CN116327702A - 多囊脂质体及其制备方法和用途 - Google Patents

多囊脂质体及其制备方法和用途 Download PDF

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胡宇宁
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Abstract

本发明公开多囊脂质体及其制备方法和用途。通过改变工艺和优化配方，制备出的多囊脂质体具有更小的尺寸且粒径均一，一般为1‑100μm，尤其制备出尺寸可以达到10μm以下的多囊脂质体，突破传统制备方法的瓶颈，拓宽多囊脂质体在抗原疫苗递送、分子诊断以及药物分子递送等多个领域的应用场景。

Description

多囊脂质体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医用颗粒制剂技术领域，具体涉及一种多囊脂质体及其制备方法和用途。
背景技术
自从20世纪末开始，多囊脂质体(MVLS)的研究逐渐在医药领域引起关注，目前多囊脂质体粒径在20μm以上至100μm以下，由于内部蜂窝状的结构和超大的内水相体积，目前的研究工作在载药和缓释方面具有很大的优势。多囊脂质体具有的优点：1、长效缓释作用，由于多囊脂质体特殊的结构，注入人体后，可以在体内形成储库，随着各个囊泡的破裂时间不同，可以达到长效缓释的效果，提高药物的利用率，缩小医疗费用。2、药物包埋率高、渗漏率低，与传统脂质体相比，多囊脂质体具有超大的内水相体积，占总体积的90％以上，具有亲水性药物包埋率高的优点。
当前多囊脂质体载药体系大多数粒径难以准确调控，且都在20μm以上，Span值为2左右。例如，由SkyPharm/Pacira公司上市的商品化制剂布比卡因EXPAREL，其尺寸在24-31μm左右。如此大的颗粒在与机体细胞作用时，将很难进入到抗原提呈细胞或疾病细胞内部，或将药物递送至所需的靶部位发挥作用，严重限制其在生物医药领域中的应用场景。这也导致多囊脂质体目前主要用于缓释药物载体，在肿瘤治疗方面应用少，在疫苗佐剂、分子诊断等方面的应用更是个空白。多囊脂质体载药体系如能在装载释放优势的基础上，具有小尺寸可控性和可选择性，将极大满足医药制剂新需求，引领一系列重要研究方向。
目前多囊脂质体的制备方法有复乳法、电镀法、喷雾雾化技术。复乳法的传统制备过程是先通过超声或者均质制备初乳，再通过均质或者超声制备水包油包水的复乳，然后通过通氮气或者旋蒸的方法去除多余的油相。复乳法目前存在着多囊脂质体均一性差、稳定性差的特点，乳液尺寸均一性差，需要进一步离心或者筛网筛分得到尺寸相对均一的一部分乳液，会造成原试剂的浪费，制备的乳液利用率不高。乳液稳定性差就容易发生破乳、聚并等情况，不利于乳液的保存。而对于电镀法和喷雾雾化技术也存在一定的局限性。电镀法在玻片上粘上电极，电极连接函数发生器，在玻片中央加入内水相和油相的成分，同时通入氮气，多囊脂质体在电流的刺激下形成。这种方法制备的多囊脂质体的量十分少，制备过程复杂，时间长，不适合用于大规模生产。喷雾雾化技术主要是在装置喷嘴处经高速压力剪切雾化后制备复乳，容易造成药物活性损失，载药种类受到限制，且不适合大规模生产。
虽然国外公司已经有了三种上市的商品化制剂，但是多囊脂质体要想实现大规模生产，仍需要一种节能、操作简单、易于放大的方法的提出，这是目前多囊脂质体的研究遇到的较大的挑战。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为解决现有技术中的至少部分技术问题，本发明提供小粒径多囊脂质体及其制备方法和用途，解决传统多囊脂质体载药体系存在的制备难题(包括粒径难以可控在10μm以下，尺寸分布宽等)和研发局限(多用于缓释制剂，而不能作为抗肿瘤制剂及疫苗佐剂)，使多囊脂质体具有良好的均一性、小尺寸可控性以及稳定性，并结合多样化载药方式满足递送需求，拓展基于多囊脂质体的载药体系在生物医药领域中的应用。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供一种多囊脂质体，其包括脂质囊泡和由所述脂质囊泡包裹的以小囊泡形式存在的内水相溶液，所述脂质囊泡中小囊泡的数量为2以上。
在某些实施方案中，根据本发明所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体的平均粒径为1-25μm，优选为2-15μm。
在某些实施方案中，根据本发明所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体的Span值为＜1.5。
在某些实施方案中，根据本发明所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体在4℃保存时稳定性为7个月以上。
在某些实施方案中，根据本发明所述的多囊脂质体，其中，所述多囊脂质体分散于外水相溶液中。
在某些实施方案中，根据本发明所述的多囊脂质体，其中，所述内水相溶液中进一步包含药物成分。
本发明的第二方面，提供一种用于制备多囊脂质体的方法，其包括：
(1)使由油包水初乳和外水相混合得到的预混液在压力下通过微孔产生脂质微颗粒；和
(2)去除脂质微颗粒中油相的有机溶剂得到多囊脂质体。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，所述压力为0.005mPa-0.6mPa，膜微孔的孔径为0.1-100μm。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，进一步包括的内水相与5～50重量份的磷脂，5-50重量份的胆固醇，0-20重量份的DPPG，混合制备初乳的步骤。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，所述内水相的溶剂选自水、注射用水缓冲液、氯化钠水溶液、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液、蔗糖溶液中的至少一种；所述油相的有机溶剂选自氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙醚中的至少一种。
在某些实施方案中，根据本发明所述的用于制备多囊脂质体的方法，其中，所述外水相中进一步包含乳化剂，其选自海藻酸钠、聚乙烯醇纤维、吐温80、甲基纤维素、明胶、聚山梨酯、赖氨酸、阿拉伯胶、泊洛沙姆188中的至少一种，所述乳化剂的浓度为10mg/ml到80mg/ml。
本发明的第三方面，提供本发明所述的多囊脂质体在制备药物中的用途。
本发明提供的多囊脂质体具有以下优点：
(1)小尺寸可控性，尤其尺寸在1-10μm时，MVLS被抗原提呈/肿瘤细胞摄取，极大拓展了多囊脂质体装载药物的种类(从多肽药拓展至不同亲疏水性的抗癌药、抗原、分子探针、纳米颗粒)和递送体系类型(单一型到复合型)，满足抗肿瘤治疗、疫苗佐剂/递送、分子诊断等生物医药领域的需求。
(2)本发明制备的多囊脂质体，在初乳尺寸均一可控的基础上保证了得到的多囊脂质体的均一性，得到的多囊脂质体形态完整，极少发生破裂或者聚并，在常温保存具有较好的稳定性，避免药物提前泄露，有助于提升药物利用度和安全性；
(3)本发明的方法还具有以下优势：1、能耗低，膜乳化消耗的能量比传统方法消耗能量少，绿色环保，可规模放大；2、反应条件是常温、制备过程温和，不会发生剧烈变化，损失药物活性；3通过膜孔和过膜压力来控制乳液粒径和尺寸，可以使乳液粒径得到精准控制，尺寸分布得到明显改善。
附图说明
图1为实施例1制备的MVLS光镜图；
图2为实施例3制备的MVLS光镜图；
图3为实施例12制备的MVLS光镜图；
图4为实施例15制备的MVLS光镜图；
图5为实施例25制备的MVLS光镜图；
图6为实施案例25在4℃保存0个月的粒径分布图；
图7为实施案例25在4℃保存7个月的MVLS光镜图；
图8实施案例25在4℃保存7个月的粒径分布图；
图9为实施例25制备的MVLS内部蜂窝结构图(共聚焦成像)；
图10为实施例27制备的MVLS光镜图；
图11为实施例9制备的MVLS体外释放(37℃)曲线图；
图12为实施例11制备的MVLS体外释放(37℃)曲线图；
图13为实施例15制备的MVLS体外释放(37℃)曲线图；
图14为实施例25制备的MVLS体外释放(37℃)曲线图；
图15为实施例25制备MVLS体外释放(常温)曲线图；
图16为对比实施例1制备的乳液光镜图；
图17对比例1制备的乳液粒径分布图；
图18为对比例4制备的MVLS光镜图；
图19为对比例4在4℃保存2个月的MVLS光镜图。
图20为对比例4在4℃保存2个月的粒径变化图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。
当前多囊脂质体载药体系的应用和制备存在局限性。本发明的重点是提供一种小尺寸且粒径均一的多囊脂质体载药体系及制备方法。通过改变工艺参数和优化配方，可以制备出1-100μm的多囊脂质体，尤其制备的尺寸可以达到10μm以下，突破传统制备方法的瓶颈，拓宽多囊脂质体在抗原疫苗递送、分子诊断以及药物分子递送等多个领域的应用场景。优选的制备技术具有制备过程温和、易于放大的优点，既可以保证乳液在制备过程中药物的理化性质不会发生变化，又可以实现中试规模的生产。基于该制备技术的MVLS可以使多囊脂质体实现窄粒径分布、易于保存、大规模生产的目标。
[多囊脂质体]
本发明的第一方面，提供一种多囊脂质体，其为多个非同心囊泡组成的脂质体，包括脂质囊泡和由所述脂质囊泡包裹的以小囊泡形式存在的内水相溶液，所述脂质囊泡中小囊泡的数量为2以上，例如3个以上、5个以上、10个以上。
本发明中，脂质囊泡一般为磷脂成分，其实施包括但不限于磷脂和可选的中性脂质和两性脂质。在包含磷脂、中性脂质和两性脂质三者的情况下，三者的用量一般为5-50重量份的磷脂、5-50重量份的胆固醇、0-20重量份的DPPG。
相对于传统的多囊脂质体，本发明的多囊脂质体具有更小的平均粒径，一般为1-100μm，优选1-50μm，更优选1-30μm，还优选1-25μm，如1-20μm，2μm、5μm、8μm、10μm、15μm。
本发明中，多囊脂质体具有优异的Span值，一般为1.5以下，优选1.2以下，更优选1.0以下，还优选0.9以下。另一方面，Span值为0.2以上，如0.3以上。
本发明中，多囊脂质体具有优异的稳定性。例如稳定性为7个月以上。此处，稳定性是指在4℃保存7个月时未发生实质性多囊脂质体溶胀，也未发生实质性破碎。例如多囊脂质体粒径变化在10％以下，优选9％以下，6％以下，5％以下。
[制备方法]
本发明的第二方面，提供用于制备多囊脂质体的方法，其包括：
(1)使由油包水初乳和外水相混合得到的预混液在压力下通过微孔产生脂质微颗粒；和
(2)去除脂质微颗粒中油相的有机溶剂得到多囊脂质体。
本发明中，预混液一般为水包油包水乳液，其包括内水相、外水相和油相。示例性地，预混液的制备包括配置内水相溶液W1：将亲水性药物溶解在例如氯化钠水溶液中。还包括配置油相O：将一定浓度的磷脂、中性脂质、两性脂质加入在二氯甲烷中，磁力搅拌，直至溶解。还包括配置外水相W2：选择一定浓度的例如葡萄糖注射液，可选地加入乳化剂，磁力搅拌，直至溶解。
在某些实施方案中，预混液通过均质或机械搅拌方案得到。一般包括初乳的制备和MVL的制备。示例性地，初乳的制备采用传统搅拌法，比如，采用均质法制备初乳，将初乳放置于10ml的离心管，在冰浴的条件下，通过机械剪切得到尺寸较小的初乳。示例性地，预混液的制备包括将初乳作为分散相，外水相作为连续相，使初乳加入膜乳化设备，打开乳化阀，调节压力，使真实压力接近临界压，使乳液缓慢地通过膜管，在膜孔出口处生长，当长到一定大小的时候，脱离膜管，进入外水相。在另外示例性方案中，预混液的制备油包水初乳与外水相在搅拌条件下混合得到。
本发明中，预混液在压力下通过微孔产生脂质微颗粒。其中压力一般为0.005mPa-0.60mPa，例如0.01mPa-0.20mPa。如果压力过大，则可能产生碎片。另一方面，如果压力过小，则倾向于不能产生脂质微颗粒。膜微孔的孔径一般为0.1-50μm，例如1-40μm，5-35μm，10-30μm、10-25μm等。
本发明中，外水相中乳化剂不特别限定，其实例包括但不限于海藻酸钠、聚乙烯醇纤维、吐温80、甲基纤维素、明胶、聚山梨酯、赖氨酸、阿拉伯胶、泊洛沙姆188(F68)。本发明的乳化剂可选择上述物质中的一种或多种几种的组合。乳化剂的浓度不限定，一般为10mg/ml到100mg/ml。
本发明中，在得到脂质微颗粒后进一步包括去除脂质微颗粒中油相的有机溶剂的步骤。示例性地，通过旋蒸、通氮气去除有机溶剂。
[用途]
本发明的第三方面，提供多囊脂质体在制备药物中的用途。优选地，将多囊脂质体用作药物载体，可负载的物质包括疏水性和亲水性抗原、药物及固体颗粒。
在某些实施方案中，本发明的多囊脂质体包埋的药物包括亲水性药物/抗原/分子，如布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因、阿糖胞苷、贝伐珠单抗、H5N1抗原；疏水性药物/分子包括白蛋白、Cy5染料、DIO分子探针、咪喹莫特、单磷酰脂A、阿霉素；或者固体颗粒、二维纳米片等中的一种或几种。其中固体颗粒优选为纳米颗粒。
实施例1-8
首先清洗膜乳化设备，根据表1选择亲水性微孔膜，将微孔膜放在外水相超声30分钟。药物溶解在水中，作为内水相W1，配置油相O：将磷脂、胆固醇和DPPG溶解在二氯甲烷(6ml体系)中，磁力搅拌，直至溶解。配置外水相W2，葡萄糖注射液加赖氨酸乳化剂，搅拌，直至溶解。将内水相与油相混合，均质以一定转速搅拌得到初乳，初乳常温放置。将初乳加入外水相预混后，使乳液通过膜乳化装置(酸处理CaO-Al2O3-B2O3-SiO2的多孔质玻璃膜，膜长10cm，外径1cm)，然后将乳液去除有机溶剂，得到多囊脂质体。使用光镜或者激光共聚焦对多囊脂质体形貌进行表征，可以使用粒度仪对测定其粒径分布。
表1
Figure BDA0004145751360000091
表2
Figure BDA0004145751360000092
表3
实施例 初乳平均粒径(μm) MVL平均粒径(μm) MVL Span值
1 2.6 14.9 1.201
2 2.4 19.0 1.491
3 2.3 14.1 1.321
4 0.3 13.2 1.311
5 2.3 9.2 1.012
6 2.5 7.8 1.412
7 2.3 6.2 1.011
8 1.1 4.0 1.412
实施例9-27
首先清洗膜乳化设备，根据表5选择疏水性微孔膜或亲水性微孔膜。先配置内水相溶液W1：将药物溶解在氯化钠水溶液中，配置油相O：将磷脂、胆固醇、DPPG加入在二氯甲烷中，使油相充分溶解。外水相W2，加入乳化剂，内水相与油相混合，得到油包水预乳液。选择疏水膜，孔径为1.4μm，将小孔膜放在油相中，超声30分钟，使膜孔得到充分浸润。制备流程如下：
将油包水预乳液在氮气的压力下快速通过小孔膜，得到尺寸均一的W1/O乳液，初乳尺寸为1.0μm，W1/O乳液与外水相混合后，得到预乳液，使预乳液通过膜乳化装置时压力为0.052mPa，在膜孔的剪切下，得到尺寸均一的乳液，然后通过旋蒸或者通氮气去除有机溶剂，得到尺寸均一的多囊脂质体，尺寸为18.8μm，Span为1.212。使用光镜或者激光共聚焦对多囊脂质体形貌进行表征，可以使用粒度仪对测定其粒径分布。
上述实施例10-27中油相、内水相、外水相各参数如表4所示，实验过程中调控参数如表5所示，测试数据如表6所示。
表4
Figure BDA0004145751360000101
Figure BDA0004145751360000111
表5
Figure BDA0004145751360000112
表6
Figure BDA0004145751360000113
Figure BDA0004145751360000121
比较例1
清洗膜乳化设备后，首先配置内水相溶液W1：将亲水性药物(盐酸布比卡因)溶解在氯化钠水溶液中，配置油相O：将22mg/ml的磷脂、17mg/ml的胆固醇、9mg/ml的DPPG溶解在二氯甲烷中。配置外水相W2：葡萄糖注射液，乳化剂浓度为12mg/ml。选择亲水微孔膜，孔径为1.0μm，将膜管置于外水相超声30分钟。初乳的制备：均质转速优选9000rpm，均质时间30分钟，初乳尺寸为1.0μm。将初乳作为分散相，外水相作为连续相，在0.030mPa压力下，使初乳通过常规膜乳化装置(膜长10cm，外径1cm)，在界面张力生长后脱离膜管，进入外水相。
通过图17可以看出，乳液已经发生严重聚并，不仅没有形成更小的多囊脂质体，而且都不再有多囊的特点，变成了大小非常不均一的油滴，粒径7.97μm，Span为6.472。所以使用多孔膜制备多囊脂质体，并不是膜孔越小，多囊脂质体的尺寸越小，制备出来的乳液，并不是多囊脂质体，应该是由于初乳通过膜乳化装置时，非常缓慢，耗时长，初乳不稳定，发生了聚并，通过膜孔后，形成的是大单层囊泡。
比较例2
本比较例提供一种多囊脂质体，采用均质乳化法制备。具体步骤如下：
称取125mg的盐酸布比卡因，溶解在水中，配成13mg/ml的溶液，作为内水相W1，称取适量150mg的磷脂，80mg的胆固醇，10mg DPPG，39mg DEPC，3ml三油酸甘油酯，溶解在二氯甲烷中，作为油相O，内水相与油相混合均匀直到不分层。均质法包括两步，第一步，均质转速6000rpm，均质45分钟后，得到初乳。第二步，转速4000rpm均质60s得到复乳，外水相赖氨酸的浓度为57mg/ml，然后，复乳通过旋蒸抽负压去除二氯甲烷，乳液4℃保存。选择合适的方法对多囊脂质体进行表征，使用马尔文粒度仪测定其粒径分布，使用光镜或者激光共聚焦对多囊脂质体形貌进行表征。本比较例得到的多囊脂质体平均粒径为28.8μm，Span值为2.621。
比较例3
与比较例1中多囊脂质体制备方法的区别仅在于改变初乳均质的转速，改为15000rpm，均质7分钟(初乳粒径2μm)，原料及其余操作均与比较例1相同。本比较例得到的多囊脂质体平均粒径为26.2μm，Span值为1.721。
比较例4
与比较例1中多囊脂质体制备方法的区别仅在于改变初乳制备方法为超声功率40w，1分钟(1-1.2μm)，原料及其余操作均与比较例2相同。本比较例得到的多囊脂质体平均粒径为25.4μm，Span值为1.921。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims (11)

1.一种多囊脂质体，其特征在于，包括脂质囊泡和由所述脂质囊泡包裹的以小囊泡形式存在的内水相溶液，所述脂质囊泡中小囊泡的数量为2以上。
2.根据权利要求1所述的多囊脂质体，其特征在于，所述多囊脂质体的平均粒径为1-25μm，优选为2-15μm，或所述多囊脂质体的Span值为＜1.5，或所述多囊脂质体在4℃保存时稳定性为7个月以上。
3.根据权利要求1所述的多囊脂质体，其特征在于，所述多囊脂质体分散于外水相溶液中。
4.根据权利要求1所述的多囊脂质体，其特征在于，所述内水相溶液中进一步包含药物成分。
5.一种用于制备多囊脂质体的方法，其特征在于，包括：
(1)使由油包水初乳和外水相混合得到的预混液在压力下通过微孔产生脂质微颗粒；和
(2)去除脂质微颗粒中油相的有机溶剂得到多囊脂质体。
6.根据权利要求5所述的用于制备多囊脂质体的方法，其特征在于，所述压力为0.005mPa-0.6mPa，膜微孔的孔径为0.1-100μm。
7.根据权利要求6所述的用于制备多囊脂质体的方法，其特征在于，进一步包括药物浓度为1-50mg/ml的内水相与浓度10～35mg/ml磷脂、12～30mg/ml的胆固醇、0～10mg/ml的DPPG为油相以质量比为1:1-1:30混合制备油包水初乳的步骤。
8.根据权利要求5所述的用于制备多囊脂质体的方法，其特征在于，所述内水相的溶剂选自水、注射用水缓冲液、氯化钠水溶液、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液、蔗糖溶液中的至少一种；所述油相的有机溶剂选自氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙醚中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的用于制备多囊脂质体的方法，其特征在于，所述外水相中进一步包含乳化剂，其选自海藻酸钠、聚乙烯醇纤维、吐温80、甲基纤维素、明胶、聚山梨酯、赖氨酸、阿拉伯胶、泊洛沙姆188中的至少一种，所述乳化剂的浓度为10mg/ml到80mg/ml。
10.一种载药体系，其特征在于，包括根据权利要求1-4任一项所述的多囊脂质体。
11.根据权利要求1-4任一项所述的多囊脂质体在制备药物中的用途。
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