激光组处理办法为：在2 mL EP管加入100 µL 108CFU mL-1细菌溶液，再加入870 μL的PBS，再加入30 μL的9.79mg/mL的H2O2，再用激光件照射分散液，得到处理后的H2O2+激光组。
GSP-POP+ H2O2组处理办法为：在2mLEP管加入100 µL108CFUmL-1细菌溶液，加入50µL的2mg/mL的GSP-POP母液，加入30 μL的9.79mg/mL的H2O2，再加入830 µL的PBS，得到处理后的GSP-POP+ H2O2组。
GSP-POP+激光组处理办法为：在2mLEP管加入100 µL108CFUmL-1细菌溶液，加入75µL的2mg/mL的GSP-POP母液，再加入825 µL的PBS，最后用激光件照射分散液，得到处理后的GSP-POP +激光组。
GSP-POP + H2O2+激光组处理办法为：在2mLEP管加入100 µL108CFUmL-1细菌溶液，加入75 µL的2mg/mL的GSP-POP母液，加入30 μL的9.79mg/mL的H2O2，再加入795 µL的PBS，最后用激光件照射分散液，得到处理后的GSP-POP + H2O2+激光组。
激光的参数：λ=638 nm，1.0 W/cm2，10min；然后按照组别分别放置恒温摇床（110rpm，37℃）培养12h，然后按细菌培养的方式将培养后的菌液梯度稀释105倍，将吹匀的菌液转移100 μL到固体培养基中，并涂抹均匀，在37℃下孵育24h，以观察克隆的形态。计算菌落并与各组比较细菌活性。从图9（a）-（b）可以看出， 用（I）PBS、（II）H2O2+激光、（III）H2O2、（IV）GSP-POP、组处理的细菌，都呈现出大致相同的菌落数量。但是（V）GSP-POP+ H2O2、（VI）GSP-POP+激光、（VII）GSP-POP+ H2O2+激光组的抗菌效果有明显改善。例如（V）GSP-POP+H2O2的抗菌效率对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌存活率分别达到39.0±1.40%和38.5±2.40%。而经（（VI）GSP-POP+激光组处理的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别下降到28.6±2.20%和23.9±1.83%。（VII）GSP-POP+ H2O2+激光组呈现出最突出的抗菌效果，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的存活率分别只有0.3±0.20%和0.4±0.20%。这是由于（VII）GSP-POP + H2O2+激光组结合了酶和光热（PTT）的抗菌能力，实现了协同的光热（PTT）酶杀菌效果。总之，GSP-POP具有良好的协同PTT和酶抗菌能力，可以作为一种具有潜在抗菌能力的广谱抗菌剂来代替抗生素。
试验例2：细菌活/死染色试验：
SYTO-9和PI被用来区分活的和死的微生物细胞。SYTO-9能穿透所有的细菌膜（完整的和受损的），因此将细菌标记为绿色。另一方面，PI只穿透受伤的细菌膜，将细菌标记为红色，同时减少SYTO-9的绿色。
按试验例1中的方法配置（I）PBS、（II）GSP-POP、（III）H2O2、（IV）H2O2+激光、（V）GSP-POP + H2O2、（VI）GSP-POP +激光、（VII）GSP-POP + H2O2+激光组的菌液。之后取各个组的细菌悬液100µL与 20 µL SYTO-9（1.0×10-3M）和20 µL PI（1.5×10-3M）在37℃下黑暗中共孵育进行15min。染色后，将样品在PBS中离心，以去除多余的SYTO-9和PI。然后将细菌重新悬浮在50 µL PBS中，并放置在载玻片表面。然后用荧光倒置显微镜捕捉大肠杆菌或金黄色葡萄球菌的图像。
从图10可以看出，活/死染色的结果与前述共培养实验的结果一致，不同处理下的两种细菌都呈现不同的荧光信号。例如图10中的I组、II、Ⅲ、Ⅳ组所示，用PBS、GSP-POP、H2O2、H2O2+激光组处理的细菌，只呈现强烈的绿光荧光。但是对于其他组的处理下的细菌，如图12中的Ⅴ、VI组所示，用GSP-POP + H2O2、GSP-POP +激光处理组呈现出比PBS、GSP-POP、H2O2、H2O2+激光组得多的红色荧光。如图13中的VII组所示，GSP-POP + H2O2+激光组呈现出最突出的灭菌效果，其中几乎所有的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌都被标记为红色。进一步证明了GSP-POP在协同PTT和酶抗菌方面的优越性。
试验例3：细菌透射电镜：
按试验例1中的方法配置（I）PBS、（II）GSP-POP、（III）H2O2、（IV）H2O2+激光、（V）GSP-POP + H2O2、（VI）GSP-POP +激光、（VII）GSP-POP + H2O2+激光组的菌液。之后，取细菌菌液100μL在2.5wt%戊二醛溶液中固定（4℃，2h），用PBS洗三次，嵌入琼脂并封锁。然后用乙醇溶液（30 wt%、50 wt%、70 wt%、90 wt%、95 wt%和100 wt%）在室温下连续处理10min使细菌脱水，接着用丙酮在室温下处理3h，用包埋介质（环氧树脂）梯度浸润包埋（分别用丙酮和环氧树脂质量比3:1、1:1、1:3分别浸透1小时，最后纯环氧树脂浸透过夜）阴性染色，在镍网上切片。镍网被放在TEM下观察，捕获细菌形态。
用TEM来观察不同组别处理的细菌膜的完整性。如图11所示，PBS、GSP-POP、H2O2、H2O2+激光组中，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的细菌膜都是完整的，表明细菌的活力没有受到光的影响。处理GSP-POP + H2O2组的细菌膜稍有损伤。与活/死染色结果相似，GSP-POP +激光组处理后的，细菌膜也有不同程度的损伤。图11中的 VII组所示， GSP-POP + H2O2+激光组对其细菌膜的破坏最为严重，有大量的细菌内容物流出。因此，具有协同酶和PTT抗菌能力的GSP-POP作为一种不含抗生素的广谱抗菌剂具有巨大的应用潜力，可以有效地杀死细菌。
试验例4：体外生物相容性实验：
（1）溶血实验
新鲜血液取自BALB/c雌性小鼠（小鼠购自济南朋悦实验动物繁育有限公司）。
以1500 rpm离心20min收集红细胞，然后用PBS洗涤三次。然后将红细胞（4% w/w）与GSP-POP（100-800 µg/mL的PBS溶液）以1:9（v/v）的比例在37℃下孵育3h，然后以12000rpm离心20min。然后，将每组100μL上清液置于96孔板中，用酶标仪在570nm处测量每组的吸光度。蒸馏水作为阳性对照，PBS作为阴性对照。使用下列公式计算溶血量：
溶血量（%）=（A-An）/（Ap-An）×100%；
其中 "A "是在红细胞中加入GSP-POP后取上清液得到的吸光度。" An "是在红细胞中加入PBS后取上清液得到的吸光度（阴性对照）。" Ap "是在红细胞中加入蒸馏水后取上清液得到的吸光度（阳性对照）。
如图12所示，GSP-POP在显示出抗菌活性的浓度范围内，只显示出少量（低于2%）溶血活性。GSP-POP的溶血率随GSP-POP的浓度而变化，随着浓度从100到200 μg/mL的增加，溶血率从0.33±0.01%上升到1.98±0.02%。说明GSP-POP具有良好的血液相容性，对红细胞膜的损害可以忽略。
（2）细胞毒性实验
在96孔板中，3T3小鼠胚胎成纤维细胞（来自中国科学院细胞库）以每孔5×103个细胞的密度播种，每孔180µL细胞，在周围的重复孔中加入200 µL PBS进行液体密封，以防止过度蒸发。孵化24h后，加入20 µL不同浓度（50-200 μg/mL，用DMSO配置）的GSP-POP孵化72h。然后在每个孔中加入20 µL的MTT（4mg/mL）溶液，在培养箱中培养4h。4h后，吸出上清液并加入150 µL二甲基亚砜，溶解MTT（四甲基偶氮唑蓝）。在摇床上溶解10min后，用酶标仪在570nm处测量96孔板的吸光度。每组实验重复三次。
同时为了进一步研究材料本身对正常细胞的不良损害，进行了GSP-POP对3T3小鼠胚胎成纤维细胞的细胞毒性试验。如图13显示了用不同浓度的GSP-POP（50-200 μg/mL）培养3天的3T3小鼠胚胎成纤维细胞的细胞活力。可以清楚地看到，随着材料浓度的降低，相对细胞活力逐渐增加，其数值在抗菌实验浓度下能保持大于80%，表明对3T3细胞没有明显毒性。所有这些结果证实，具有良好生物相容性的GSP-POP是细菌的选择性药剂。
试验例5：
（1）体内伤口愈合实验
使用5周大的雌性BALB/c小鼠（购自济南朋悦实验动物繁育有限公司）（每组n =5，14-16 g）建立伤口愈合模型，分为7组。具体建模方法为：用乙醇溶液（75%）消毒后，在手术前将每只小鼠的背毛剃掉，形成一个d= 5mm的伤口，然后用金黄色葡萄球菌（1×106CFU/mL）感染24h。建模成功后用(I) PBS、(II) H2O2（3%）、(III) H2O2（3%）+激光、(IV) GSP-POP（150 µg/mL）、(V) GSP-POP（150 µg/mL）+激光、(VI) GSP-POP（150 µg/mL）+ H2O2（3%）和(Ⅶ) GSP-POP（150 µg/mL）+ H2O2（3%）+激光下分别处理感染的伤口，上述各组用量均为50μL，激光参数均为λ=638 nm、1.0W/cm2、10min。在第1、3、6和9天对伤口表面进行拍照，同时监测小鼠的体重。使用图像分析程序（Image.J, National Institutes of Health）测量伤口大小的变化。如图14所示，第1天显示的是小鼠背部伤口刚刚穿孔后一天的照片，可以看出所有的伤口都显示出细菌感染的特征。第3天为提供了治疗两天后背部伤口的照片，所有组的伤口都有不同程度的收缩。与PBS、GSP-POP、H2O2、H2O2+激光组的肿胀相比，用GSP-POP+H2O2、GSP-POP+激光、GSP-POP+ H2O2+激光组的伤口在第5天已经开始结痂。
随着治疗时间的延长，不同治疗方法下的伤口进一步收缩。图15（a）显示了不同组的伤口伤口收缩率。在第6天，伤口收缩率分别达到63.0±3.83%（PBS）、52.0±4.34%（H2O2+激光）、57.4±4.25%（H2O2）、44.4±2.73%（GSP-POP）、34.5±1.72%（GSP-POP + H2O2）、34.3±3.20%（GSP-POP +激光），以及6.7±1.07%（GSP-POP + H2O2+激光）。第9天GSP-POP+ H2O2+激光组（2.6±0.52%）的伤口几乎完全愈合，明显高于其他组。从图14最后一行的叠加伤口图可以更明显地看出，经GSP-POP+ H2O2+激光组处理的伤口愈合情况要比无激光组好得多。所有这些结果表明，与其他组相比，PTT和酶协同治疗可以加速伤口收缩。同时，每天记录BALB/c小鼠的体重以进一步比较。如图15（b）所示，在8天的治疗中，各组小鼠没有明显的行为异常，体重也没有明显变化。
（2）体内生物相容性研究：组织染色实验（HE染色和马松三染色）
为了进一步研究各组小鼠的伤口愈合情况，采用苏木精和伊红（H&E）染色和马松三色染色来评估（1）体内伤口愈合试验中小鼠的伤口愈合情况。如图16所示，对感染金黄色葡萄球菌的伤口进行的组织学分析显示，治疗组出现了新的毛细血管和皮肤生长。可以直观的看出，GSP-POP+ H2O2+激光的伤口结痂面积最小，产生的毛细血管和皮肤最多，甚至生成少量毛囊，说明PTT和酶协同治疗后的愈合速度明显加快。对照组的结痂面积最大，新的毛细血管和皮肤很少，而且有大量的炎症细胞。因此，GSP-POP在协同PTT和酶后能更快地加速伤口重建。
为了研究GSP-POP的体内生物相容性，对BALB/c小鼠的心、肝、脾、肺和肾进行组织切片和H&E染色。如图17所示，结果发现，各组的不同器官没有明显的炎症和形态学损伤。
此外，通过图18可以看出，GSP-POP对于大肠杆菌等革兰氏细菌具有较好的粘附作用和靶向性，可以高效杀灭细菌。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种糖基双金属多孔有机聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将单糖、冰醋酸和乙醇混合，然后加入芳香族多胺，加热反应，反应后得到的红棕色固体粉末为糖基络合物；
（2）将步骤（2）得到的糖基络合物与铜盐加入到乙醇中，加热反应，反应后得到棕色固体粉末为糖基铜螯合席夫碱；
（3）将步骤（3）得到的糖基铜螯合席夫碱、多醛基含铁有机物和对甲苯磺酸—水合物加入至邻二氯苯中，加热反应，反应后得到的黑色固体粉末即为糖基双金属多孔有机聚合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述单糖为d-葡萄糖；所述芳香族多胺为3,3',4,4'-四氨基联苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述单糖、冰醋酸、乙醇混和芳香族多胺的加入量之比为27.75mmoL：5mL：100 mL：6.30mmoL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述加热反应为：80℃下加热回流45min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述铜盐为乙酸铜；所述多醛基含铁有机物为1,1 ' -二茂铁二甲醛；所述糖基络合物、铜盐和乙醇的加入量之比为 。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述加热反应为：在保护气氛中，80℃下加热回流4h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述糖基铜螯合席夫碱、1,1'-二茂铁二甲醛对、甲苯磺酸—水合物和邻二氯苯的加入量之比为1.035 mmoL：2.07mmoL：40.16 mmoL：58mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述加热反应为：保护气氛中，180℃加热72h。
9.权利要求1~8任一项所述的制备方法得到的糖基双金属多孔有机聚合物。
10.权利要求9所述的糖基双金属多孔有机聚合物在制备抗菌药物中的应用。
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| Publication number | Publication date |
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