CN116249543A - 抗病毒和细胞因子风暴治疗方法 - Google Patents

抗病毒和细胞因子风暴治疗方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了Allostatin的新应用。描述了使用Allostatin治疗病毒感染、细胞因子风暴或发烧的方法。在一些实施方案中，Allostatin还用于预防和治疗由病毒感染和其他病症引起的细胞因子风暴或发烧。在一些实施方案中，病毒是与呼吸道感染或呼吸道病毒相关的病毒，例如冠状病毒。

Description

抗病毒和细胞因子风暴治疗方法
技术领域
本发明涉及免疫治疗领域及Allostatin的新应用。本发明的优先应用领域是治疗人类和其他温血动物的病毒性疾病以及预防和抑制细胞因子风暴。
背景技术
至少300年来，免疫系统一直致力于改善人类健康。近年来众所周知，免疫系统的调节和利用在恶性肿瘤和感染性疾病的治疗中具有巨大的潜力。对疫苗活性、新检查点分子的作用、刺激先天反应的新途径、甚至反应的遗传决定因素的研究都将为基本免疫机制提供信息，并在产生对病原体的有效免疫方面具有应用。(Samantha L.Bucktrout,etc.,Recent advances in immunotherapies:from infection and autoimmunity,to cancer,and back again,Genome Medicine,2018)。
丽蝇抗病毒肽(Alloferon)是一组具有生物活性的微阳离子肽，具有免疫调节特性。它是从受感染的昆虫中分离出来的。体外实验表明，合成的丽蝇抗病毒肽对自然杀伤淋巴细胞具有刺激活性，而体内试验表明，在用合成的丽蝇抗病毒肽治疗后，诱导小鼠产生IFN。在小鼠中进行的其他体内实验表明，丽蝇抗病毒肽具有抗病毒能力和抗肿瘤能力(Sergey Chernysh,Antiviral and antitumor peptides from insects,PNAS,2002)。目前，丽蝇抗病毒肽的一种注射剂型已在俄罗斯注册为抗病毒药物。然而，体外实验表明，根据在培养基中的浓度，丽蝇抗病毒肽既可以抑制(高浓度)也可以刺激(低浓度)肿瘤细胞的增殖，因此使用丽蝇抗病毒肽进行肿瘤治疗的可能性受到限制。
为了进一步探索免疫调节肽的潜力，最近开发了一种新的肽家族，称为Allostatin(WO2005/068491)。与丽蝇抗病毒肽不同，Allostatin在高浓度和低浓度下都表现出降低的生长刺激活性和增强的抗肿瘤细胞增殖和细胞毒性活性。众所周知，Allostatin能够激活NK细胞的细胞毒性作用，并增加和维持产生IFNγ的NK和T淋巴细胞的数量，并增加它们对IL-2和IL-12激活信号的敏感性。然而，很难说Allostatin是否以及如何在临床上发挥作用。对于上述所有这些非特异性免疫激活功能，Allostatin可以在哪些疾病和病症的治疗中发挥作用也不容易判断。
发明内容
在本发明中，开发了Allostatin的抗病毒和抗细胞因子风暴或发烧的方法。因此，本发明提供了一种治疗病毒感染的方法，其包括向受试者施用有效量的Allostatin或其制剂。
具体而言，本文提供的是：
1.一种治疗病毒感染的方法，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的肽。
2.根据项1所述的方法，其中所述病毒与呼吸道感染有关。
3.根据项2所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒或流感病毒。
4.根据项3所述的方法，其中所述冠状病毒是COVID19病毒。
5.根据项1-4中任一项所述的方法，其中感染病毒的所述受试者发烧。
6.根据项1-5中任一项所述的方法，其中感染病毒的所述受试者具有细胞因子风暴。
7.根据项1-6中任一项所述的方法，其中所述肽改善或减轻选自下组的一种或多种症状：发烧、疲劳、呼吸困难和低氧血症(低血氧饱和度)。
8.根据项1所述的方法，其中所述病毒为单纯疱疹病毒或生殖器粘液疱疹。
9.一种预防或抑制细胞因子风暴的方法，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的肽。
10.根据项9所述的方法，其中所述肽改善或减轻由所述细胞因子风暴引起的症状。
11.根据项10所述的方法，其中由所述细胞因子风暴引起的症状选自下组：发烧、疲劳、呼吸困难和低氧血症(低血氧饱和度)。
12.根据项1-11中任一项所述的方法，其中所述肽激活细胞毒性NK细胞和/或抑制促炎性NK细胞。
13.根据项12所述的方法，其中所述细胞毒性NK细胞是CD16+CD56dim NK细胞。
14.根据项12-13中任一项所述的方法，其中所述肽抑制表达KIR2DL4的促炎性NK细胞。
15.根据项12-14中任一项所述的方法，其中所述肽促进T细胞的存活、增殖或发育。
16.一种治疗发烧的方法，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列的肽。
17.根据项16所述的方法，其中所述肽减轻或减少所述受试者的发烧。
本发明还提供了包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的肽在制造或制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。在一些实施方案中，病毒与呼吸道感染有关。在一些实施方案中，病毒是冠状病毒或流感病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是COVID19病毒。在一些实施方案中，感染病毒的受试者发烧。在一些实施方案中，感染病毒的受试者具有细胞因子风暴。在一些实施方案中，肽改善或减轻选自发烧、疲劳、呼吸困难和低氧血症(低血氧饱和度)中的一种或多种症状。在一些实施方案中，病毒是单纯疱疹病毒或生殖器粘液疱疹。
本发明还提供了包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的肽在制造或制备用于预防或抑制细胞因子风暴的药物中的用途，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的肽。在一些实施方案中，肽改善或减轻由细胞因子风暴引起的症状。在一些实施方案中，由细胞因子风暴引起的症状选自发烧、疲劳、呼吸困难和低氧血症(低血氧饱和度)。在一些实施方案中，肽激活细胞毒性NK细胞和/或抑制促炎性NK细胞。在一些实施方案中，细胞毒性NK细胞是CD16+CD56dim NK细胞。在一些实施方案中，肽抑制表达KIR2DL4的促炎性NK细胞。在一些实施方案中，肽促进T细胞的存活、增殖或发育。
本文还提供了包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的肽在制造或制备用于治疗发烧的药物中的用途，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列的肽。在一些实施方案中，肽减轻或减少受试者的发烧。
附图说明
图1A-1E显示表达激活标志物(图1A中的CD69，图1B中的CD25，图1C中的NKp80，图1D中的CD244)的NK细胞的增加，以及表达介导NK细胞抑制的受体的NK细胞的减少(图1E中的KIR2DL4)。
图2A-2C显示表达激活标志物(图2A中的CD25，图2B中的CD127，图2C中的CD27)的T细胞的增加。
图3显示表达激活标志物(CD244和NKG2A)的细胞毒性NK细胞(CD3-/CD16+/CD56dim)的增加。
图4显示表达促炎性受体(KIR2DL4)的产生细胞因子的NK细胞(CD3-/CD16-/CD56bright)的减少。
具体实施方式
由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、HSV-2、水痘带状疱疹病毒(VZV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人乳头瘤病毒(HPV)和传染性软疣病毒(MCV)引起的感染是常见的，尽管有广泛的可用和实验性疗法，但它们的发病率仍在继续增长(Jashin J.Wu等人,Advances in Antiviral Therapy,Dermatologic Clinics,2005)。此外，冠状病毒是严重影响人类和动物健康的病原体。冠状病毒主要引起肠道或呼吸道疾病，这些疾病可能很严重并危及生命，例如，在人畜共患病冠状病毒的情况下，冠状病毒在人类中引起严重急性呼吸综合症(SARS)、2019冠状病毒疾病(COVID-19)和中东呼吸综合症(MERS)。尽管此类冠状病毒感染对经济和社会产生了影响，并且未来可能爆发额外的致病性冠状病毒，但我们预防或治疗冠状病毒感染的选择仍然非常有限(Adriaan H de Wilde,Host Factors inCoronavirus Replication,Curr Top Microbiol Immunol.2018)。目前，已知免疫系统的调节和利用可能是治疗此类感染性疾病的有希望的方法。
Allostatin(氨基酸序列为：His-Gly-Val-Ser-Gly-Trp-Gly-Gln-His-Gly-Thr-His-Gly(SEQ ID No.1)的肽)产生于2004年，对其抗肿瘤特性的探索比较仔细。据报道，Allostatin在体内和体外都对肿瘤细胞具有抗增殖和免疫调节活性(WO2005/068491)。然而，作为细胞因子样效应物，Allostatin的抗病毒活性和在疾病治疗中的其他应用的研究很少。在本文的以下实例中，作者在体内和体外以及患者身上测试了Allostatin。结果显示了Allostatin在适应性免疫增强、细胞毒性NK细胞激活和炎症控制方面的潜力。此外，患者对Allostatin的反应支持Allostatin在病毒感染治疗和细胞因子风暴的抑制和预防中的应用。
众所周知，目前针对皮肤病毒感染的疗法可以减轻或抑制症状，但没有已知的治愈和可用的方法来减少抗病毒药物停止后爆发的频率(Jashin J.Wu等人,Advances inAntiviral Therapy,Dermatologic Clinics,2005)。而在本发明的示例性实例中，Allostatin以适当的剂量和频率应用于患者皮肤表面，显示出比现有疗法更好的疗效。如实施例1所示，很明显，阿昔洛韦和阿洛氨菌素(含有Allostatin作为唯一活性成分的产品)组之间的疗效差异在症状的开始和发展阶段(病毒活跃时)占主导地位，而不是末期。
此外，众所周知，一种名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒被确定为几种名为COVID-19的急性呼吸道感染的病原体。COVID-19可以根据患者的病史、临床表现、影像学特征和实验室测试来确诊。胸部CT检查在新型冠状病毒肺炎的初步诊断中具有重要作用。双侧多发小叶周边分布的多发斑片状磨玻璃影是COVID-19肺炎的典型胸部CT影像学特征(Xu等人,Imaging and clinical features of patients with 2019novel coronavirus SARS-CoV-2,Eur JNucl Med Mol Imaging.,2020)。SARS-CoV-2显示出与SARS-CoV和MERS-CoV病毒的系统发育相似性，并且COVID-19和先前确定的β冠状病毒感染之间具有一些临床特征，但是关于该疾病的发病机制仍有许多未解决的问题(Coperchini等人.The cytokinestorm in COVID-19:An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system,Cytokine&Growth Factor Reviews,2020年6月)。尽管如此，在实施例2和3中，在以某种方式感染COVID-19的患者中，细胞因子风暴、不受控制的高烧、疼痛、呼吸困难的迹象在注射一次allostatin(1mg，皮下注射)后消失了。
根据以上事实，本发明提供了一种以适当方式治疗病毒感染，或抑制或预防细胞因子风暴的方法。在一些实施方案中，该方法用于治疗病毒性疾病，其包括向受试者施用有效量的化合物或其制剂，其中化合物包含His-Gly-Val-Ser-Gly-Trp-Gly-Gln-His-Gly-Thr-His-Gly(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，化合物是肽。在一些实施方案中，化合物为非天然蛋白质或肽的化学物质的一部分。
根据该方法，在一些实施方案中，治疗的受试者感染了导致皮肤或粘膜出现皮疹、疣或损伤的病毒。在一些实施方案中，受试者感染了导致皮肤或粘膜炎症反应的病毒。在一些实施方案中，病毒选自人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、传染性软疣病毒(MCV)和水痘带状疱疹病毒(VZV)。实施例1证明了Allostatin在应用于皮肤或粘膜上的损伤时的抗病毒效力，因此，在一些实施方案中，化合物或其制剂是局部应用的。在一些实施方案中，化合物或其制剂外用。在一些实施方案中，化合物或其制剂经皮肤应用。在一些实施方案中，化合物或其制剂皮下应用。在一些实施方案中，化合物或其制剂应用于粘膜。在一些实施方案中，化合物或其制剂直接应用于损伤处。
根据该方法，在一些实施方案中，受试者感染了导致细胞因子风暴的病毒。在一些实施方案中，受试者感染了导致全身炎症反应的病毒。在一些实施方案中，病毒选自冠状病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、流感病毒或天花病毒。在一些实施方案中，病毒是禽H5N1流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)或SARS-COV-2病毒。根据实施例2，Allostatin的皮下注射和静脉内注射均导致感染病毒的患者的症状得到缓解，这些病毒导致皮肤或粘膜的炎症反应或皮疹、疣或损伤。因此，在一些实施方案中，化合物或其制剂皮下应用。在一些实施方案中，化合物或其制剂静脉内应用。在一些实施方案中，化合物或其制剂被注射或渗入包含病毒感染的细胞的组织中。
根据该方法，化合物或其制剂还与IFN-γ、IL-2和/或IL12一起应用于治疗病毒感染。
此外，表1中的数据表明，绝大多数患有皮肤疱疹和生殖器粘液外衣疱疹(相应的唇疱疹和生殖器疱疹)患者的症状在使用常规药物治疗时几乎没有改善，但通过Allomedin被有效地治疗。并且根据表2和表3，与标准的阿昔洛韦治疗相比，Allomedin可迅速消除如瘙痒、灼热、水肿的炎症症状，症状持续时间缩短约10倍。因此，在一些实施方案中所提供的方法、Allostatin或其制剂用于治疗对传统药物几乎没有反应的患者。并且在一些具体的实施方案中，与常规治疗相比，当患者用Allostatin或其制剂治疗时，症状持续时间减少约10倍。
在实施例3中，在细胞因子风暴模型和具有全身炎症反应或细胞因子风暴迹象的患者的临床治疗中对Allostatin进行了体外测试。结果清楚地显示了在感染性疾病和非感染性疾病中应用Allostatin预防和抑制细胞因子风暴的有效性。术语细胞因子风暴是指促炎性细胞因子过度或不受控制地释放的一般概念。该术语在感染性疾病研究中的使用始于2000年初关于巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、A组链球菌、流感病毒、天花病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)的报道。该术语似乎在2005年首次应用于禽H5N1流感病毒感染的情况，此后它开始更频繁地出现在科学文献中(Tisoncik等人,Into the Eye of the Cytokine Storm,Microbiology andMolecular Biology Reviews)。细胞因子风暴与多种感染性疾病和非感染性疾病有关，甚至是治疗干预尝试的不幸结果。以前的综述集中在该概念的出现或其在移植物抗宿主病、多发性硬化、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中的作用(Tisoncik et al.,Into the Eyeof the Cytokine Storm,Microbiology and Molecular Biology Reviews)。
因此，本发明还提供了一种预防或抑制细胞因子风暴的方法，其包括向受试者施用有效量的化合物或其制剂，其中化合物包含如His-Gly-Val-Ser-Gly-Trp-Gly-Gln-His-Gly-Thr-His-Gly(SEQ ID NO:1)所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，化合物是肽。在一些实施方案中，化合物为非天然蛋白质或肽的化学物质的一部分。
根据预防或抑制细胞因子风暴的方法，在一些实施方案中，受试者感染了引起细胞因子风暴的病毒。在一些实施方案中，病毒选自：冠状病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、流感病毒和天花病毒。在一些实施方案中，受试者患有移植物抗宿主病、A组链球菌感染、多发性硬化、胰腺炎或多器官功能障碍综合征。在一些实施方案中，化合物或其制剂皮下应用。在一些实施方案中，化合物或其制剂静脉内应用。
根据实施例中显示的所有临床结果，Allostatin在病毒感染的早期开始发挥抗病毒活性，并起到抑制细胞因子风暴的作用。众所周知，在病毒感染的早期，免疫系统被激活，涉及包括NK细胞在内的免疫细胞，然后在后期，T细胞被激活以获得适应性免疫。此外，细胞因子风暴可以由感染性疾病引起的全身炎症反应引起，在感染过程的初始阶段“关闭”(阻断、失活)NK细胞会引起全身炎症反应。对病毒病因学的感染性疾病进行深入研究的结果是对NK细胞的关键作用形成了清晰的认识，事实证明，NK细胞是先天性和适应性人类免疫之间的联系(A.Moretta等人,2008)。因此，我们专注于NK细胞和T细胞，试图找到Allostatin的抗病毒和抗细胞因子风暴功能的原因。
实施例4中Allostatin的测试表明Allostatin在激活细胞毒性NK细胞、启动适应性免疫反应和抑制促炎性NK细胞中的功能。因此，本发明还提供了一种通过向受试者施用有效量的化合物或其制剂来激活细胞毒性NK细胞、促进适应性免疫反应和/或抑制促炎性NK细胞的方法，其中化合物包含His-Gly-Val-Ser-Gly-Trp-Gly-Gln-His-Gly-Thr-His-Gly(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列。在一些实施方案中，化合物是肽。在一些实施方案中，化合物为非天然蛋白质或肽的化学物质的一部分。在一些实施方案中，细胞毒性NK细胞是CD16+CD56dim NK细胞。在一些实施方案中，激活细胞毒性NK细胞是增加NK细胞上的激活标志物。在一些实施方案中，激活细胞毒性NK细胞是减少细胞毒性NK细胞上的抑制受体。在一些实施方案中，激活细胞毒性NK细胞是增加在NK细胞上表达的CD69、CD25、NKp80和/或CD244。在一些实施方案中，激活细胞毒性NK细胞是降低NK细胞上的KIR2DL4表达。在一些实施方案中，促进适应性免疫反应是促进T细胞的增殖和/或发育。在一些实施方案中，促进适应性免疫反应是促进T细胞的分化和克隆扩增。在一些实施方案中，促进适应性免疫反应是提高细胞毒性T细胞的存活率。在一些实施方案中，促进适应性免疫反应是维持和/或增加记忆T细胞。在一些实施方案中，促进适应性免疫反应是增加T细胞上的激活标志物。在一些实施方案中，促进适应性免疫应答是增加在T细胞上的表达的CD25、CD127和/或CD27。在一些实施方案中，抑制促炎性NK细胞是减少表达KIR2DL4的CD56bright NK细胞。
实施例
实施例1Allomedin治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的临床疗效
将含有Allostatin(具有以下序列的肽：His-Gly-Val-Ser-Gly-Trp-Gly-Gln-His-Gly-Thr-His-Gly(SEQ ID No.1))和常用于皮肤病和化妆品配方中的赋形剂(卡波姆凝胶(基质)、尿囊素、苯氧乙醇、乙基己基甘油、氢氧化钠)的Allomedin，每天应用于患有皮肤疱疹和生殖器粘液疱疹的患者的面部和粘膜。在专科诊所、医院和医疗中心对患者进行了如下临床评估：
1.俄罗斯圣彼得堡研究生教育医学院(皮肤科、美容科、口腔科)
2.圣彼得堡市感染性疾病预防中心
3.圣彼得堡巴斯德研究所
4.圣彼得堡预防医学中心
5.圣彼得堡临床免疫学中心
6.共和国感染性疾病病临床医院
7.圣彼得堡第一医科大学(耳鼻喉科)
8.圣彼得堡第一产前诊所
9.圣彼得堡第二产前诊所
10.彼得罗扎沃茨克医科大学
Allostatin治疗皮肤疱疹和生殖器粘液疱疹
表征Allomedin在感染单纯疱疹病毒的患者中的治疗疗效的临床数据包括104名患者(81名女性，23名男性)，这些患者在研究前4年以上经历不同部位的复发性疱疹。这些患者的病史记录显示，当用常规药物治疗时，症状几乎没有改善。患者年龄从18岁到60岁不等。
在3至5天内，每天2至3次将Allomedin应用于疱疹损伤的表面。在每次应用中，受影响的区域都被Allomedin凝胶化。当发生以下任何一种情况时，确定患者有积极反应：
症状缓解，例如疱疹损伤面积变窄，疱疹损伤数量减少，症状持续时间减少，和/或瘙痒、疼痛、肿胀和/或水肿等减轻；
复发频率降低；
后续复发症状较轻；或者
复发停止；
结果从上面列出的不同医疗机构独立收集，并汇总在表1中。
表1Allomedin治疗疱疹复发的临床疗效
Figure BDA0004019636120000091
表1的数据表明，绝大多数患有皮肤疱疹和生殖器粘膜疱疹(相应的唇疱疹和生殖器疱疹)的患者可以通过Allomedin得到有效治疗。
Allomedin和阿昔洛韦治疗疱疹的疗效比较
与根据标签说明使用阿昔洛韦(标准抗病毒药物)治疗相比，Allomedin在唇疱疹和生殖器疱疹中疗效的临床研究表明，疱疹症状消除的速度也非常快。
从使用Allomedin或阿昔洛韦开始记录患者的症状直到复发结束。每次访视都对患者进行采访，并将他们的主观感受记录在他们的病史中。患者主观感受数据汇总于表2和表3，这些数据说明了事实，即Allomedin可迅速消除如瘙痒、灼热、水肿的炎症症状，因此与标准阿昔洛韦治疗相比，症状持续时间减少约10倍。此外，很明显，阿昔洛韦组和Allomedin组之间的疗效差异在症状的开始和发展阶段(当病毒活跃时)占主导地位，而不是末期。这证明了Allostatin的抗病毒作用。
表2Allomedin和阿昔洛韦在减轻唇疱疹(cold sores)症状(唇疱疹)方面的疗效比较(数据来自圣彼得堡临床免疫学中心)
Figure BDA0004019636120000101
表3Allomedin和阿昔洛韦在消除生殖器疱疹症状中的疗效比较(数据来自圣彼得堡巴斯德研究所)。
Figure BDA0004019636120000102
实施例2Allostatin治疗Corvid-19的临床疗效
一名35岁男子得了COVID-19，症状如下：呼吸困难和虚弱，但没有发烧。胸部器官的计算机断层扫描(CT)是典型的COVID-19相关双侧肺炎，至少50％的肺实质被破坏。CT2(中度)。此外，该男子的所有其他家庭成员都被感染，并被检测出COVID19呈阳性。
CT结束后，该男子皮下注射1mg Allostatin 1次治疗，未施用其他治疗。
结果，在注射后1-2小时，症状缓解，呼吸恢复正常，男子感觉好多了。
实施例3显示了更多的COVID-19患者病例，证明了Allostatin在治疗COVID-19中的出色疗效。
实施例3Allostatin预防和抑制细胞因子风暴
体外测试
将培养基(含有10％ FBS的RPMI 1640)中的人角质形成细胞暴露于UVB(110J/m2)，然后添加2mg/ml的Allostatin。24h后通过ELISA测量培养基上清液的IL-1α/β、IL-6和IL-18。结果代表三个独立实验。用allostatin治疗导致促炎性细胞因子的产生在统计学上显著降低(表4)。
表4Allostatin抑制细胞因子过度产生的体外测试
Figure BDA0004019636120000111
紫外线处理后人角质形成细胞产生的IL-6与p38MAPK磷酸化程度呈正相关。也就是说p38MAPK抑制剂可以很好地抑制IL-6的产生。根据表5，Allostatin在抑制过量IL-6方面的作用与p38MAPK抑制剂相似。
表5Allostatin和p38MAPK抑制剂在抑制IL-6过量产生方面的比较
Figure BDA0004019636120000112
*表示吡啶基咪唑
**表示P<0.001
临床试验
为了确定Allostatin在治疗高烧(细胞因子风暴的迹象)中的作用，在15名患者中进行了临床研究。
所有患者均出现在37.5～39.3℃范围内的高烧。整个组测量的平均温度为38.5℃。
除了一名疑似COVID19的患者在体温高于正常值2小时后接受Allostatin外，其他患者在高烧开始后至少6小时施用Allostatin。在肺炎患者的情况下，3天后施用Allostatin。
每位患者的症状、治疗及疗效的记录如下所示：
病例1
病症：高烧
性别：男
年龄：55
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2005
2.你的最高温度是多少？38.5
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-否
●疲劳。-否
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后6小时
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-发烧停止
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-过夜后
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-完全健康
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-糖尿病
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例2
病症：高烧
性别：男
年龄：12
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2020年6月
2.你的最高温度是多少？39.4
3.发烧持续了多长时间？一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-是
●疲劳。-是
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-是
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后8小时
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-不发烧
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-过夜
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-完全恢复
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例3
病症：高烧
性别：女
年龄：9
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2020年6月
2.你的最高温度是多少？39.2
3.发烧持续了多长时间？一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-否
●疲劳。-是
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-是
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后9小时
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-发烧停止
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-过夜后
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-完全健康(完全恢复)
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例4
病症：高烧，肺炎
性别：女
年龄：48
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2019年7月
2.你的最高温度是多少？38.7
3.发烧持续了多长时间？几天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-是
●疲劳。-否
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-是，肺炎
6.您做过实验室测试吗？-是
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后3天
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-是
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-3(每隔一天三次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-是，抗生素
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-第二次注射后出现缓解
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-完全恢复
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例5
病症：高烧
性别：男
年龄：49
病毒感染名称：流感样综合征，严重晒伤后的全身炎症反应
1.高烧是从什么时候开始的？2010，2013，2019年8月
2.你的最高温度是多少？>39
3.发烧持续了多长时间？三天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-是
●疲劳。-是
●皮肤潮红或发红。-是
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后2天
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-是
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-2(两次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-第二次注射后
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-症状缓解；体温下降
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-糖尿病
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例6
病症：高烧
性别：男
年龄：34
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2018
2.你的最高温度是多少？38.8
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-否
●疲劳。-是
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后12小时
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-不发烧
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-过夜
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-非常满意
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例7
病症：高烧
性别：男
年龄：51
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2008
2.你的最高温度是多少？39
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-否
●疲劳。-是
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-否
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后6小时
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-是
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-过夜
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-满意
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-糖尿病
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例8
病症：高烧
性别：男
年龄：48
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2020年3月
2.你的最高温度是多少？38.7
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-否
●疲劳。-否
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-否
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧的第一天
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-不发烧
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-3
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-过夜后
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-完全健康
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例9
病症：高烧
性别：男
年龄：32
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？2015
2.你的最高温度是多少？高，39
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-否
●疲劳。-是
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-否
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-是
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后6小时
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-是
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-过夜后
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-满意
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-是
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例10
性别：女
年龄：34
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？晚上(2020年5月)
2.你的最高温度是多少？37.6
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
●出汗过多。-否
●疲劳。-否
●皮肤潮红或发红。-否
●肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-否
●头痛或轻度头晕。-是
●恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后2小时
8.首次注射Allostatin后1小时发烧是否减轻？-是
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-注射一夜后，我感觉非常好
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-是
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-无
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例11
性别：女
年龄：38
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？晚上(2020年2月)
2.你的最高温度是多少？38++
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
a)出汗过多。-否
b)疲劳。-否
c)皮肤潮红或发红。-否
d)肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
e)头痛或轻度头晕。-否
f)恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后4小时
8.请描述一下你第一次注射Allostatin后1小时发生了什么？-1小时后什么也没发生，因为我马上就睡着了
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-早上我感觉很好，36.6，没有任何流感样综合征
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-完全健康(完全恢复)
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例12
性别：女
年龄：64
病毒感染名称：流感样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？中午(2020年5月)
2.你的最高温度是多少？38
3.发烧持续了多长时间？第一天
4.您是否出现以下任何症状？
g)出汗过多。-是
h)疲劳。-否
i)皮肤潮红或发红。-否
j)肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-是
k)头痛或轻度头晕。-是
l)恶心。-否
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-否
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-高烧发作后2小时
8.请描述一下你第一次注射Allostatin后1小时发生了什么？-1小时后，我感觉好多了，晚上，我有36.5
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-注射后的第二天早上我感觉好多了，有36.6，但继续感觉到流感样综合征。注射后2天后，我感觉非常健康
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-否
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-实现完全恢复
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-癌症缓解期
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
病例13
病症：肺炎
性别：男
年龄：35
病毒感染名称：COVID19样综合征
1.高烧是从什么时候开始的？不发烧
2.你的最高温度是多少？36.8
3.发烧持续了多长时间？0
4.您是否出现以下任何症状？
m)出汗过多。-是
n)疲劳。-否
o)皮肤潮红或发红。-否
p)肌肉痉挛、抽搐和疼痛。-否
q)头痛或轻度头晕。-否
r)恶心。-否
我的症状是-呼吸困难，虚弱，没有温度
5.您是否寻求医疗帮助，如果是，给出的诊断是什么？-是，
基于胸部器官计算机断层扫描结果的结论：CT图像是典型的COVID-19相关双侧肺炎，至少50％的肺实质被破坏。CT2(中度)。
6.您做过实验室测试吗？-否
7.您何时接受Allostatin注射？-一次，在收到结论后
8.请描述一下你第一次注射Allostatin后1小时发生了什么？-我只是感觉好多了
9.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？-1(一次)
10.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？-否
11.病毒感染症状消失需要多长时间？-首次注射后1-2小时内缓解。今天晚上，注射后我感觉好多了。我开始正常呼吸。
12.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？-是。在我进行注射的一天后，专家来到我家并进行了COVID测试。但结果是阴性的。
13.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-完全恢复
14.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-肯定的
15.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。-否
16.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明-否
案例14
患者姓名或姓名首字母缩写：ENK
性别：女
年龄：48
病毒感染名称：COVID-19样
1.您第一次出现病毒感染症状是什么时候？2020年5月13日
2.您是否出现以下症状？
a)最常见的症状：发烧、干咳、疲劳？–疲劳
b)不太常见的症状：疼痛、喉咙痛、腹泻、结膜炎、头痛、味觉或嗅觉丧失、皮肤皮疹或手指或脚趾变色
c)严重症状：
呼吸困难或呼吸急促，胸痛或胸闷，言语或运动丧失/否
3.您是否寻求过医疗帮助？/否
4.您对病毒感染做过实验室检查吗？如果是，病毒感染的名称是什么？/否
5.您何时接受Allostatin注射？-在第1天，注射前温度约为37.5℃。
6.请描述一下你第一次注射Allostatin后1小时发生了什么？温度降至36.5℃。
7.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？2次注射
8.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？/否
9.病毒感染症状消失需要多长时间？-2天内
10.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？/否。家庭中与冠状病毒有过接触
11.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-我很高兴和满意
12.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-绝对的
13.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。/否
14.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明/否
案例15
患者姓名或姓名首字母缩写：OVV
性别：男
年龄：17
病毒感染名称：COVID-19样
1.您第一次出现病毒感染症状是什么时候？2020年2月2日
2.您是否出现以下症状？
a)最常见的症状：发烧、干咳、疲劳？–是，所有这些症状
b)不太常见的症状：疼痛、喉咙痛、腹泻、结膜炎、头痛、味觉或嗅觉丧失、皮肤皮疹或手指或脚趾变色
c)严重症状：
呼吸困难或呼吸急促，胸痛或胸闷，言语或运动丧失/否
3.您是否寻求过医疗帮助？/是
4.您对病毒感染做过实验室检查吗？如果是，病毒感染的名称是什么？/否
5.您何时接受Allostatin注射？-第五天，注射前温度约为38.5℃。
6.请描述一下你第一次注射Allostatin后1小时发生了什么？温度降至37℃，头痛减轻。
7.您接受了多少次Allostatin注射，在什么时间段内注射？仅1次注射
8.除了Allostatin，您还接受过其他治疗药物吗？/否
9.病毒感染症状消失需要多长时间？半天(在我睡一觉之后)
10.治疗后是否检测过病毒的存在？如果是，这是什么时候完成的？/否。
11.您对在治疗中使用Allostatin是否满意？-我很高兴和兴奋
12.您会向其他人推荐Allostatin治疗高烧吗？-绝对的
13.您是否患有任何严重的疾病或病症，包括慢性疾病和病症？如果是，请具体说明。/否
14.您在过去3年中是否做过任何手术？如果是，请具体说明/否
下面两张表是对上述患者信息的总结。
表6无论病症如何，施用Allostatin后温度降低：
1小时后 4小时后 8小时后
小于或等于36.5℃ 20％ 66％ 100％
症状改善 20％ 100％
表7显示了根据病症接受Allostatin治疗的患者的恢复时间：
Figure BDA0004019636120000271
上述数据显示了Allostatin在缓解全身症状和抑制细胞因子风暴方面的作用。
实施例4Allostatin对淋巴细胞的体内影响
材料与方法
将Allostatin肽以3mg的剂量对临床健康志愿者皮下施用一次。在allostatin施用前(点“0h”)和注射后36小时(点“36h”)立即采集静脉血。
使用BD CPT(货号362753)分离单核血部分，并用单克隆抗体的混合物染色。分析在BD FACS Aria III细胞仪上进行。
结果
在健康志愿者中，注射后36小时，表达激活标志物的NK细胞(图1A-1D)和T细胞(图2)统计学显著(p<0.001)增加，表达抑制性受体的NK细胞减少(图1E)。此外，如图3所示，激活的细胞毒性NK细胞显著增加。而具有炎症介导受体的NK细胞减少(图4)。这些结果表明，体内应用Allostatin一方面增强适应性免疫并激活细胞毒性NK细胞，另一方面有助于控制炎症。
序列表
<110> 上海威莫思生物科技有限公司
<120> 抗病毒和细胞因子风暴治疗方法
<130> TPF02622A
<150> PCT/IB2020/056115
<151> 2020-06-29
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Allostatin
<400> 1
His Gly Val Ser Gly Trp Gly Gln His Gly Thr His Gly
1 5 10

Claims (17)

1.一种治疗病毒感染的方法，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列的肽。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒与呼吸道感染有关。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒或流感病毒。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述冠状病毒是COVID19病毒。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中感染病毒的所述受试者发烧。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中感染病毒的所述受试者具有细胞因子风暴。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述肽改善或减轻选自下组的一种或多种症状：发烧、疲劳、呼吸困难和低氧血症(低血氧饱和度)。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒为单纯疱疹病毒或生殖器粘液疱疹。
9.一种预防或抑制细胞因子风暴的方法，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列的肽。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述肽改善或减轻由所述细胞因子风暴引起的症状。
11.根据权利要求10所述的方法，其中由所述细胞因子风暴引起的症状选自下组：发烧、疲劳、呼吸困难和低氧血症(低血氧饱和度)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述肽激活细胞毒性NK细胞和/或抑制促炎性NK细胞。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述细胞毒性NK细胞是CD16+CD56dim NK细胞。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述肽抑制表达KIR2DL4的促炎性NK细胞。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述肽促进T细胞的存活、增殖或发育。
16.一种治疗发烧的方法，其包括向受试者施用有效量的包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的肽。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述肽减轻或减少所述受试者的发烧。
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