CN116333043A - 具有抗肥胖及抗糖尿病功效的肽及其用途 - Google Patents

具有抗肥胖及抗糖尿病功效的肽及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供由序列1或序列2的氨基酸序列组成的具有抗肥胖和/或抗糖尿病活性的肽。上述肽抑制脂肪堆积，减少脂肪细胞的大小，使作为脂肪分解因子的磷酸化激素敏感性脂肪酶、腺苷酸活化蛋白激酶‑α1及比较基因识别‑58的表达增加，来分解已堆积的脂肪，从而不仅呈现优秀的抗肥胖效果，而且有效地减少血糖，使呈现胰岛素抵抗性的改善的脂联素、腺苷酸活化蛋白激酶的表达增加，使作为葡萄糖运输通道的葡萄糖转运蛋白4的表达增加，使作为胰岛素受体信号传递蛋白的胰岛素受体底物‑1的表达增加，从而对糖尿病呈现优秀的效果。本发明的肽能够在肥胖和/或糖尿病的预防或治疗中有效地使用。

Description

具有抗肥胖及抗糖尿病功效的肽及其用途
本申请是2017年3月17日提交的同名发明专利申请201780018993.7的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及由序列1或序列2的氨基酸序列组成的具有抗肥胖和/或抗糖尿病活性的肽，包含选自上述肽中的一种以上作为有效成分的肥胖和/或糖尿病的预防和/或治疗用药剂学组合物及上述肽。
【背景技术】
目前，韩国因经济发展和饮食生活的西方化，从食物中摄取的脂肪量增加，且因运动不足等原因，而呈现如肥胖、糖尿病、高血脂症、高血压、动脉硬化症及脂肪肝等的代谢性疾病增加的趋势。并且，肥胖不仅对喜欢消瘦体型的美丽面貌年轻人产生消极影响，而且，因肥胖的持续，而会患上多种疾病。
目前，治疗肥胖的治疗剂可大体分为作用于中枢神经来对食欲产生影响的药剂和作用于胃肠管来阻碍吸收的药物。根据各个药物的机制，在市场销售的作用于中枢神经的药物为抑制5-羟色胺(5-HT)神经系统的氟苯丙胺、右芬氟拉明等药物、通过去甲肾上腺素神经系统的麻黄素及咖啡因等药物及最近的同时作用于5-羟色胺及去甲肾上腺素神经系统来抑制肥胖的药物。
此外，作为作用于胃/肠管来抑制肥胖的药物的代表药物为作为通过抑制肠管脂肪酶来减少脂肪的吸收的肥胖治疗剂授权的奥利斯特等。但是，在以往使用的药物中，氟苯丙胺等药物因存在引起原发性肺动脉高压或心脏瓣膜病等副作用，由此最近禁止使用，其他药物也会引起降压或乳酸酸中毒等问题，从而存在无法对心力衰竭、肾脏疾病等患者使用的问题。
糖尿病为胰岛素的分泌量不足或无法进行正常功能等而导致的代谢性疾病的一种(DeFronzo，1988)，糖尿病的特征为使血液中的葡萄糖的浓度增加的高血糖，是因高血糖，会导致多种症状及征兆并从小便中排出葡萄糖的疾病。最近，因肥胖率，尤其，因腹部肥胖的增加，存在糖尿的发生率急剧增加的趋势。
在2000年，全世界糖尿病患者的数量为1亿7千万名，在2030年，糖尿病患者会增加至3亿7千万名，但是，根据最近的分析，报告中指出，在2008年，全世界糖尿病患者早已达到3亿5千万(Danaei et al..2011)，从而糖尿病扩展比预期更严重。据报告相对于二型糖尿患者的约80％以上为肥胖，肥胖患者中只有小于10％的患者为糖尿病患者(Harris etal..1987)。上述糖尿病和肥胖的相关性因脂肪素(adipokine)和游离脂肪酸(free fattyacid)的不规则分泌，脂肪酸堆积在β-细胞或肾脏、肝脏、心脏等胰岛素敏感性组织内，由此呈现出脂肪毒性 (lipotoxicity)。若未对慢性高血糖状态进行适当的治疗，则会伴随身体的多种病状，为了预防具有代表性的性视网膜病、肾功能衰竭、神经病、因血管障碍所引起的并发症，得必须进行有效地血糖管理。
目前，作为调整血糖的方法使用生活习惯固定(饮食疗法、运动疗法)及药物疗法等。但是，饮食疗法或运动疗法很难进行严格的管理及实施，且其效果也存在局限。因此，大部分糖尿患者校正生活习惯，并依赖于胰岛素、胰岛素分泌促进剂、胰岛素敏感性改善剂及降血糖剂等药物的血糖调整效果。
通过重组方法生产的胰岛素对一型糖尿病患者及无法调整血糖的二型患者必要的药物，上述药物有利于调整血糖，但是存在对针的反感、给药方法的难度、低血糖危险及体重增加等缺点。
作为胰岛素分泌促进剂的一种的氯茴苯酸类作为药效极快的制剂，在饭前服用，胰岛素分泌促进剂具有诺和龙(瑞格列奈)、Fastic(那格列奈)、Glufast(米格列奈)等。但当单独服用胰岛素敏感性改善剂时，特征在于几乎没有低血糖，胰岛素敏感性改善剂有作为双胍(biguanide)类药物的甲福明二甲双胍(metfor分钟)和噻唑烷二酮(thiazolidinedione)类的Avaneda(罗西格列酮)、Actoc(匹格列酮)。
作为最近开发的药物有利用作为促进胰岛素分泌的及激素的胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1)的作用来开发的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(agonist)，胰高血糖素样肽-1激动剂为降糖药(exenatide)和利拉鲁肽 (liraglutide)。并且，抑制作为使胰高血糖素样肽-1惰性的酶的二肽基肽酶-4 (DPP-4，Dipeptidylpeptidase-4)的作用的二肽基肽酶-4抑制剂(Inhibitor) 也是在最近开发的新药，且代表产品为Januvia(成分名：西他列汀(sitagliptin))。
但是，上述药剂具有肝毒性、胃肠障碍、心血管类疾病及致癌性等副作用，且每年治疗费用也极高，从而很难通过上述二肽基肽酶-4抑制剂治疗糖尿病。实际上，以 2007年为基准，糖尿病前期(pre-diabetes)及糖尿病相关费用仅在美国就接近约 200亿万元(Dall et al.，2010)，以2008年为基准，肥胖相关费用仅在美国也接近150亿万元(Finkelstein et al.，2009)。因此，需要开发可通过减少体重并有效降低血糖来同时治疗糖尿病及肥胖性糖尿病且副作用少的药剂。
首先，为了找出用于治疗肥胖的进一步改善的方法，在最近注重了调整能量代谢的方法，在这方序列的化合物得具有更高稳定性(低毒性)的前提下，当人摄取高脂肪饮食时，对堆积成脂肪的信号和对脂肪堆积产生影响的蛋白质进行了研究，抑制上述脂肪堆积的蛋白质的表达，通过用于分解已堆积的脂肪的信号研究及相关蛋白质的研究来进行了促进脂肪分解的研究并开发了肽。并且，本发明的肽对因糖尿病及肥胖而引起的糖尿病产生卓越的功效。因高脂肪饮食而引发的脂肪堆积、抑制因肝脏或肌肉等的脂肪堆积而呈现的胰岛素的信号、由此引发的胰岛素的耐性成为引发糖尿病的原因，本发明的各个肽及复合体对上述糖尿病及肥胖性糖尿病治疗产生效果。
【发明内容】
【要解决的问题】
本发明人努力开发生物学上具有有效的活性的多个优秀肽，结果，查明了由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽抑制因高脂肪饮食而诱导的脂肪堆积，分解已堆积的脂肪来不仅呈现抗肥胖效果，而且，还呈现优秀的降低血糖效果，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供由序列1或序列2的氨基酸序列组成的具有抗肥胖和/或抗糖尿病活性的肽。
本发明的再一目的在于，提供包含选自序列1和序列2的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽的肥胖的预防和/或治疗用药剂学组合物。
本发明的另一目的在于，提供包含选自序列1和序列2的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽的糖尿病的预防和/或治疗用药剂学组合物。
【解决问题的方案】
本发明的一实施方式涉及由序列1或序列2的氨基酸序列组成的具有抗肥胖和/或抗糖尿病活性的肽。
本发明人努力开发生物学上具有有效的活性的多个优秀肽，结果，查明了由序列1或序列2的氨基酸序列组成的的肽抑制因高脂肪饮食而诱导的脂肪堆积，分解已堆积的脂肪来不仅呈现抗肥胖效果，而且，还呈现优秀的降低血糖效果。
本发明的肽可包含序列1或序列2的氨基酸序列，例如，可以为由序列1或序列 2的氨基酸序列组成的肽。
上述肽通过抑制脂肪堆积，减少脂肪细胞的大小，增加作为脂肪分解因子的磷酸化激素敏感性脂肪酶、腺苷酸活化蛋白激酶-α1及比较基因识别-58的表达，来分解已堆积的脂肪，从而呈现优秀的抗肥胖效果。
在本说明书中所使用的术语“肥胖”是指在体内过度堆积体脂肪。
上述肽使脂肪细胞内的脂肪堆积减少，并降低分化为脂肪细胞。
上述肽使脂肪分解增加。本发明的肽的脂肪分解效果通过作为脂肪分解酶的磷酸化激素敏感性脂肪酶(pHSL，phospho-hormone-sensitive lipase)及作为脂肪分解因子的比较基因识别-58(CGI-58，Comparative Gene Identification-58)的表达增加实现。
上述肽呈现将通过调节激素敏感性脂肪酶(HSL)基因的表达来储存的中性脂肪分解为脂肪酸和甘油的效果，从而呈现抗肥胖活性。
如以下实施例，当处理上述肽时，储存在脂肪细胞的中性脂肪水解为游离脂肪酸和甘油而放出。这种结果说明如下：本发明的肽将储存于脂肪细胞的中性脂肪水解为游离脂肪酸和甘油来向细胞外放出。
并且，通过处理上述肽，脂肪细胞内的中性脂肪含量减少，向脂肪细胞的外部作为中性脂肪分解物的甘油的分泌增加。
并且，通过处理上述肽，在脂肪组织中将中性脂肪分解为游离脂肪酸和甘油的酶的激素敏感性脂肪酶的基因标的增加。
因此，这种结果示出本发明的肽通过在脂肪组织中的激素敏感性脂肪酶基因表达增加的脂肪分解呈现抗肥胖效果。
由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽有效地减少血糖，并是呈现胰岛素抵抗性的改善的脂联素、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的表达增加，使作为葡萄糖运输通道的葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达增加，使作为胰岛素受体信号传递蛋白的胰岛素受体底物-1(IRS-1)的表达增加，从而呈现优秀的抗糖尿病效果。
在本说明书中所使用的术语“糖尿病”是指导致葡萄糖-非管用(intolerance) 的以相对或绝对不足为特征的慢性疾病。优选地，本发明的糖尿病为二型糖尿病。二型糖尿病作为非依赖性糖尿病，由饭后不充分的胰岛素分泌导致或由胰岛素抵抗性导致。
上述肽在胰岛素抵抗性条件下，使脂联素的表达增加。在存在胰岛素抵抗性的情况下，血中的脂联素减少，若因使胰岛素感受性增加的药剂的给药等改善胰岛素抵抗性，则脂联素增加(糖尿病第31册第6号2007，在新受到诊断的二型糖尿病患者中血中脂联素(Adiponectin)的特性)。即，在胰岛素抵抗性条件下，使脂联素增加的本发明的肽呈现改善胰岛素抵抗性的效果，因此，对糖尿病呈现预防或治疗功效。
并且，上述肽在胰岛素抵抗性条件下，使葡萄糖转运蛋白4的表达增加。葡萄糖转运蛋白4(GULT4)作为胰岛素运输通道，若接收基于胰岛素的刺激，则细胞内葡萄糖转运蛋白4向质膜(plasma membrane)移动，来促进葡萄糖的运输。因此，葡萄糖转运蛋白4通过使血中的葡萄糖顺畅地向细胞内流入，从而起到降低血糖的作用。即，参与葡萄糖的运输的葡萄糖转运蛋白4的活性及表达越增加抗糖尿病效果越增加。
并且，上述肽在胰岛素抵抗性条件下，使胰岛素受体底物-1的表达增加。胰岛素受体底物-1、2(insulin receptor substrate 1，2)作为胰岛素基质蛋白，若p85 与其相结合，则磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K，phosphatidylinositol 3kinase)借助Akt等介质传递且诱导糖运输。
并且，上述肽在胰岛素抵抗性条件下，使腺苷酸活化蛋白激酶-α1的表达增加。
腺苷酸活化蛋白激酶作为对维持细胞内的能量稳态起到传感器作用的酶，在因代谢性应激或运动细胞内的能量减少的情况下，被激活抑制消耗腺嘌呤核苷三磷酸(AT) 的过程(例如，脂肪酸合成和胆固醇合成)，并促进生产腺嘌呤核苷三磷酸的过程(例如，脂肪酸氧化和相应过程(Hardie DG：AMP-activated/SNF1 protein kinases： conservedguardians of cellular energy.Nat Rev Mol Cell Biol 8：774-785， 2007)。
与腺苷酸活化蛋白激酶的激活相关的效果与能量代谢调节密切相关的靶器官(肝、肌肉、脂肪、胰腺)相关(Zhang BB，Zhou G，Li C：AMPK：an emerging drug target fordiabetes and the metabolic syndrome.Cell Metab 9：407-416，2009)。
若在肝部中，腺苷酸活化蛋白激酶激活，则抑制脂肪酸和胆固醇的合成，并促进脂肪酸的氧化。若在骨骼肌中，激活腺苷酸活化蛋白激酶，则促进脂肪酸的氧化和糖吸收，在脂肪细胞中抑制脂肪分解和脂肪生成。并且，通过腺苷酸活化蛋白激酶的激活及表达增加通过抑制肝内生成糖，来诱导血糖降低(Foretz M，et al.，Diabetes 54：1331-1339，2005，Lochhead PA，et al.，Diabetes 49：896-903，2000)。
在本说明书中所使用的术语“肽”是指由肽键氨基酸残基相互结合而形成的线型分子。
在本说明书中，术语“肽”是指由肽键氨基酸残基相互结合而形成的线性分子。可通过本领域的公知的化学合成方法，尤其通过固相合成技术(solid-phase synthesistechniques；Merrifield，J.Amer.Chem.Soc.85：2149-54(1963)； Stewart，et al.，SolidPhase Peptide Synthesis，2nd.ed.，Pierce Chem. Co.：Rockford，111(1984))或液相合成技术(US授权专利第5516891号)制备本发明的肽。
作为本发明的肽选定氨基酸序列的一部分部位，为了增加其活性，可诱导肽的N-末端和/或C-末端变形。
例如，上述C-末端变形可以为肽的C-末端变形为羟基(-OH)、氨基(-NH2)、叠氮化合物(-NHNH2)等，但不限定于此。
并且，上述N-末端变形可以为肽的N-末端结合有选自乙酰基、芴基甲氧基羰基、甲酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基及硬脂酰基及聚乙二醇(PEG)中的一种以上的保护基，但不限定于此。上述保护基起到从生物体内的蛋白质切割酶的攻击保护本发明的肽的作用。
上述肽的N-末端和/或C-末端变形起到大大地对肽的稳定性进行改善的作用，通过这种变形，本发明的肽可使生物体内给药时的半衰期增加，从而具有高半衰期。
上述肽的变形起到大大地改善本发明的肽的稳定性的作用。在本说明书中术语“稳定性”是不仅指体内稳定性而且还指储存稳定性(例如，常温储存稳定性)。上述保护基起到从生物体内的蛋白质切割酶的攻击保护本发明的肽的作用。
本发明的再一实施方式涉及包含选自序列1和序列2的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽作为有效成分的肥胖的预防和/或治疗用药剂学组合物。
上述肽抑制脂肪生成，且分解脂质的功能优秀，从而可使用于肥胖的预防和/或治疗。
上述药剂学组合物可以为(a)上述肽或上述肽复合物的药剂学有效量；和(b) 包含药剂学上接受的载体的药剂学组合物。
在本说明书中，术语“药剂学有效量”是指在实现上述的肽的功效或活性中充分的量。
包含于本发明的药剂学组合物的药剂学上接受的载体作为制剂时通常所使用的物质，包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和/或矿物油等，但并不局限于此。
本发明的药剂学组合物除了上述成分之外还可包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂及保鲜剂等，但并不限定于此。
在Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed.，1995)详细记载有适合的药剂学上接受的载体及制剂。
本发明的药剂学组合物可以口服或非口服给药，优选地，能够以非口服的方式给药，在非口服的情况下，可利用肌肉注入、静脉内注入、皮下注入、腹腔注入、局部注入、经皮给药等给药。
本发明药剂学组合物的适合的给药量可根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病理状态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应感应性等因素而开不同处方。另一方面，本发明的药剂学组合物的优选给药量为1日0.001μg至 1000μg。
本发明的药剂学组合物通过本发明所属技术领域的普通技术人员可容易实施的方法，利用药剂学上接受的载体和/或赋形剂来进行制剂化，从而能够以单位容量的形态制备或内入于多容量容器内来制备。
此时，剂型为油或水性介质中的溶液、悬浮液和/或乳化液的形态，或可以为浸膏剂、粉剂、颗粒剂、片剂和/或胶囊剂的形态，还可包含分散剂和/或稳定剂，但不限定于此。
本发明的另一实施方式涉及包含选自序列1和序列2的氨基酸序列组成的肽组中的一种以上的肽作为有效成分的糖尿病的预防和/或治疗用药剂学组合物。
本发明的肽在糖尿病动物模型中有效地减少所增加的血糖，且呈现胰岛素抵抗性改善功效，因而可有效的利用于糖尿病的预防或治疗。
【发明的效果】
本发明涉及由序列1或序列2的氨基酸序列组成的具有抗肥胖和/或抗糖尿病活性的肽季包含选自上述肽中的一种以上作为有效成分的肥胖和/或糖尿病的预防和/或治疗用药剂学组合物，上述肽抑制脂肪堆积，减少脂肪细胞的大小，使作为脂肪分解因子的磷酸化激素敏感性脂肪酶、腺苷酸活化蛋白激酶-α1及比较基因识别-58的表达增加，来分解已堆积的脂肪，从而不仅呈现优秀的抗肥胖效果，而且有效地减少血糖，使呈现胰岛素抵抗性的改善的脂联素、腺苷酸活化蛋白激酶的表达增加，使作为葡萄糖运输通道的葡萄糖转运蛋白4的表达增加，使作为胰岛素受体信号传递蛋白的胰岛素受体底物-1的表达增加，从而对糖尿病呈现优秀的效果，因而可在肥胖和/或糖尿病的预防或治疗中有效地使用。
【附图说明】
图1a为通过油红O染色确认当对由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽进行处理时堆积的脂肪的照片。
图1b为通过油红O染色确认当对由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽进行处理时堆积的脂肪的图表。
图1c为通过油红O染色确认当对由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽进行处理时堆积的脂肪的照片。
图1d为通过油红O染色确认当对由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽进行处理时堆积的脂肪的图表。
图2a为示出当按浓度对由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽进行处理时测定甘油的分泌量的结果的图表。
图2b为示出当按浓度对由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽进行处理时测定甘油的分泌量的结果的图表。
图3a为当对由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽进行处理时测定作为在分解堆积的脂肪的过程中参与的基因的比较基因识别-58的表达量的结果。
图3b为当对由本发明一实施例的序列3的氨基酸序列组成的肽进行处理时测定作为在分解堆积的脂肪的过程中参与的基因的比较基因识别-58的表达量的结果。
图4a为示出对小鼠的脂肪组织处理由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽后，测定脂肪细胞的数和面积的结果的照片。
图4b为示出对小鼠的脂肪组织处理由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽后，测定脂肪细胞的数和面积的结果的图表。
图5a为示出当对由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽进行处理时，测定作为合成脂质时重要的蛋白的磷酸化激素敏感性脂肪酶蛋白的表达量的结果的照片。
图5b为示出当对由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽进行处理时，测定作为合成脂质时重要的蛋白的磷酸化激素敏感性脂肪酶蛋白的表达量的结果的照片。
图6a为示出根据本发明的一实施例对小鼠提供高脂肪饮食及由序列1的氨基酸序列组成的肽后，通过采集血液来测定血糖的变化的结果的图表。
图6b为示出根据本发明的一实施例对小鼠提供高脂肪饮食及由序列2的氨基酸序列组成的肽后，通过采集血液来测定血糖的变化的结果的图表。
图7a为对诱导胰岛素抵抗性的细胞处理由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列组成的肽后，测定脂联素及GLUT5的表达变化的结果。
图7b为对诱导胰岛素抵抗性的细胞处理由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列组成的肽后，测定脂联素及GLUT5的表达变化的结果。
图8a为对诱导胰岛素抵抗性的细胞处理由本发明一实施例的序列1的氨基酸序列后，测定胰岛素受体底物-1及腺苷酸活化蛋白激酶-α1的表达变化的结果。
图8b为对诱导胰岛素抵抗性的细胞处理由本发明一实施例的序列2的氨基酸序列后，测定胰岛素受体底物-1及腺苷酸活化蛋白激酶-α1的表达变化的结果。
【具体实施方式】
【最优选的实施方式】
本发明涉及由序列1或序列2的氨基酸序列组成的具有抗肥胖和/或抗糖尿病活性的肽。
【具体实施方式】
以下，通过实施例更加详细说明本发明。这种实施例只用于更加详细说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
【实施例】
【合成例1：肽的合成】
将700mg的氯三苯甲基氯树脂(Chloro trityl chloride resin；CTL resin，Nova biochem Cat No.01-64-0021)放入反应容器中，并放入10ml的二氯甲烷(MC) 来搅拌了3分钟。去除溶液，并放入10ml的二甲基甲酰胺(DMF)来搅拌3分钟后，再次去除了溶剂。将10ml的二氯甲烷溶液放入反应器中，并放入200mmol的 Fmoc-Leu-OH(Bachem，Swiss)及400mmol的二异丙基乙胺(DIEA)后，搅拌并均匀溶解，搅拌1小时并进行反应。反应后清洗，将甲醇和二异丙基乙胺(2：1)溶解于二氯甲烷(DCM，dechloromethane)中，反应10分钟，并用过量的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1：1)进行清洗。去除溶液，并放入10ml的二甲基甲酰胺(DMF)来搅拌3分钟后，重新去除了溶剂。将10ml的脱保护溶液(20％的哌啶(Piperidine) /二甲基甲酰胺)放入反应容器中，并在常温条件下搅拌10分钟后，去除了溶液。放入同量的脱保护溶液，并重新维持10分钟反应后，去除溶液，并分别以3分钟的方式用二甲基甲酰胺清洗2次、用二氯甲烷清洗1次、用二甲基甲酰胺清洗1次，来制备了Ser(tBu)-CTL Resin树脂。在新的反应器中放入10ml的二甲基甲酰胺溶液，并加入200mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH(Bachem，Swiss)、200mmol的羟基苯并三唑(HoBt)及200mmol的苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐 (Bop)后，搅拌来均匀溶解。在反应器中，经过2次以分馏的方式放入400mmol的N， N-二异丙基乙胺(DIEA)后，搅拌至所有固体溶解为止至少5分钟。将溶解的氨基酸混合溶液放入具有脱保护的树脂的反应容器中，在常温条件下搅拌1小时并进行反应。去除反应液，并用二甲基甲酰胺溶液每次搅拌5分钟，并搅拌3次后去除。取少量的反应树脂，并利用凯撒测试(Nihydrin test)检查了反应程度。使用脱保护溶液，以与上述方法相同的方法进行2次脱保护反应，来制备了Lys(Boc)-Ser(tBu)-CTL Resin树脂。使用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分清洗，并重新执行一次凯撒测试，接着以与上述方法相同的方法执行了以下氨基酸附着实验。根据选定的氨基酸序列，按 Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH的顺序进行连锁反应。利用脱保护溶液使Fmoc-保护基以10分钟的方式反应2次后，清洗干净并去除。利用二甲基甲酰胺、二氯甲烷及甲醇，分别将放入乙酸酐和N，N-二异丙基乙胺、羟基苯并三唑(HoBt)乙酰化1小时后制备的肽基树脂清洗3次，使氮气慢慢流入来干燥后，在五氧化二磷(Phosphorus pentoxide，P2O5)条件下，减压成真空状态，来完全干燥后，放入30ml的泄漏溶液[95％的三氟乙酸(TFA，Trifluroaceticacid)、2.5％的蒸馏水、2.5％的苯甲硫醚(Thioanisole)]，接着，在常温条件下微动一下，并维持2小时反应。通过过滤对树脂进行过滤，并利用少量的溶液清洗树脂后，与母液进行混合。利用减压蒸馏至剩有总容积的一半左右的容积，并加入50ml 的凉的醚诱导沉淀后，进行离心分离来收集沉淀，并利用更凉的醚清洗2次。去除母液，并在氮条件下充分干燥，来合成了0.77g的纯化前的Lys-Glu-Arg-Lys-Ser。当利用分子量测定仪测定时，可得到的分子量为646.7(理论值：646.7)。还与上述相同的方法进行了另一序列2的肽的合成。
【表1】
Figure BDA0003779292140000071
【实施例1：油红O染色】
为了测定基于本发明的肽的脂肪堆积抑制效果，将3T3-L1细胞以2×104细胞/ 孔的方式接种于24孔板而进行培养后，更换为包含有10μg/ml胰岛素、0.1μM的地塞米松及0.5μM的MIBMX的分化培养基，并按浓度处理肽。之后，每两天更换为包含 10μg/ml的胰岛素的培养基，在分化诱导第九天执行了油红O染色阵列。
利用磷酸盐缓冲液(PBS)清下细胞后，利用4％的多聚甲醛处理10分钟并固定，利用蒸馏水清洗后，利用60％的异丙醇培养5～10分钟。将固定的细胞利用油红溶液 (1％油红在异丙醇中，在dH2O中以6：4(体积/体积)稀释(1％Oil Red in isopropanol wasdiluted in dH2O in ratio of 6：4(vol/vol)))染色30 分钟，然后再次利用磷酸盐缓冲液清洗。利用光学显微镜观察染色的细胞后，利用蒸馏水清洗，并在4℃下以每次1ml的方式放入100％的异丙醇而混合后，第二天在510nm 下进行了定量。
如从图1a至图1d可确认，可通过油红O染色确认当对序列表中序列1及序列2 的肽进行处理时细胞内脂肪堆积程度减少。
【实施例2：甘油阵列(脂肪分解的诱导)】
脂肪细胞将多余的能量以中性脂肪的形态储存于脂肪滴(lipid droplet)内而若需要能量，则如脂肪甘油三酯脂酶(adipose triglyceride lipase)、激素敏感性脂肪酶、单甘油酯脂肪酶(monoglyceride lipase)等酶分解为脂肪酸和甘油，从而生产能量或利用于细胞信号传递或脂肪合成。测定游离甘油的放出用于评价堆积于脂肪细胞的中性脂肪的分解效果。
为了测定基于本发明的肽的脂肪分解效果，采集小鼠的脂肪组织在100mm的盘子(DMEM)中，培养1天后，分别按相同的重量切割，然后转移到24孔板处理肽，并培养了48小时至72小时。按处理时间分别收取100μl来进行甘油阵列，并在图2a及图2b示出其结果。
如从图2a可确认，通过由序列1的氨基酸序列组成的肽处理，组织内的甘油分泌增加。
并且，如从图2b可确认，通过由序列2的氨基酸序列组成的肽处理，与对照组 NC相比，浓度依赖性地甘油分泌增加，当以高浓度处理时甘油分泌增加了22％。
【实施例3：比较基因识别-58的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)】
使用Qiagen RNeasy试剂盒(Qiagen RNeasy kit)提取了总核糖核酸(RNA)。为了从核糖核酸合成单链脱氧核糖核酸(DNA)，加入3mg的核糖核酸，2mg的随机六聚体和利用焦碳酸二乙酯(DEPC)处理的水，并在65℃的温度下反应5分钟。放入5 ×第一缓冲液(firststrand buffer)、0.1M的二硫苏糖醇(DTT)、10mM的dNTP 及逆转录酶，使总体积为20ml并在42℃的温度下，反应1小时。再次在95℃的温度下，加热5分钟后，加入20ml的蒸馏水，来制备最终的40ml互补脱氧核糖核酸(cDNA)。通过混合3ml的互补脱氧核糖核酸、10pmol的CGI58特异性引物、10×Tag缓冲液、 10mM的dNTP、i-Tag脱氧核糖核酸合成酶执行聚合酶链式反应。聚合酶链式反应条件为在94℃下进行30秒钟，在55℃至56℃下进行30秒，在72℃下进行30秒。循环数的基因而言，在聚合酶链式反应结果能够以指数方式扩增的的条件下进行分析。获得5ml的聚合酶链式反应产物，在1％的琼脂糖凝胶上电泳，利用溴化乙锭染色进行确认，在图3a至图3b示出其结果。
【表2】
序列号 引物 序列(5’-3’)
3 CGI 58_F TGTGCAGGACTCTTACTTGGCAGT
4 CGI 58_R GTTTCTTTGGGCAGACCGGTTTCT
如从图3a至图3b可确认，通过逆转录-聚合酶链反应确认细胞内CGI 58的表达程度，结果通过由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽处理，作为脂肪分解因子的比较基因识别-58的表达增加。
【实施例4：组织学分析(脂肪分解的诱导)】
采集小鼠的脂肪组织在100mm的盘子(DMEM)中，培养1天后，分别按相同的重量切割，然后转移到24孔板处理肽，并培养了48小时至72小时。利用各个组织的切片进行H&E染色。对于通过显微镜拍摄取得的照片文件通过Image J建立隔室，并利用可比较每个隔室的大小的软件进行了分析。通过上述可知细胞的总数量，还可知除以总数量的平均面积。有可能根据染色的程度结果值不同，但是可通过初期调节阈值(threshold)来进行校正，并与原始文件进行对照来去除相对面积小的细胞后导出结果。
从图4a及图4b可确认，脂肪细胞的数量根据序列表中序列1的肽的浓度增加而增加，并脂肪面积减少。
每单位面积的脂肪细胞的数量的增加可视为脂肪细胞大小即脂肪细胞内的脂肪堆积减少。
【实施例5：免疫组织化学染色(脂肪分解的诱导)】
为了观察本发明的肽通过促进中性脂肪的分解，来抑制脂肪细胞内的脂肪堆积的机制，对激素敏感性脂肪酶基因的表达产生的效果进行了调查。众所周知，在脂肪组织中分解脂肪时，激素敏感性脂肪酶酶为将中性脂肪分解为游离脂肪酸和甘油的脂肪分解酶。
采集小鼠的脂肪组织在100mm的盘子(DMEM)中，培养1天后，分别按相同的重量切割，然后转移到24孔板处理肽，并培养了48小时至72小时。利用抗-磷酸化激素敏感性脂肪酶抗体对各个组织的切片进行免疫组织化学染色，利用荧光显微镜观察，并在图5a及图5b示出其结果。
如从图5a及图5b可确认，作为脂肪分解因子的磷酸化激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase)的表达由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽增加。
【实施例6：抗糖尿病功效评价(体内(in vivo))】
从中央实验动物(韩国首尔中心动物实验室(Central Lab.Animal Inc.， Seoul，Korea))购买6周龄的C57BL/6J小鼠(mice)后，通过1周的正常饮食具有适应期间后，使用于实验。就高脂肪饮食饲料而言，利用Research diets inc. (#product D12492)。
将实验动物共分为4组，以每组3只饲养了12周。如表3，实验组为供给正常饮食的正常饮食组(non groups)、高脂肪饮食实验组(NC groups)、由高脂肪饮食及序列1的氨基酸序列组成的肽(口服给药)、高脂肪饮食和西他列汀片片(口服给药)。
【表3】
Figure BDA0003779292140000091
并且，将实验动物共分为5组，以每组3只饲养了12周。如表4，实验组为供给正常饮食的正常饮食组(non groups)、高脂肪饮食实验组(NC groups)、由高脂肪饮食及序列2的氨基酸序列组成的肽(腹腔给药)、高脂肪饮食和西他列汀片片 (口服给药)。
【表4】
Figure BDA0003779292140000092
对肽进行30分钟的预处理后，口服给药葡萄糖(60mg/300μl蒸馏水)后，确认基于时间的血糖降低效果，从而在图6a至图6b及表5至表6示出其结果。
【表5】
Figure BDA0003779292140000101
【表6】
Figure BDA0003779292140000102
如从图6a及图6b可确认，与NC组相比，在由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽处理组中，基于葡萄糖的血糖增加减少。
【实施例7：抗糖尿病功效评价(脂联素&葡萄糖转运蛋白4逆转录-聚合酶链反应)】
为了创造胰岛素抵抗性条件，通过处理肿瘤坏死因子-α(TNF-α)构成条件后，将肽处理16个小时后收集，来利用逆转录-聚合酶链反应确认各个因子的变化，并在图7a及图7b示出其结果。逆转录-聚合酶链反应的执行条件如实施例3。
【表7】
序列号 引物 序列(5’-3’)
5 脂联素_F(Adiponectin_F) GCCAATCTTCATCCAGTTGC
6 脂联素_R(Adiponectin_R) CATCGTGAAGAAGGCATAGG
7 葡萄糖转运蛋白4_F AAGATGGCCACGGAGAGAG
8 葡萄糖转运蛋白4_R GTGGGTTGTGGCAGTGAGTC
如从图7a及图7b可确认，当处理由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽时，处理肿瘤坏死因子-α时所减少的脂联素再次呈现表达增加的形态。并且，确认了由肿瘤坏死因子-α减少的作为葡萄糖运输通道的葡萄糖转运蛋白4通过肽处理再次表达增加。
【实施例8：抗糖尿病功效评价(IRS-1&腺苷酸活化蛋白激酶-α1逆转录-聚合酶链反应)】
为了创造胰岛素抵抗性条件，通过处理肿瘤坏死因子-α构成条件后，将肽处理 16个小时后收集，来利用逆转录-聚合酶链反应确认各个因子的变化，并在图8a及图 8b示出其结果。逆转录-聚合酶链反应的执行条件如实施例3。
【表8】
序列号 引物 序列(5’-3’)
9 胰岛素受体底物-1_F GCCAATCTTCATCCAGTTGC
10 胰岛素受体底物-1_R CATCGTGAAGAAGGCATAGG
11 腺苷酸活化蛋白激酶-α1_F TGACCGGACATAAAGTGGCTGTGA
12 腺苷酸活化蛋白激酶-α1_R TGATGATGTGAGGGTGCCTGAACA
如从图8a及图8b可确认，当处理由序列1的氨基酸序列组成的肽时，处理肿瘤坏死因子-α时所减少的腺苷酸活化蛋白激酶-α1及作为胰岛素受体信号蛋白的胰岛素受体底物-1再次呈现表达增加的形态。并且，确认了由肿瘤坏死因子-α减少的腺苷酸活化蛋白激酶-α1通过由序列2的氨基酸序列组成的肽处理表达再次增加。
【产业上的可利用性】
本发明涉及由序列1或序列2的氨基酸序列组成的具有抗肥胖和/或抗糖尿病活性的肽，包含选自上述肽中的一种以上作为有效成分的肥胖和/或糖尿病的预防和/或治疗用药剂学组合物及上述肽。
本说明书还包括下列内容：
1.一种具有抗肥胖活性或抗糖尿病活性的肽，其由序列1或序列2的氨基酸序列组成。
2.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使脂肪细胞内的脂肪堆积减少。
3.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使脂肪分解增加。
4.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使磷酸化激素敏感性脂肪酶或比较基因识别-58的表达增加。
5.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使脂肪细胞的大小减少。
6.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使血糖减少。
7.根据实施方式1所述的肽，其中所述肽使脂联素、葡萄糖转运蛋白4、胰岛素受体底物-1或腺苷酸活化蛋白激酶-α1的表达增加。
8.一种肥胖的预防或治疗用药剂学组合物，其包含选自由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽作为有效成分。
9.一种糖尿病的预防或治疗用药剂学组合物，其包含选自由序列1或序列2的氨基酸序列组成的肽中的一种以上的肽作为有效成分。
10.由序列1的氨基酸序列组成的肽或由序列2的氨基酸序列组成的肽用于制造肥胖的预防或治疗用药剂学组合物的用途。
11.由序列1的氨基酸序列组成的肽或由序列2的氨基酸序列组成的肽用于制造糖尿病的预防或治疗用药剂学组合物的用途。

Claims (11)

1.一种具有抗肥胖活性或抗糖尿病活性的肽，其由序列2的氨基酸序列组成。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使脂肪细胞内的脂肪堆积减少。
3.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使脂肪分解增加。
4.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使磷酸化激素敏感性脂肪酶或比较基因识别-58的表达增加。
5.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使脂肪细胞的大小减少。
6.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使血糖减少。
7.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽使脂联素、葡萄糖转运蛋白4、胰岛素受体底物-1或腺苷酸活化蛋白激酶-α1的表达增加。
8.一种肥胖的预防或治疗用药剂学组合物，其包含由序列2的氨基酸序列组成的肽作为有效成分。
9.一种糖尿病的预防或治疗用药剂学组合物，其包含由序列2的氨基酸序列组成的肽作为有效成分。
10.由序列2的氨基酸序列组成的肽在制造用于预防或治疗肥胖的药剂学组合物中的用途。
11.由序列2的氨基酸序列组成的肽在制造用于预防或治疗糖尿病的药剂学组合物中的用途。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR102288716B1 (ko) * 2019-10-30 2021-08-12 경상남도 항비만 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
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CN113248628B (zh) * 2021-07-13 2021-10-22 南京市妇幼保健院 一种乳源多肽衍生物及其在制备肥胖症防治药物、保健品和食品添加物中的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0891378T3 (da) * 1996-03-01 2003-01-06 Novo Nordisk As Anvendelse af farmaceutisk formulering omfattende et appetitundertrykkende peptid
US6617156B1 (en) * 1997-08-15 2003-09-09 Lynn A. Doucette-Stamm Nucleic acid and amino acid sequences relating to Enterococcus faecalis for diagnostics and therapeutics
CN1297052A (zh) * 1999-11-22 2001-05-30 上海博容基因开发有限公司 一种新的多肽——人rna解螺旋酶43和编码这种多肽的多核苷酸
US20030072794A1 (en) * 2000-06-09 2003-04-17 Teni Boulikas Encapsulation of plasmid DNA (lipogenes™) and therapeutic agents with nuclear localization signal/fusogenic peptide conjugates into targeted liposome complexes
WO2005040205A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Protemix Discovery Limited Peptides with anti-obesity activity and other related uses
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
KR101063895B1 (ko) * 2008-08-07 2011-09-08 주식회사농심 에이엠피케이 활성을 가지는 펩타이드
WO2013006692A2 (en) * 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
KR20140027594A (ko) 2012-07-23 2014-03-07 씨지케이바이오 주식회사 항당뇨 및 항비만 활성을 갖는 약학 조성물
KR101993393B1 (ko) * 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
ES2676436T3 (es) 2013-02-19 2018-07-19 Danone, S.A. Péptidos funcionales para trastornos de obesidad
CN105652009B (zh) * 2014-11-11 2018-04-24 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 可用于辅助诊断疟疾的试剂盒
CN104497105A (zh) * 2014-11-20 2015-04-08 渤海大学 具有辅助降血糖功能的五肽klpgf
KR101669140B1 (ko) 2015-04-28 2016-10-26 (주)케어젠 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도

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