CN116323586A - 替加文特的结晶形式、其制备方法和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(9E,10E)‑2,7‑双((3,5‑二甲基哌啶‑1‑基)磺酰基)蒽‑9,10‑二酮二肟的结晶形式、包括所述结晶形式的药物组合物、用于制备所述结晶形式的工艺和其使用方法。

Description

替加文特的结晶形式、其制备方法和其用途
技术领域
本发明涉及替加文特(tegavivint)，又名，(9E,10E)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟的结晶形式、包括所述结晶形式的药物组合物、用于制备所述结晶形式的工艺和其使用方法。
背景技术
在美国，癌症是第二大死亡原因。癌症为开发新疗法带来了复杂的挑战。癌症的特征在于恶性细胞的异常生长，所述恶性细胞已经经历了导致肿瘤块的生长和转移性质的一系列遗传变化。
β-连环蛋白(Beta-catenin/β-catenin)是构成粘附连接(AJ)的蛋白质的复合物的一部分。AJ是通过调节细胞生长和细胞之间的粘附来产生和维持上皮细胞层所必需的。β-连环蛋白还锚定肌动蛋白细胞骨架，并且可以负责发射接触抑制信号，一旦上皮片完成，所述接触抑制信号就会使细胞停止分裂。
已经显示Wnt/β-连环蛋白途径在癌症中发挥作用。异常β-连环蛋白信号传导在肿瘤发生中发挥重要作用。具体地，据估计，结直肠癌在β-连环蛋白途径中具有大于80％的突变，这导致致癌信号传导不受调节。已经显示异常β-连环蛋白信号传导涉及各种癌症类型，包含但不限于黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤癌、多发性骨髓瘤癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌和急性髓系白血病(AML)。另外，已经在大量其它病症中发现异常的Wnt/β-连环蛋白信号传导，所述其它病症包含骨质疏松症、骨关节炎、多囊性肾病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏病、过度增生性病症、神经退行性疾病和纤维化疾病，所述纤维化疾病包含但不限于特发性肺纤维化(IPF)、杜普伊特伦氏挛缩(Dupuytren's contracture)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等。骨髓增生性肿瘤(MPN)是一组密切相关的血液系统恶性肿瘤，其中产生人体的血细胞的骨髓细胞发育并发挥异常功能。三种主要的骨髓增生性肿瘤是真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。JAK2中的基因突变存在于大多数PV患者以及50％的ET和PMF患者体内。在许多情况下，β连环蛋白途径在MPN中被激活，并且对于这些细胞的存活而言是必需的。
在例如美国专利第8,129,519号中描述了替加文特和相关化合物。替加文特具有以下结构式：
Figure BDA0004151816200000021
化学名称是(9E,10E)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟。
替加文特的分子式是C28H36N4O6S2。
替加文特的分子质量是588.20763amu。
已经在U.S.8,129,519中公开了替加文特的小规模化学合成。原料药/活性药物成分(API)具有良好的化学和物理稳定性。然而，主要关注的问题是替加文特的纳米颗粒调配物随着时间推移的物理稳定性，所述物理稳定性可能表现为晶体生长(奥斯瓦尔德熟化(Oswald ripening))或多晶型变化，这可能引起大颗粒计数增加，或在经调配的药物的长期储存期间产生不利的颗粒形态。因此，仍然需要进行晶体研究，以探索对于研磨和调配物开发而言可行的替加文特的合适/相关的多晶型物，以产生具有良好长期物理稳定性的调配物。本发明有利地解决了此需求。
发明内容
本申请公开了一项用于通过提供替加文特的结晶单一多晶型形式(贯穿本申请称为形式IV)来解决前述挑战和需求的发明。替加文特的当前调配物是利用研磨工艺产生的纳米悬浮液。虽然形式I(按原样从化学合成中获得的BC-2059)目前已经被用作研磨工艺的起始材料，并且从研磨中获得的最终产物是形式I的纳米悬浮液。然而，本发明的发明人出乎意料地发现，利用形式IV(与形式I相比)作为研磨工艺的起始材料来制备替加文特的纳米悬浮液具有特定的优点。
主要优点是形式IV是足够不稳定的，使得当在升高温度(60℃)下研磨时形式IV转化为形式I。因此，系统将经历从形式IV至形式I的完全溶剂介导的重结晶。形式I的晶体在它们被研磨时将“自下而上(bottom-up)”生长，因此获得任何未研磨的较大晶体的机会将显著减少。换句话说，利用形式IV作为起始材料是有益的，因为所述形式IV最终将被转化为形式I，并且唯一的形式I晶体将来自形式IV的重结晶。因此，促进具有在升高温度下通过研磨产生的单一多晶型物形式的悬浮液将进而增强悬浮液的稳定性。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种替加文特的结晶形式，也称为形式IV，所述形式IV具有X射线粉末衍射图案(XRPD)，所述XRPD包括具有选自由以下组成的组的°2θ角度的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；20.5+-0.2°；和22.2+-0.2°。
在一个实施例中，形式IV可以是单一晶体。
在一个实施例中，形式IV可以是三水合物。
在另一个实施例中，形式IV在约115.9℃下具有吸热峰。
在另一个实施例中，形式IV在约147.1℃下具有放热峰的开始。
在又另一个实施例中，形式IV的放热分解在约280℃下开始。
在又另一个实施例中，本发明提供了一种替加文特的纳米悬浮液，其中所述纳米悬浮液是通过包括以下的工艺来制备的：使用形式IV作为起始材料并且将形式IV在介于约40℃与约60℃之间的温度下，最优选地在约60℃下研磨。
在一个实施例中，如果研磨工艺在低于约60℃的温度下进行，则纳米悬浮液必须在等于或高于60℃下进一步经历退火工艺。
在本发明的另一个实施例中，提供了用于在所述方法中使用的药物组合物，所述药物组合物包括使用形式IV作为起始材料制备的形式I的稳定纳米悬浮液和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个实施例中，本文提供了用于预防、治疗或改善有需要的哺乳动物的癌症或肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的组合物。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，将由专利局提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。
图1展示了替加文特的形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2展示了形式I的差示扫描量热法(DSC)曲线和热重分析(TGA)曲线。
图3示出了形式I的偏振光显微术(PLM)图像。
图4示出了形式II制备的XRPD图案叠加。
图5示出了形式III制备的XRPD图案叠加。
图6展示了形式III的DSC曲线和TGA曲线。
图7示出了形式III的PLM图像。
图8示出了形式III样品干燥后的XRPD图案叠加。
图9A示出了形式IV样品的XRPD图案。
图9B示出了形式IV的DSC曲线和TGA曲线。
图9C示出了形式IV的动态蒸气吸附(DVS)图谱。
图9D示出了形式IV的PLM图像。
图9E示出了形式IV的可变温度X射线粉末衍射(VT-XRPD)图谱。
图9F示出了形式IV样品在VT-XRPD和暴露于环境条件之后的XRPD图案叠加。
图10示出了形式V的XRPD图案。
图11示出了形式VI的XRPD图案。
图12A展示了非晶形样品的XRPD图案。
图12B示出了非晶形样品的调制DSC(mDSC)曲线。
图13A示出了从水中的浆料竞争中获得的固体的XRPD图案。
图13B示出了从ACN/水(1:1，v/v)中的浆料竞争中获得的固体的XRPD图案。
图13C示出了从ACN/水(1:3，v/v)中的浆料竞争中获得的固体的XRPD图案。
图14A是在5℃下研磨的形式I样品的粒径分布(PSD)图。
图14B是在RT下研磨的形式I样品的PSD图。
图14C是在60℃下研磨的形式I样品的PSD图。
图14D是在5℃下研磨的形式IV样品的PSD图。
图14E是在RT下研磨的形式IV样品的PSD图。
图14F是在60℃下研磨的形式IV样品的PSD图。
图14G是形式I和形式IV的PLM图像。
图14H是在5℃下研磨的形式I样品的PLM图像。
图14I是在RT下研磨的形式I样品的PLM图像。
图14J是在60℃下研磨的形式I样品的PLM图像。
图14K是在5℃下研磨的形式IV样品的PLM图像。
图14L是在RT下研磨的形式IV样品的PLM图像。
图14M是在60℃下研磨的形式IV样品的PLM图像。
图14N示出了在5℃下研磨的形式I样品的XRPD图案叠加。
图14O示出了在RT下研磨的形式I样品的XRPD图案叠加。
图14P示出了在60℃下研磨的形式I样品的XRPD图案叠加。
图14R示出了在5℃下研磨的形式IV样品的XRPD图案叠加。
图14S示出了在RT下研磨的形式IV样品的XRPD图案叠加。
图14T示出了在60℃下研磨的形式IV样品的XRPD图案叠加。
具体实施方式
本发明涉及替加文特的结晶形式。具体地，本发明涉及一种替加文特的命名为形式IV的结晶形式、包括所述结晶形式的药物组合物、制备所述结晶形式的工艺和其使用方法。
在一个实施例中，所述替加文特的结晶形式被命名为形式IV，所述形式IV具有X射线粉末衍射图案(XRPD)，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。
在一个实施例中，形式IV具有XRPD，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°和22.2+-0.2°。
在一个实施例中，形式IV具有XRPD，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。
在另一个实施例中，形式IV具有XRPD，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。
在另一个实施例中，形式IV具有XRPD，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；20.5+-0.2°；和22.2+-0.2°。
在另一个实施例中，形式IV具有基本上如图9A所示的XRPD图案。
在另一个实施例中，形式IV通过差示扫描量热法(DSC)表征为在大约115.9℃下具有最大峰值的吸热。
在另一个实施例中，形式IV通过DSC表征为在大约147.1℃下具有放热峰的开始。
在一个实施例中，形式IV的特征在于具有基本上如图9B所示的DSC热谱图。
在一个实施例中，形式IV是从具有高水活性的溶剂中分离的三水合物。晶体形态呈针状。所述三水合物在半脱水点下在约60℃下进行热脱水。
在又另一个实施例中，本发明提供了一种替加文特的纳米悬浮液，其中所述纳米悬浮液是通过包括以下的工艺来制备的：使用形式IV作为起始材料并且将形式IV在介于约40℃与约60℃之间的温度下，最优选地在约60℃下研磨。
在一个实施例中，如果研磨工艺在低于约60℃的温度下进行，则纳米悬浮液必须进一步在等于或高于60℃下经历退火工艺。
在本发明的另一个实施例中，提供了用于在所述方法中使用的药物组合物，所述药物组合物包括使用形式IV作为起始材料制备的形式I的稳定纳米悬浮液和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个实施例中，本文提供了用于预防、治疗或改善有需要的哺乳动物的癌症或肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的组合物。
所述替加文特的结晶形式可以通过本领域熟知的任何方法来调配，并且可以制备以通过任何途径进行施用，所述途径包含但不限于肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些实施例中，所述替加文特的结晶形式在医院环境中静脉内施用。在一个实施例中，施用可以通过口服途径进行。
载体的特性将取决于施用途径。如本文所使用的，术语“药学上可接受的”意指与如细胞、细胞培养物、组织或生物体等生物系统相容并且不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒材料。因此，除了抑制剂之外，组合物还可以含有稀释剂、填料、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域中熟知的其它材料。在例如《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第18版,A.Gennaro编辑,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.),1990中描述了药学上可接受的调配物的制备。
包括替加文特的结晶形式的药物组合物可以用于本文所描述的使用方法。
活性化合物以足以向患者递送治疗有效量而不会在所治疗的患者中引起严重毒性作用的量被包含在药学上可接受的载体或稀释剂中。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以基于待递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身表现出活性，则可以如上文所述使用衍生物的重量或通过本领域技术人员已知的其它方式来估计有效剂量。
在本文所描述的方法中的任何方法的一些实施例中，在用本发明的组合物或方法治疗之前，可以用化疗、靶向抗癌剂、放射疗法和外科手术中的一种或多种治疗患者，并且任选地，先前治疗不成功；和/或已经对患者进行外科手术，并且任选地，外科手术不成功；和/或已经用基于铂的化学治疗剂治疗患者，并且任选地，先前已经确定患者对用基于铂的化疗剂进行的治疗无响应；和/或已经用激酶抑制剂治疗患者，并且任选地，用激酶抑制剂进行的先前治疗不成功；和/或用一种或多种其它治疗剂治疗患者。
定义
除非另外规定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。本文提及的所有专利、专利申请和出版物均通过引用并入本文。
如本文所使用的，“替加文特”是指(9E,10E)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟。
如本文所使用的，术语“形式IV”或“结晶形式IV”当单独使用时是指(9E,10E)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟的结晶形式IV。
如本文所使用的，可互换地使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指任何动物，包含哺乳动物，如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人类。在一些实施例中，患者是人类。在一些实施例中，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施例中，受试者疑似患有多酪氨酸激酶相关的癌症。
如本文所使用的，替加文特的结晶形式的“治疗有效量”是足以改善或以某种方式减轻症状或停止或逆转病状进展，或负向调节或抑制多酪氨酸激酶的活性的量。所述量可以以单一剂量形式施用或可以根据方案施用，由此其为有效的。
如本文所使用的，“治疗”意味着病状、病症或疾病的症状或病理学得到改善或以其它方式有益地变化的任何方式。治疗还涵盖本文的组合物的任何药学使用。
如本文所使用的，通过施用特定药物组合物来改善特定病症的症状是指可以归因于组合物的施用或与组合物的施用相关的任何减轻，无论是永久性还是暂时性，持续性还是短暂性的。
如本文所使用的，术语“约”当用于修改数值限定的参数(例如，本文详述的替加文特的结晶形式或其药学上可接受的盐的剂量，或本文所描述的治疗时间长度)时，意指参数可以在低于或高于所述参数的所陈述的数值变化多达10％。例如，约5mg/kg的剂量可以在4.5mg/kg与5.5mg/kg之间变化。“约”当在参数列表的开头处使用时，意味着修饰每个参数。例如，约0.5mg、0.75mg或1.0mg意指约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg。同样，约5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多和25％或更多意指约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多和约25％或更多。
如本文所使用的，当关于XRPD峰位置使用时，术语“约”是指峰的固有可变性，所述固有可变性取决于仪器的校准、用于制备本发明的结晶形式的工艺、结晶形式的年龄(age)和在分析中使用的仪器的类型。用于XRPD分析的仪器的可变性为约±0.2°2θ。
如本文所使用的，当关于DSC吸热峰开始使用时，术语“约”是指峰的固有可变性，所述固有可变性取决于仪器的校准、用于制备本发明的样品的方法和在分析中使用的仪器的类型。用于DSC分析的仪器的可变性为约±2℃。
一般方法
除非另有说明，否则以下概述的一般方法用于例示性实例中。
本发明的结晶形式可以使用本领域技术人员熟知的各种方法来制备，所述方法包含从合适的溶剂中结晶或重结晶或通过升华进行。可以采用各种技术(包含例示性实例中的技术)进行结晶或重结晶，所述结晶或重结晶包含蒸发水混溶性或水不混溶性溶剂、在过饱和溶剂混合物中进行晶种、降低溶剂混合物的温度或冷冻干燥溶剂混合物。
在本发明中，结晶可以在具有或不具有晶种的情况下进行。晶种可以来自任何先前批次的所期望的结晶形式。晶种的添加可以不影响本发明中的结晶形式的制备。
在完成等温线之后回收样品，并且通过XRPD重新分析。
缩写和首字母缩略词
Figure BDA0004151816200000081
以下实例旨在进一步说明本发明的某些实施例，并且不旨在限制本发明的范围。
实例1
替加文特的形式I的研究
此实例说明了替加文特的形式I的研究。
通过XRPD、TGA、DSC和PLM对起始材料(替加文特的形式I)进行表征。图1中显示的XRPD图案表明起始材料是结晶的，并且被证实是形式I。图2显示了TGA和DSC曲线。在TGA曲线上观察到在至多150℃下存在0.4％的重量损失，并且DSC结果显示在分解之前没有熔融吸热。基于表征结果，推测形式I是无水化合物。图3中显示的PLM图像示出了针对形式I样品具有部分聚集的不规则细颗粒。
实例2
替加文特的形式II的制备
在四种条件下尝试制备替加文特的形式II。图4和表1中示出了详细结果。结果表明，重新制备形式II或使其处于亚稳态是相当具有挑战性的。
表1
形式II制备尝试的概述
ID 方法 溶剂，mL 抗溶剂，mL 结果
803759-05-A1 抗溶剂添加 EtOH，2.5 H2O，2 形式III
803759-05-A2 抗溶剂添加 EtOH，2.5 H2O，2 形式I
803759-05-A3 溶液蒸气扩散 EtOH，2 H2O 形式I
803759-05-A4 缓慢蒸发 EtOH，2 正庚烷，2 形式I
实例3
替加文特的形式III的制备
形式III样品(803759-03-A和803759-05-A1)是通过在MeOH/H2O和EtOH/H2O系统中进行抗溶剂添加来制备的，并且图5显示了XRPD结果。图6显示了形式III(803759-05-A1)的TGA/DSC结果。在TGA上观察到在至多100℃下存在8.2％的重量损失。在DSC上观察到在分解之前在64.5℃下出现一次吸热以及在158.6℃下出现一次放热。图7中显示的PLM图像示出了针对形式III样品(803759-05-A1)具有聚集的针状颗粒和细颗粒。
由于形式III样品可以从不同的溶剂系统中获得并且可以在RT下真空干燥之后转化为形式IV或在RT下暴露于环境条件之后转化为形式V(图8)，因此形式III可以是同构的。
实例4
替加文特的形式IV的制备
以2g的比例重新制备形式IV(803759-13-B)样品。详细程序如下：
1.将2.0g 803759-01-A样品称重到1L反应器中。
2.装入200mL EtOH，并且在RT下以300rpm搅拌以获得澄清溶液。
3.添加100mL的水。
4.添加90.2mg形式IV种子，观察到悬浮液。
5.经1小时装入100mL的水。
6.将浆料保持2小时。
7.过滤并测试湿滤饼的XRPD。
8.将湿滤饼转移到1L反应器中，装入200mL的水和浆料过夜。
9.过滤并真空干燥，持续4小时。获得1.9g固体(803759-13-B，形式IV)。
图9A显示了形式IV的XRPD结果。图9B显示了TGA/DSC结果。在TGA上可以观察到在至多150℃下存在8.4％的重量损失。在DSC上观察到在分解之前在115.9℃(峰)下出现一次吸热以及在147.1℃(开始)下出现一次放热。图9C中显示的DVS结果表明：1)观察到两个平台，这表明存在两种潜在的水合物形式。2)在25℃/80％RH下观察到9.1％的吸水率，这与形式IV的TGA重量损失一致。图9D中显示的PLM图像表明，观察到针对形式IV样品(803759-13-B)的针状颗粒。
采用VT-XRPD测试来对形式IV进行进一步研究，图9E和图9F中显示的结果表明：1)在N2下在30℃下，形式IV样品部分转化为新形式，并且新形式被命名为形式VI。2)在加热至75℃和120℃之后，观察到纯的形式VI。3)在冷却至30℃之后，仍观察到形式VI。4)在暴露于环境条件之后，形式VI快速转化为形式IV。因此，形式IV被认为是水合物。
实例5
替加文特的形式V的制备
通过在环境条件下干燥形式III样品(803759-03-A)获得形式V样品(803759-03-A，4月22日)，图10显示了XRPD图案。由于固体有限，因此未收集到TGA和DSC数据。
实例6
替加文特的形式VI的制备
在形式IV样品(803759-02-B)的VT-XRPD测试期间，获得形式VI样品(803759-02-B_N2后_30.0℃)。图11显示了XRPD图案。在暴露于环境条件之后，形式VI快速转化为形式IV(图9F)。由于形式VI在环境条件下是不稳定的，因此未收集到形式VI的进一步表征数据，并且推测形式VI是无水化合物。
实例7
替加文特的非晶形形式的制备
通过在DMSO/H2O系统中进行可逆抗溶剂添加并且在RT下真空干燥来制备非晶形样品(803759-04-B3干燥)。图12A显示了XRPD图案。图12B中显示的mDSC结果表明，非晶形样品的Tg为65.0℃(中间温度)。
实例8
浆料竞争实验
为了确定在RT下在高水活性下的最稳定形式，在RT下具有高水活性的三种溶剂系统(水、ACN/H2O(1:1，v/v)和ACN/H2O(1:3，v/v))中进行形式I、III、IV和V的浆料竞争。
详细程序如下：
1)在三种溶剂系统中用形式I样品(803759-01-A)制备饱和溶液。
2)将约10mg的每种形式添加到1mL的对应饱和溶液中。
3)在一天和六天之后，制浆并且检查湿滤饼的XRPD。
表2、图13A、图13B和图13C显示了结果。结果显示：
1)形式IV是从水系统中获得的。
2)新形式是从ACN/H2O(1:1，v/v)系统中获得的，推测所述新形式是ACN溶剂化物。
3)形式I是从ACN/H2O(1:3，v/v)系统中获得的。
表2
浆料竞争的概述
Figure BDA0004151816200000111
实例9
球磨实验
先前，将形式I研磨至非常小的粒径，并且开始在水性悬浮液中转化为形式IV，在储存期间具有不可接受的粒径增长。因此，对形式I和形式IV进行球磨，以评估形式稳定性和粒径增长。球磨的详细程序如下。
1.将形式I和形式IV样品分别悬浮于1％泊洛沙姆188水溶液(50mg/mL)中。
2.将约12mL悬浮液添加到含有研磨珠的50mL管中(研磨珠的体积为约30mL)。在添加12mL悬浮液之后，液体表面刚好覆盖珠。
3.在5℃、RT和60℃下，以30rpm滚动50mL管(含有珠和悬浮液)。
4.使用1mL注射器在1小时、2小时、4小时、24小时时取样约0.8mL悬浮液。
5.测试悬浮液的XRPD、PSD和PLM。
表3和图14A至14T中显示的结果表明：
1)在24小时之后在RT下并且在2小时之后在60℃下观察到形式IV的形式转化。
2)在研磨期间粒径减小。
3)在5℃下观察到形式I的聚集，并且在24小时之后在5℃和RT下观察到形式IV的聚集。
因此，建议在升高温度(60℃)下对形式I样品进行球磨，以减小粒径。
另外，预期的结果是，在60℃或更高温度下对形式I进行研磨应防止形成不令人期望的形式IV的晶种，并且产生高度结晶的研磨材料，所述研磨材料被退火并且不含高能颗粒并且不含非晶形材料。
在升高温度(60℃)下对形式IV进行球磨证实了转化为形式I。
表3
形式I和形式IV在不同温度下的球磨的概述
Figure BDA0004151816200000121
表3(续)
Figure BDA0004151816200000131
总之，获得替加文特的五种晶体形式和非晶形样品。表4显示了概述。
表4
替加文特多晶型物的概述
多晶型物(ID) 重量损失(％) 吸热(℃，开始) 形式
形式I(803759-01-A) 0.4(150) ND 无水化合物
形式III(803759-05-A1) 8.2(100) 64.5，158.6* 未鉴定
形式IV(803759-13-B) 8.4(100) 115.9#，147.1* 水合物
形式V(803759-03-A，4月22日) NA NA 未鉴定
形式VI(803759-02-B_N2后_30.0℃) NA NA 无水化合物
非晶形(803759-04-B3干燥) NA 65.0** 非晶形
ND：在分解之前未观察到热事件。
*：放热峰。
#：峰值温度。
**：玻璃化转变温度(中间温度)。
NA：未收集到数据
附录
仪器和方法
XRPD
对于XRPD分析，使用PANalytical X'Pert3 X射线粉末衍射仪。表5列出了所使用的XRPD参数。
表5XRPD测试的参数
Figure BDA0004151816200000141
TGA、DSC和mDSC
使用来自美国热分析仪器公司(TA Instruments)的TA Discovery 5500/Q5000TGA收集TGA数据。使用来自美国热分析仪器公司的TA Discovery 2500DSC进行DSC和mDSC。表6和表7列出了所使用的详细参数。
表6TGA和DSC测试的参数
Figure BDA0004151816200000142
表7mDSC测试的参数
Figure BDA0004151816200000143
DVS
通过SMS(表面测量系统)DVS Intrinsic对DVS进行测量。针对LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点，对25℃下的相对湿度进行校准。表8列出了DVS测试的参数。
表8DVS测试的参数
Figure BDA0004151816200000151
PLM
PLM图像是使用德国的卡尔蔡司公司(Carl Zeiss German)的Axio Scope A1显微镜拍摄的。
PSD
使用具有SDC(样品递送控制器)的Microtrac S3500进行PSD测试，并且表9示出了所述方法。
表9PSD方法
Figure BDA0004151816200000152
*：60％的最大流速(65毫升/秒)
虽然已经结合本发明的具体实施例描述了本发明，但应当理解，本发明能够进行进一步修改，并且本申请案旨在覆盖一般地遵循本发明的原理并且包含在本发明所属领域内的已知或惯常实践内出现的与本公开的这种偏离的任何变型、用途或改编，并且可以应用于上文阐述的基本特征和处于所附权利要求的范围内的以下内容。

Claims (13)

1.一种具有下式的化合物的结晶形式：
Figure FDA0004151816180000011
其中所述结晶形式被命名为形式IV，并且具有X射线粉末衍射图案(XRPD)，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；
14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式IV具有X射线粉末衍射图案(XRPD)，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。
3.根据权利要求2所述的结晶形式，其中形式IV具有X射线粉末衍射图案(XRPD)，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。
4.根据权利要求2所述的结晶形式，其中形式IV具有X射线粉末衍射图案(XRPD)，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；和22.2+-0.2°。
5.根据权利要求2所述的结晶形式，其中形式IV具有X射线粉末衍射图案(XRPD)，所述XRPD包括具有独立地选自由以下组成的组的°2θ角度值的衍射峰：5.0+-0.2°；7.5+-0.2°；7.7+-0.2°；10.2+-0.2°；14.8+-0.2°；15.2+-0.2°；15.4+-0.2°；18.0+-0.2°；20.0+-0.2°；20.5+-0.2°；和22.2+-0.2°。
6.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式IV具有基本上如图9A所示的XRPD图案。
7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式IV通过差示扫描量热法(DSC)表征为具有在大约115.9℃下具有最大峰值的吸热。
8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式IV具有基本上如图9B所示的DSC热谱图。
9.根据权利要求1所述的结晶形式，其中形式IV通过差示扫描量热法(DSC)表征为在大约147.1℃下具有放热峰的开始。
10.一种替加文特(tegavivint)的纳米悬浮液，所述纳米悬浮液是通过包括以下的工艺来制备的：使用形式IV作为起始材料并且将形式IV在介于约40℃与约60℃之间的温度下，最优选地在约60℃下研磨。
11.一种药物组合物，其包括治疗有效量的(9E,10E)-2,7-双((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)蒽-9,10-二酮二肟的稳定结晶形式和药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂，所述结晶形式是通过利用形式IV作为起始材料的工艺来制备的。
12.一种用于预防、治疗或改善有需要的哺乳动物的癌症或肿瘤转移的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的结晶形式或根据权利要求12所述的药物组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是急性髓系白血病(AML)。
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