CN116270566A - 替普瑞酮在制备用于治疗皮炎药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及替普瑞酮在制备用于治疗皮炎药物中的用途。本发明用替普瑞酮涂抹和灌胃两种给药方法不仅显示出略优于重组的人源硫氧还蛋白的抗炎效果,更能弥补重组的人源硫氧还蛋白会受皮肤屏障制约的这一缺陷,为新型抗炎药剂研发提供了新的选择,且由于替普瑞酮作为一种抗溃疡药物已被广泛应用于临床领域,所以利用替普瑞酮在制备用于治疗皮炎药物中对人体免疫系统并无抑制副作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及替普瑞酮在制备用于治疗皮炎药物中的用途。
背景技术
刺激性接触性皮肤炎(ICD)是一种复杂的生物综合征,目前研究认为该病是由于表皮屏障被破坏,大量促炎细胞因子产生和氧化应激导致的。目前临床上,糖皮质激素广泛用于皮肤炎症的治疗,但其存在巨大的免疫抑制副作用,长期或者大量使用会造成免疫系统功能下降从而引发全身各系统并发症。
基于此,寻找一种既有良好抗炎效果,又不会对免疫系统造成干扰的新型分子尤为迫切。硫氧还蛋白(TRX)是本身就存在于体内的一种蛋白质,具有多种生物活性,如细胞氧化还原平衡的调节,转录因子的激活和细胞内凋亡途径的抑制等。大量的研究已经证明TRX在各种炎性疾病中发挥着重要作用,但外源性涂抹使用硫氧还蛋白往往受皮肤屏障的制约,注射给药又有安全性较低的缺点。
替普瑞酮(GGA)是一种非环状聚异戊二烯,作为抗溃疡药物已被广泛应用于临床领域。研究表明GGA可作为硫氧还蛋白的有效诱导剂。但GGA诱导硫氧还蛋白的机制不明,它对细胞的保护作用仍需要更加深入地研究。
鉴于此,提出本发明。
发明内容
本发明希望提供替普瑞酮在制备用于治疗皮炎药物中的用途。
所述替普瑞酮在制备用于治疗刺激性接触性皮炎药物中的用途。
所述替普瑞酮用于诱导硫氧还蛋白的作用。
所述替普瑞酮用于诱导机体产生内源性硫氧还蛋白的作用。
所述替普瑞酮诱导的内源性硫氧还蛋白具有抗氧化的作用。
所述替普瑞酮用于弥补重组的人源硫氧还蛋白受皮肤屏障制约的作用。
所述替普瑞酮在用于治疗刺激性接触性皮炎药物时的给药方法为涂抹或灌胃。
利用所述替普瑞酮制得的用于治疗皮炎药物对人体免疫系统无抑制副作用。
本发明的有益效果如下:
本团队利用替普瑞酮(GGA),以小鼠和小鼠表皮细胞株为研究对象,通过直接涂抹和灌胃两种给药方式,检测GGA是否能诱导机体产生内源性硫氧还蛋白,同时基因重组技术制备的人源硫氧还蛋白涂抹治疗作为阳性对照,通过检测TNF-α、IL-1β、GM-CSF等促炎细胞因子的表达量,评价GGA的抗炎效果,以及通过细胞实验证明GGA诱导TRX的分子机制,结果表明:GGA涂抹治疗时治疗效果与外用硫氧还蛋白相当,GGA灌胃治疗效果优于外用硫氧还蛋白;免疫组织化学显示,GGA灌胃组的促炎因子表达量明显低于其他组,这一发现有望解决硫氧还蛋白受皮肤屏障制约的缺陷,为研发与传统皮肤炎药物机制完全不同的新型的抗皮肤炎药物打下坚实的理论基础。
附图说明
图1为替普瑞酮成功在刺激性接触性皮炎模型中诱导硫氧还蛋白的实验结果图;
图2为替普瑞酮涂抹和灌胃有效缓解了刺激性接触性皮炎的实验结果图;
图3为替普瑞酮灌胃组炎症因子的表达量与其他组的对比结果图;
图4为在小鼠角质细胞pam212中替普瑞酮、硫氧还蛋白和氢化可的松都明显减少了佛波酯(PMA)诱导的炎症因子表达量的实验结果图;
图5为替普瑞酮诱导的内源性硫氧还蛋白有明显的抗氧化作用的实验结果图;
图6为替普瑞酮可以通过激活PI3K-AKT通路诱导产生硫氧还蛋白的实验结果图;
图7为替普瑞酮能够激活Nrf2通路、促进Nrf2核转位的实验结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。在以下的实施方式中,很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而,本领域技术人员可以毫不费力的认识到,其中部分特征在不同情况下是可以省略的,或者可以由其他材料、方法所替代。在某些情况下,本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述,这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没,而对于本领域技术人员而言,详细描述这些相关操作并不是必要的,他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外,说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时,方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此,说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例,并不意味着是必须的顺序,除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
为探讨GGA和硫氧还蛋白的抗炎效果,本申请安排了以下实验:共分成3组实验组,其中一组每只老鼠每日灌胃800mg/kg GGA 2次,二组每只老鼠每日左右耳朵各涂抹200mg/10ml的 GGA 50ul 2次,三组每只老鼠每日左右耳朵各涂抹20ug/ml的重组的人源硫氧还蛋白50ul 2次,四组每只老鼠每日灌胃等量生理盐水2次。给药5天后,用丙酮脱脂后,再用佛波酯(PMA)涂抹在每组每只小鼠外耳部,每只耳朵单面10ul,双面则20ul,诱导耳肿胀模型。取两侧鼠耳,进行组织脱水和石蜡包埋切片,通过免疫组织化学染色技术检测TNF-α、IL-1β、GM-CSF的表达情况,评价GGA对炎症反应的治疗作用。
在上述检测过程中,动物模型的成功建立直接决定了测试的可信度。皮炎小鼠建立以及替普瑞酮成功在小鼠体内诱导硫氧还蛋白需要反复实验,使得此论证更加充分有力。此外我们使用小鼠角质细胞pam212和佛波酯诱导细胞炎症模型,加入替普瑞酮和重组的人源硫氧还蛋白,使用western blot技术检测TNF-α、IL-1β、GM-CSF的表达情况,在细胞层面上证明GGA的抗炎有效性,并探求其诱导机制。
实验结果如图1-图7所示,其中图1通过免疫组织化学染色证明了替普瑞酮成功在刺激性接触性皮炎模型中诱导硫氧还蛋白;图2通过HE染色说明替普瑞酮涂抹和灌胃有效缓解了刺激性接触性皮炎,从皮炎的恢复情况(中性粒细胞减少)即可得出(其中BSA表示牛血清白蛋白;NS表示生理盐水;NC表示空白对照组;HC表示氢化可的松);图3通过免疫组织化学染色证明了替普瑞酮灌胃组炎症因子的表达量明显低于其他组,说明替普瑞酮明显减少了刺激性接触性皮炎的炎症因子产生;图4通过western blot说明了小鼠角质细胞pam212中替普瑞酮、硫氧还蛋白和氢化可的松都明显减少了佛波酯(PMA)诱导的炎症因子表达量;图5检查了PMA暴露6小时后PAM212细胞内ROS的水平,并与GGA组、NAC(活性氧清除剂)组和阴性对照组做对比,DCF-DA荧光染色表明,GGA对PMA诱导的PAM212细胞中的活性氧(ROS)有明显的清除作用,且与NAC效果差距不大:在流式细胞术分析中,也观察到相似的结果;图6通过LY294002(PI3K抑制剂)和NAC(ROS清除剂)处理,蛋白激酶B(AKT)的磷酸化和ROS的刺激作用在受到抑制时TRX的表达量明显降低,说明二者在诱导过程中起重要作用(其中GAPDH表示磷酸甘油醛脱氢酶);图7通过LY294002和NAC处理,Nrf2核转位明显减少,免疫组化中替普瑞酮涂抹核灌胃中Nrf2表达量明显高于其他组,且灌胃组核转位更显著,说明替普瑞酮能够激活Nrf2通路,促进Nrf2核转位。
综上所述,本申请用替普瑞酮涂抹和灌胃两种给药方法不仅显示出略优于重组的人源硫氧还蛋白的抗炎效果,更能弥补重组的人源硫氧还蛋白会受皮肤屏障制约的这一缺陷,为新型抗炎药剂研发提供了新的选择,且由于替普瑞酮作为一种抗溃疡药物已被广泛应用于临床领域,所以利用替普瑞酮在制备用于治疗皮炎药物中对人体免疫系统并无抑制副作用。
以上内容是结合本专利的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明,不能认定本发明具体实施只局限于上述这些说明,对于本专利所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本专利构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换,都应当视为属于本专利的保护范围。
Claims (8)
1.替普瑞酮在制备用于治疗皮炎药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于:所述替普瑞酮在制备用于治疗刺激性接触性皮炎药物中的用途。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于:所述替普瑞酮用于诱导硫氧还蛋白的作用。
4.如权利要求3所述的用途,其特征在于:所述替普瑞酮用于诱导机体产生内源性硫氧还蛋白的作用。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于:所述替普瑞酮诱导的内源性硫氧还蛋白具有抗氧化的作用。
6.如权利要求1所述的用途,其特征在于:所述替普瑞酮用于弥补重组的人源硫氧还蛋白受皮肤屏障制约的作用。
7.如权利要求2所述的用途,其特征在于:所述替普瑞酮在用于治疗刺激性接触性皮炎药物时的给药方法为涂抹或灌胃。
8.如权利要求1所述的用途,其特征在于:利用所述替普瑞酮制得的用于治疗皮炎药物对人体免疫系统无抑制副作用。
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