CN116333019B - 一种含氟胞苷类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含氟胞苷类化合物及其制备方法和用途，其结构式如下；其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、甲基、甲氧基中的任意一种；且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一个独立选自氟；n为1～6的整数。该含氟胞苷类化合物在农业上作为抗病毒剂和杀菌剂的应用。该含氟胞苷类化合物还能与其他杀菌剂组合使用在农业上作为杀菌剂的应用。本发明通过在氟胞苷类化合物的一端引入含氟基团，得到化合物IV，用于提高该含氟胞苷类化合物的代谢稳定性和抗氧化能力，且能够作为农业杀菌剂或抗病毒剂，在农药领域发挥重要作用。
Description
技术领域
本发明涉及农用化学品领域，具体涉及一种含氟胞苷类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
胞苷类化合物的用途非常广泛，可以应用于食品工业中，也可以应用于医药方面。其中，胞苷的结构式如下所示：
胞苷可以产生特殊的气味，可以对人体的生理生化过程起到非常重要的调节功能，因此可以将其应用于生产抗病毒或抗肿瘤药物的中间体。例如，可以利用胞嘧啶于D-核糖在酶I的催化下合成胞苷，过滤得到胞苷过滤液，将胞苷过滤液和磷酸二氢钠在酶II的催化下合成5’-胞苷酸。
氟对生命科学十分重要，在药物化学中，引入氟原子可以调节药物分子的亲脂性、pKa、构象以及生物利用度。氟原子具有很强的吸电子的能力，因此能够降低所连芳环的电子云密度，增强分子的抗氧化能力，在药物分子中通常利用这一性质来提高代谢稳定性。由于氟原子的特殊结构，在农药等领域中展现出良好的特性。
现有技术中还未发现将胞苷类化合物应用于农业杀菌剂或抗病毒剂的报道。本发明旨在将氟原子引入胞嘧啶核苷先导结构中，设计合成了一种新的含氟胞苷类化合物，并进行了系统的生物活性筛选，为新农药的创制提供新的高效候选化合物。该含氟胞苷类化合物尚未见报道，尤其在农业杀菌剂或抗病毒剂中尚未见报道。
发明内容
为解决胞苷类化合物无法应用于农业杀菌或抗病毒的问题，本发明的目的在于提供一种含氟胞苷类化合物及其制备方法和用途。通过在氟胞苷类化合物的一端引入含氟基团，用于提高该含氟胞苷类化合物的代谢稳定性和抗氧化能力，且能够作为农业杀菌剂或抗病毒剂，在农药领域发挥重要作用。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下。
一种含氟胞苷类化合物，其结构式如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、甲基、甲氧基中的任意一种；
且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一个独立选自氟；
n为1～6的整数。
进一步，具体选自以下化合物中的任意一种；
本发明还提供一种含氟胞苷类化合物制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物III的制备
将化合物I、化合物II与有机溶剂混合均匀，再加入缩合剂，在25～35℃下搅拌反应，反应完成后，经纯化，得到化合物III；
S2、化合物IV的制备
将化合物III与有机溶剂混合均匀，再加入三氟乙酸，在25～35℃下搅拌反应，反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后经后处理，得到化合物IV；
具体合成路线如下：
进一步，S1中，化合物I和化合物II的质量比为4～12：4～12。
进一步，S1中，缩合剂为HATU和DIEA；化合物I与HATU和DIEA的质量比为4～12：4～6：2～8。
进一步，S2中，化合物III与三氟乙酸的质量比为2～10：1～4。
进一步，S1和S2中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基亚砜中的任意一种或者多种的组合。
本发明还提供一种含氟胞苷类化合物在制备农业抗病毒剂的应用。
进一步，所述含氟胞苷类化合物在制备用于防治烟草花叶病毒(Tobacco mosaicvirus；TMV)或辣椒轻斑驳病毒(Pepper mild mottle virus；PMMoV)的农业抗病毒剂的应用。
本发明还提供一种含氟胞苷类化合物在制备农业杀菌剂的应用。
进一步，一种含氟胞苷类化合物在制备用于防治水稻纹枯病菌(Rhizoctoniasolani)、辣椒茎基腐病菌(Rhizoctonia solani)、玉米穗腐病菌(Fusariumverticillioides)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、烟草靶斑病菌(Rhizoctoniasolani)或马铃薯早疫菌(Alternaria solani)的农业杀菌剂的应用。
本发明还提供一种杀菌剂组合物，含有含氟胞苷类化合物和其它杀菌剂，所述其它杀菌剂选自噻呋酰胺、井冈霉素、嘧菌酯、肟菌酯、醚菌酯、唑菌胺酯、啶氧菌酯、苯氧菌酯、硫嘧菌酯、肟醚菌酯、甲基硫菌灵、噻菌灵、苯菌灵、麦穗宁、甲霜灵、苯霜灵、菌核利、环丙酰菌胺、噻唑菌胺、噻酰菌胺、春日霉素、恶唑菌酮、环菌酰胺、咪唑菌酮、双氯氰菌胺、氰霜唑、苯酰菌胺、四氯苯酞、啶酰菌胺中至少一种。
进一步，所述其它杀菌剂选自噻呋酰胺或井冈霉素。
更进一步，所述其它杀菌剂选自24％噻呋酰胺或20％井冈霉素。
进一步，所述含氟胞苷类化合物占所述杀菌剂组合物的质量百分含量为1％～90％。
更进一步，所述含氟胞苷类化合物占所述杀菌剂组合物的质量百分含量为50％。
进一步，所述杀菌剂组合物的加工剂型选自乳剂、水乳剂、微乳剂、悬乳剂、可溶性浓剂、微粒剂油悬剂、油分散性粉剂中的任意一种。
本发明还提供一种杀菌剂组合物在制备用于防治农业病害的农业杀菌剂中的应用，所述农业病害为番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病、番茄灰霉病、草莓白粉病、玉米瘤黑粉、小麦锈病、烟草靶斑病、烟草赤星病、马铃薯晚疫病或小麦赤霉病。
进一步，所述杀菌剂组合物防治的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高梁、甘薯马铃薯、木薯、大豆、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、烟草、番茄、辣椒、黄瓜、白菜、甜菜、西瓜、甜瓜、木瓜、苹果、胡椒、香蕉、兰花中的任意一种。
本发明的有益效果：
1、本发明通过在氟胞苷类化合物的一端引入含氟基团，得到化合物IV，用于提高该含氟胞苷类化合物的代谢稳定性和抗氧化能力，且能够作为农业杀菌剂或抗病毒剂，在农药领域发挥重要作用。
2、本发明的含氟胞苷类化合物对辣椒上烟草花叶病毒(TMV)具有很好的防效效果，防效高达77.42％。本发明的含氟胞苷类化合物对水稻纹枯病菌和辣椒茎基腐病菌的活性较好，分别为68.80％和70.52％，表现出相对稳定的抑菌效果。
3、本发明的含氟胞苷类化合物与其他杀菌剂组合使用对水稻纹枯病具有很好的防效效果。其中，与24％噻呋酰胺悬浮剂组合使用后，第一次用药后的防效提高到78.85％，第二次用药后的防效提高到82.34％。与20％井冈霉素可溶粉剂组合使用后，第一次用药后的防效提高到78.10％，第二次用药后的防效提高到84.38％。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述各实施例中所述实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
本发明提供的含氟胞苷类化合物，其结构式如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、甲基、甲氧基中的任意一种；且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一个独立选自氟；n为1～6的整数。
具体选自以下化合物中的任意一种；
下面我们以化合物1为例，说明该含氟胞苷类化合物的制备及应用，化合物2～6的制备方法与化合物1的制备方法基本相同。
实施例1
一种含氟胞苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物III的制备
将4g的(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(化合物I)和4g的胞嘧啶核苷(化合物II)加入到50mL圆底烧瓶中，抽真空，然后加入8mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，再加入4g的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和2g的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作为缩合剂。
将混合物在25℃下搅拌6小时。用硅胶薄层层析监测反应的进行，使用乙酸乙酯和石油醚体积比为1：2作的混合液为层析液。反应混合物通过五氟苯基柱用ACN/H2O(v/v＝2/4)纯化，得到化合物III。
化合物III制备的量和反应容器的体积按照相应比例扩大或缩小。
S2、化合物IV的制备
将2g的叔丁基((2R)-4-((1-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸酯(化合物物III)加入到50mL圆底烧瓶中，抽真空，加入5mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)。
将混合物在25℃下搅拌1小时。用硅胶薄层层析监测反应的进行，使用乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：1的混合液作为层析液。
使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层。将乙酸乙酯相依次用水和饱和氯化钠洗涤，在真空下分离和浓缩。通过五氟苯基柱用ACN/H2O(v/v＝1/1)纯化混合物，在真空下分离和浓缩，得到(3R)-3-氨基-N-(1-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰胺(化合物IV)。
具体合成路线如下：
化合物IV制备的量和反应容器的体积按照相应比例扩大或缩小。
化合物IV的理化参数和结构参数见表1。
表1化合物Ⅳ的理化参数和结构参数
实施例2
一种含氟胞苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物III的制备
将8g的(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(化合物I)和12g的胞嘧啶核苷(化合物II)加入到50mL圆底烧瓶中，抽真空，然后加入10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，再加入6g的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和6g的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作为缩合剂。
将混合物在35℃下搅拌16小时。用硅胶薄层层析监测反应的进行，使用乙酸乙酯和石油醚体积比为1：5的混合液作为层析液。反应混合物通过五氟苯基柱用ACN/H2O(v/v＝3/1)纯化，得到化合物III。
化合物III制备的量和反应容器的体积按照相应比例扩大或缩小。
S2、化合物IV的制备
将10g叔丁基((2R)-4-((1-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸酯(化合物物III)加入到50mL圆底烧瓶中，抽真空，加入8mL二氯甲烷(DCM)和4mL三氟乙酸(TFA)。
将混合物在35℃下搅拌2小时。用硅胶薄层层析监测反应的进行，使用乙酸乙酯和石油醚体积比为4：1的混合液作为层析液。
使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层。将乙酸乙酯相依次用水和饱和氯化钠洗涤，在真空下分离和浓缩。通过五氟苯基柱用ACN/H2O(v/v＝3/1)纯化混合物，在真空下分离和浓缩，得到(3R)-3-氨基-N-(1-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰胺(化合物IV)。
化合物IV制备的量和反应容器的体积按照相应比例扩大或缩小。
化合物IV的理化参数和结构参数见表1。
实施例3
一种含氟胞苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物III的制备
将12g的(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(化合物I)和12g的胞嘧啶核苷(化合物II)加入到50mL圆底烧瓶中，抽真空，然后加入10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，再加入4g的2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和8g的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作为缩合剂。
将混合物在30℃下搅拌4小时。用硅胶薄层层析监测反应的进行，使用乙酸乙酯和石油醚体积比为4：5的混合液作为层析液。反应混合物通过五氟苯基柱用ACN/H2O(v/v＝8/4)纯化，得到化合物III。
化合物III制备的量和反应容器的体积按照相应比例扩大或缩小。
S2、化合物IV的制备
将8g叔丁基((2R)-4-((1-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基)氨基甲酸酯(化合物物III)加入到50mL圆底烧瓶中，抽真空，加入8mL二氯甲烷(DCM)和3mL三氟乙酸(TFA)。
将混合物在35℃下搅拌2小时。用硅胶薄层层析监测反应的进行，使用乙酸乙酯和石油醚体积比为4：7的混合液作为层析液。
使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层。将乙酸乙酯相依次用水和饱和氯化钠洗涤，在真空下分离和浓缩。通过五氟苯基柱用ACN/H2O(v/v＝3/7)纯化混合物，在真空下分离和浓缩，得到(3R)-3-氨基-N-(1-(3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰胺(化合物IV)。
化合物IV制备的量和反应容器的体积按照相应比例扩大或缩小。
化合物IV的理化参数和结构参数见表1。
应用实施例1
将实施例1制备的化合物IV在心叶烟上对烟草花叶病毒(TMV)的活性测定。
1、药剂的制备
采用枯斑法，先准确称取4mg化合物IV，用0.05mL蒸馏水溶解，再加入含1％吐温80的蒸馏水至50mL，配制成质量浓度为80mg/L的供试药液试液。
将宁南霉素和毒氟磷原药配制成80mg/L的供试药液，并以此为对照药剂，以喷洒不含目标化合物的吐温80水溶液为空白对照。
2、化合物IV对TMV的保护活性的测定，具体步骤如下：
选长势一致的5～6叶期心叶烟，将药剂均匀喷施于供试寄主叶片表面，喷施药剂24h后接种病毒。试验取新鲜毒源叶片，用PBS缓冲液(pH＝7.2)研磨至匀浆，喷洒金刚砂(240目)于叶片上，采用摩擦接种的方式接种每株心叶烟的第3、4片叶，接种后15min用清水冲去叶片表面金刚砂。
接种病毒48h后观察并记录产生枯斑的数目，并计算枯斑抑制率，计算方法如下所示。
枯斑抑制率(％)＝(对照枯斑数－处理枯斑数)/对照枯斑数×100。
3、化合物IV对TMV的治疗活性的测定，具体步骤如下：
选长势一致的5～6叶期心叶烟，接种病毒。试验取新鲜毒源叶片，用PBS缓冲液(pH＝7.2)研磨至匀浆，喷洒金刚砂(240目)于叶片上，采用摩擦接种的方式接种每株心叶烟的第3、4片叶，接种后15min用清水冲去叶片表面金刚砂。
接种病毒24h后喷施药剂。观察并记录产生枯斑的数目，并计算枯斑抑制率，计算方法如下所示。
枯斑抑制率(％)＝(对照枯斑数－处理枯斑数)/对照枯斑数×100。
4、结果与分析
经计算，化合物IV的抗病毒活性测定(枯斑法)结果见表2。
表2化合物IV的抗植物病毒活性
| 保护活性(％) | 治疗活性(％) | |
| 化合物IV | 75.71 | 52.09 |
| 宁南霉素 | 78.78 | 44.35 |
| 毒氟磷 | 77.02 | 45.71 |
由表2结果表明，本发明实施例合成的含氟胞苷类化合物(化合物IV)在心叶烟上对烟草花叶病毒有较好的保护活性和治疗活性，分别为75.71％和52.09％。化合物IV对烟草花叶病毒的预防作用基本达到对照药剂宁南霉素和毒氟磷的水平，且其对烟草花叶病毒的治疗作用高于宁南霉素和毒氟磷。由此可以得出，本发明实施例合成的含氟胞苷类化合物(化合物IV)在心叶烟上对烟草花叶病毒有较好的保护活性和治疗活性，尤其是治疗活性更佳。
应用实施例2
将实施例1制备的化合物Ⅳ在辣椒上对病毒病的相对防效测定。
供试的辣椒病毒病为烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus；TMV)和辣椒轻斑驳病毒(Pepper mild mottle virus；PMMoV)。
1、药剂的制备
先准确称取4mg化合物Ⅳ，用0.05mL蒸馏水溶解，再加入含1％吐温80的蒸馏水至50mL，配制成质量浓度为80mg/L的供试药液试液。
将宁南霉素和毒氟磷原药配制成80mg/L的供试药液，并以此为对照药剂，以喷洒不含目标化合物的吐温80水溶液为空白对照。
2、化合物Ⅳ在辣椒上对病毒病的相对防效测定，具体步骤如下：
试验取新鲜毒原叶片，用PBS缓冲液(pH＝7.2)研磨至匀浆，选长势一致的4～6叶期辣椒，喷洒金刚砂(240目)于叶片上，采用摩擦接种的方式接种辣椒叶片，接种后30min用清水冲去叶片表面金刚砂。接种病毒24h后将药剂均匀喷施于供试寄主叶片表面，7天内观察并调查病情指数，并计算防治效果。
病毒病病害分级和调查方法按照国家标准“GB/T 23222-2008”规定执行，见表3。
表3病毒病病害分级
在病害盛发期随机进行病害调查和记载，计算各各处理的发病株率、病情指数和相对防治效果。病情指数和相对防治效果的计算公式如下：
病情指数＝∑(病级数×该级病株数)/(最高病级数×调查总株数)×100；
防治效果(％)＝[(空白对照区病情指数-处理区病情指数)/空白对照区病情指数]×100。
经计算，含氟胞苷类化合物(化合物Ⅳ)对辣椒病毒病防治效果测定结果见表4。
表4化合物Ⅳ的对辣椒病毒病防治效果
| TMV | PMMoV | |
| 化合物Ⅳ | 77.42 | 63.01 |
| 宁南霉素 | 67.67 | 67.73 |
| 毒氟磷 | 60.84 | 65.37 |
由表4结果表明，本发明实施例合成的含氟胞苷类化合物(化合物IV)对辣椒上的病毒病均具有良好的防治效果，对TMV的防效高达77.42％，优于对照药剂宁南霉素和毒氟磷；对PMMoV的防效高达63.01％，基本达到对照药剂宁南霉素和毒氟磷的水平。总的来看，本发明实施例合成的含氟胞苷类化合物对辣椒上烟草花叶病毒(TMV)具有很好的防效效果。
应用实施例3
将实施例1制备的化合物Ⅳ的杀菌活性测定。
供试菌种为水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、辣椒茎基腐病菌(Rhizoctoniasolani)、玉米穗腐病菌(Fusarium verticillioides)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、烟草靶斑病菌(Rhizoctonia solani)、马铃薯早疫菌(Alternaria solani)、黄瓜枯萎病菌(Fusdrzum
oxysporum(Schl.)f.Sp.cucumermumOwen.)、玉米茎腐病菌(Fusariumgraminearum)、烟草赤星病菌(Altenaria alternariae)、黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclertiorum)和水稻稻瘟病菌(Magnaporthegrisea)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。
具体步骤为：采用菌丝生长速率法，将化合物IV称重后用无菌水溶解，定容制备成浓度为5000mg/L药剂母液。
无菌状态下，取0.33mL或0.66mL的浓度为5000mg/L的药剂母液与33mL融化(60±5℃)的PDA培养基混合均匀，制成浓度为50mg/L或100mg/L的含药培养基33mL；然后均匀的将33mL的含药培养基均匀的倒入3个直径为9cm的培养皿中，每皿11mL。待皿中含药培养基冷凝后，分别接入培养好的直径为0.5cm的病原菌菌块。置于28℃培养箱中培养。待其空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，取其平均值。以校正后的空白对照和处理的菌落平均直径计算抑菌率。
抑菌率(％)＝[(对照平均直径-处理平均直径)/对照平均直径]×100。
经计算，含氟胞苷类化合物(化合物Ⅳ)的杀菌活性测定结果见表5。
表5化合物Ⅳ的抑菌活性(50mg/L、100mg/L)
由表5结果表明，本发明实施例合成的含氟胞苷类化合物(化合物Ⅳ)对不同病原菌有不同程度的杀菌活性。在50mg/L时，化合物Ⅳ对水稻纹枯病菌和辣椒茎基腐病菌的活性较好，分别为61.27％和64.28％。在100mg/L时，化合物Ⅳ对水稻纹枯病菌和辣椒茎基腐病菌的活性较好，分别为68.80％和70.52％，表现出相对稳定的抑菌效果。此外，化合物Ⅳ对其他病原菌的抑制效果不明显。
应用实施例4
化合物Ⅳ与杀菌剂组合使用的田间药效测定。具体步骤为：
以辽宁省盘锦市胡家镇作为试验点，进行对水稻纹枯病的田间药效试验。
供试药剂为80mg/L的化合物Ⅳ、24％噻呋酰胺悬浮剂、20％井冈霉素可溶粉剂、24％噻呋酰胺·化合物Ⅳ(质量比1：1)悬浮剂、20％井冈霉素·化合物Ⅳ(质量比1：1)可溶粉剂。
田间小区试验设置施用浓度为150mL/667m2，2次施药次数处理，其中第1次施药处理时间为6月底(水稻破口期)，封拢之前。第2次施药处理时间为水稻破口期和齐穗期。
试验调查按农药田间药效试验准则(一)按照杀菌剂防治水稻纹枯病(GB/T17980.20—2000)进行。水稻叶片和叶鞘的受害程度进行分级，以株为单位，每小区均采用对角线五点取样法进行取样，每点调查10丛，于各丛中选取发病最重的，记录其发病级数。施药前先统计病情指数，施药后1-2周再进行病情指数的调查。调查时，每个小区周边最外面5行跳过不进行统计，以消除浮萍影响、降低边际效应。
水稻纹枯病病情分级标准见表6。
表6水稻纹枯病病情分级标准
| 病级 | 病级的标准 |
| 0级 | 全株无病 |
| 1级 | 第四叶片及其以下各叶鞘、叶片发病(以剑叶为第一片叶) |
| 3级 | 第三叶片及其以下各叶鞘、叶片发病 |
| 5级 | 第二叶片及其以下各叶鞘、叶片发病 |
| 7级 | 剑叶叶片及其以下各叶鞘、叶片发病 |
| 9级 | 全株发病，提早枯死 |
病情指数和防治效果的计算公式如下：
式中：CK0——空白对照区施药前病情指数；
CK1——空白对照区施药后病情指数；
PT0——药剂处理区施药前病情指数；
PT1——药剂处理区施药后病情指数。
经计算，化合物Ⅳ与杀菌剂组合使用的田间防效结果见表7。
表7化合物Ⅳ与杀菌剂组合使用对水稻纹枯病的防效情况
注：6组药剂处理组的施药量均相同。
由表7结果表明，化合物Ⅳ在80mg/L时，对田间水稻纹枯病防效低于对照药剂24％噻呋酰胺悬浮剂和20％井冈霉素可溶粉剂，第一次施药后为55.75％，第二次施药后为58.81％。与两个对照药剂组合使用后，均大大增加了相对防效，其中与24％噻呋酰胺悬浮剂组合使用后，第一次用药后的防效提高到78.85％，第二次用药后的防效提高到82.34％。与20％井冈霉素可溶粉剂组合使用后，第一次用药后的防效提高到78.10％，第二次用药后的防效提高到84.38％。
下面我们对化合物Ⅳ与杀菌剂组合的不同配比使用对水稻纹枯病的防效情况进行对比分析，见表8。
表8化合物Ⅳ与杀菌剂组合的不同配比使用对水稻纹枯病的防效情况
注：A％表示A组分在组合物中所占的质量百分比。各组药剂处理组的施药量均相同。
由表8结果表明，当化合物Ⅳ与噻呋酰胺的配比为70％：30％情况下，两次施药后的防效效果均在60％以上，防效效果较好。当化合物Ⅳ与噻呋酰胺的配比为50％：50％情况下，第二次施药后的防效在60％以上，防效效果较好。当化合物Ⅳ与井冈霉素的配比为50％：50％情况下，两次施药后的效果均在70％以上，防效效果较好。
下面我们对化合物Ⅳ与其他杀菌剂组合使用对辣椒茎基腐病的防效情况进行对比分析，见表9。
表9化合物Ⅳ与其他杀菌剂组合使用对辣椒茎基腐病的防效情况
注：A％表示A组分在组合物中所占的质量百分比。各组药剂处理组的施药量均相同。
由表9结果表明，当化合物Ⅳ与其他杀菌剂的配比为50％：50％情况下，化合物Ⅳ与嘧菌酯、肟菌酯、醚菌酯、唑菌胺酯、啶氧菌酯、噻菌灵、麦穗宁、菌核利、噻唑菌胺、噻酰菌胺、恶唑菌酮、咪唑菌酮、双氯氰菌胺、苯酰菌胺的任意中的组合使用在第一次施药后的防效效果均在60％以上，防效效果较好。其中，化合物Ⅳ与肟菌酯、啶氧菌酯、麦穗宁、噻唑菌胺、恶唑菌酮、苯酰菌胺两次施药后的防效效果均在60％以上，防效效果较好。化合物Ⅳ与肟醚菌酯在第二次施药后的防效效果较好，达到71.27％。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种含氟胞苷类化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、甲基、甲氧基中的任意一种；且R1、R2、R3、R4、R5中至少有一个独立选自氟；n为1～6的整数。
2.根据权利要求1所述的含氟胞苷类化合物，其特征在于，具体选自以下化合物中的任意一种；
3.一种含氟胞苷类化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、化合物III的制备
将化合物I、化合物II与有机溶剂混合均匀，再加入缩合剂，在25～35℃下搅拌反应，反应完成后，经纯化，得到化合物III；
S2、化合物IV的制备
将化合物III与有机溶剂混合均匀，再加入三氟乙酸，在25～35℃下搅拌反应，反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后经后处理，得到化合物IV；
具体合成路线如下：
4.根据权利要求3所述的含氟胞苷类化合物制备方法，其特征在于，S1中，化合物I和化合物II的质量比为4～12：4～12；
缩合剂为HATU和DIEA；
化合物I与HATU和DIEA的质量比为4～12：4～6：2～8；
S2中，化合物III与三氟乙酸的用量比为2～10g：1～4mL；
S1和S2中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基亚砜中的任意一种或者多种的组合。
5.一种权利要求1所述的含氟胞苷类化合物在制备农业抗病毒剂的应用，其特征在于，所述含氟胞苷类化合物在制备用于防治烟草花叶病毒或辣椒轻斑驳病毒的农业抗病毒剂的应用。
6.一种权利要求1所述的含氟胞苷类化合物在制备农业杀菌剂的应用，其特征在于，所述含氟胞苷类化合物在制备用于防治水稻纹枯病菌或辣椒茎基腐病菌的农业杀菌剂的应用。
7.一种杀菌剂组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的含氟胞苷类化合物和其它杀菌剂，所述其它杀菌剂选自噻呋酰胺、井冈霉素、嘧菌酯、肟菌酯、醚菌酯、唑菌胺酯、啶氧菌酯、苯氧菌酯、硫嘧菌酯、肟醚菌酯、甲基硫菌灵、噻菌灵、苯菌灵、麦穗宁、甲霜灵、苯霜灵、菌核利、环丙酰菌胺、噻唑菌胺、噻酰菌胺、春日霉素、恶唑菌酮、环菌酰胺、咪唑菌酮、双氯氰菌胺、氰霜唑、苯酰菌胺、四氯苯酞、啶酰菌胺中至少一种；
所述含氟胞苷类化合物占所述杀菌剂组合物的质量百分含量为1％～90％。
8.一种权利要求7所述的杀菌剂组合物在制备用于防治农业病害的农业杀菌剂中的应用，其特征在于，所述农业病害为水稻纹枯病或辣椒茎基腐病。
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| CN202310312689.0A Active CN116333019B (zh) | 2023-03-28 | 2023-03-28 | 一种含氟胞苷类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116333019B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107950540A (zh) * | 2017-11-22 | 2018-04-24 | 青岛农业大学 | 5-氮胞苷在制备用于防治由植物病原菌引起的植物病害的杀菌剂中的用途 |
-
2023
- 2023-03-28 CN CN202310312689.0A patent/CN116333019B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107950540A (zh) * | 2017-11-22 | 2018-04-24 | 青岛农业大学 | 5-氮胞苷在制备用于防治由植物病原菌引起的植物病害的杀菌剂中的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 嘧肽霉素对烟草花叶病毒抑制作用研究;朱春玉 等;《植物保护》;20051231;第31卷(第4期);第52-54页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116333019A (zh) | 2023-06-27 |
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