CN116249537A - 婴儿或幼儿配方食品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于婴儿和幼儿的营养组合物，该营养组合物包含人乳低聚糖(HMO)2'‑岩藻糖基乳糖(2FL)和乳糖‑N‑新四糖(LNnT)，用于调节肠道微生物组的成熟。该配方食品可以是充分水解的配方食品(eHF)或基于氨基酸的婴儿配方食品(AAF)，并且可以用于患有牛乳蛋白质过敏的婴儿。

Description

婴儿或幼儿配方食品
技术领域
本发明涉及用于婴儿和幼儿的营养组合物以及其在婴儿中的健康效应。特别地，本发明涉及包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其用于调节肠道微生物组的成熟。该配方食品可以是充分水解的配方食品(eHF)或基于氨基酸的婴儿配方食品(AAF)，并且可以用于患有牛乳蛋白质过敏的婴儿。
背景技术
牛乳蛋白质(CMP)是婴儿食物过敏的主要原因，全球2％-3％儿童受到影响。患有CMP过敏(CMPA)的大多数儿童具有两种或更多种症状：50％-70％具有皮肤症状；50％-60％具有胃肠道症状；并且20％-30％具有呼吸道症状。10％的儿童可能出现严重和危及生命的症状。(Nutten,2018.EMJ Allergy Immunol,3(1)，第50-59页)。
人类母乳和母乳喂养被认为是出生后头几个月内健康婴儿的最佳营养形式。母乳仍然是喂养患有CMPA的婴儿的黄金标准。欧洲儿科胃肠病学，肝脏病学和营养学学会(ESPGHAN)建议，通过完全消除母亲饮食中的牛乳来最佳地治疗母乳喂养的婴儿的CMPA(Koletzko,S.等人，2012.Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition,55(2)，第221-229页)。
当母乳喂养不可能时，建议特殊婴儿配方食品。ESPGHAN建议对于非母乳喂养的患有CMPA的婴儿，使用基于充分水解蛋白质的配方食品(eHF)，其在患有CMPA的婴儿中证实有效。在具有严重或危及生命的症状的婴儿中，基于氨基酸的婴儿配方食品(AAF)可能被认为是首选(Koletzko,S.等人，2012.Journal of Pediatric Gastroenterology andNutrition,55(2)，第221-229页)。
关于婴儿肠道微生物组合物在婴儿宿主的免疫轨迹和过敏发展中的作用的证据越来越多(Quante M.等人(2012)BMC Public Health 12:1021)。因此，诸如饮食、污染、城市生活方式、清洁和生育方法的环境因素与免疫系统和过敏性疾病的发展有关(Seppo,A.E.等人(2017)J Allergy Clin Immunol 139:708-11e5；Azad,M.B.等人(2018)J Nutr148:1733-42)。
生命的婴儿期，尤其是前几个星期、前3个月、前6个月或前12个月，对于建立平衡的肠道微生物群是至关重要的时期。
已知婴儿期肠道微生物群的调节对于身体的未来健康状况可预期具有重大影响。例如，肠道微生物组可对日后的强健的免疫系统的发育、以及正常的生长产生影响，并且甚至对日后的肥胖症的发展产生影响。
然而，在婴儿的发育过程中，肠道微生物组及其进化是许多肠道细菌种群的存在和繁衍(数量)之间的精密平衡。关于肠道细菌对婴儿总体健康的效应，一些肠道细菌被分类为“通常阳性”，而其他肠道细菌为“通常阴性”(或致病性)。相比于母乳喂养的婴儿，某些种类的“总体正面的”细菌(诸如双歧杆菌)，在喂食常规婴儿配方食品的婴儿中可能不足。类似地，一些细菌种群被认为是致病性的，并且在肠道微生物群中应保持低繁衍。
用婴儿配方食品喂养的婴儿可能无法获益于仅用或主要用人类母乳喂养的婴儿中常见的健康、良好平衡的肠道微生物组。健康微生物组在生命的第一年的发展是复杂的并且易于受到环境因素的干扰。许多微生物类群共存于肠道/肠内的高度复杂微环境中，每一者以依序限定的比例存在。当限定婴儿或幼儿的微生物群时，应该考虑数量维度和质量维度。此外，肠道微生物群随时间推移的变化增加了复杂性。存在于胃肠道的每个位置的细菌的所有科、属、种和菌株的精细平衡，以及它们随时间的变化，都有助于婴儿和幼儿的“胃肠健康”。
最近的研究已经观察到与接受很少或不接受母乳的配方食品喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿的微生态年龄(microbiota age)的持续增加。这些与配方食品喂养的婴儿相关的肠道微生物群的早期变化已经与婴儿在生命早期的免疫和生物成熟度负相关(Stewart CJ等人，Nature 2018；562:583–8；Ho NT等人，Nature Communications 2018；9:4169)。
合适和健康的肠道微生物群是婴儿的粘膜免疫系统发育的关键因素。已知除了其他成分之外，特别是非消化性碳水化合物(益生元)可影响特定微生物群的扩大。
人母乳是一种免疫活性流体，其含有结构多样的大量低聚糖，统称为人乳低聚糖(HMO)，这些低聚糖可通过几种可能的机制来支持免疫功能。这些机制包含益生元效应，该益生元效应引起健康的肠道微生物组的发育和维持，这是粘膜免疫系统发育的关键因素(Bode等人,.Glycobiology2012；22(9):1147-1162)。HMO也可在肠道中用作可溶性诱饵受体，保护新生儿免受肠道病原体的侵害(Newburg等人，Human milk glycans protectinfants against enteric pathogens."Annual Review of Nutrition，2005，25:37-58)，并且可直接与肠上皮细胞相互作用，从而产生可能干扰宿主-微生物相互作用的变化(Bode等人，2012年)。
来自Nestec SA的WO2009060073涉及低聚糖诸如乳糖-N-四糖或乳糖-N-新四糖用以促进在婴儿生命的前几个星期中有益的肠微生物群的发育的用途，该有益的肠微生物群与母乳喂养的婴儿中发现的相当，尤其是由可观的双歧杆菌属和乳杆菌属种群体占主导地位的肠微生物群，排除其他群体诸如拟杆菌属、梭菌属和链球菌属。
然而，目前没有解决方案可用于减缓在配方食品喂养的婴儿中向上述成人型微生物组的过早转变。
因此，仍然存在对营养组合物的显著需要，诸如婴儿配方食品和幼儿配方食品，其可用于预防或减少肠道微生物群的过早成熟，特别是在调节牛乳过敏婴儿的肠道微生物组的成熟中有效的婴儿或幼儿配方食品。
需要以下列方式向这些婴儿或幼儿递送此类健康有益效果：不引发副作用的方式、易于递送的方式以及获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。
发明内容
本发明人已经令人惊讶地发现，用人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)补充婴儿配方食品可以有利地用于抑制或减少在不接受或仅接受一些母乳的婴儿中向先前描述的成人型肠道微生物组的过早转变。
在一项对照的、双盲的、随机的干预性临床试验中，令人惊讶地发现，与不包含所述HMO的平行低过敏原性婴儿配方食品相比，包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和/或乳糖-N-新四糖(LNnT)的低过敏原性婴儿配方食品导致12个月大时较低的微生物多样性和下降的肠道微生态年龄。
因此，在一方面，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在抑制或减少肠道微生物群的过早成熟中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在延迟肠道微生物群的成熟中使用。
在另一方面，本发明提供了用于抑制或减少有需要的婴儿中肠道微生物群的过早成熟的方法，该方法包括向婴儿施用包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品。
在一个实施方案中，本发明提供了用于延迟有需要的婴儿中肠道微生物群的成熟的方法，该方法包括向婴儿施用包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品。
在一个实施方案中，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿在12个月大时的微生物群相比在12个月大时多样性较低的微生物群中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿相比在12个月大时较低的肠道微生态年龄中使用。
令人惊讶地，尽管饮食多样化，但在12个月大的婴儿中观察到包括HMO 2'FL和LNnT的本发明的婴儿或幼儿配方食品对肠道微生物组的有利有益效果，伴随着由本发明的配方食品提供的膳食摄入的比例的降低。
在一个优选的实施方案中，包括根据本发明的人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品被至少12个月大的婴儿食用。
在一个优选的实施方案中，包括根据本发明的人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品是至少12个月大的婴儿食用的唯一或主要的婴儿或幼儿配方食品。
该营养组合物可特别用于在婴儿或幼儿，特别是患有牛乳蛋白质过敏的婴儿或幼儿中提供健康的生长、提供健康的免疫系统、提供健康的肠道功能和/或预防微生物群失调。
该婴儿或幼儿配方食品包含2'FL和LNnT。在一个实施方案中，该配方食品可以包含0.5g/L-3g/L、0.8g/L-1.5g/L或约1g/L 2'Fl，优选地，该配方食品包含约1g/L 2'FL；和/或该配方食品可以包含0.2g/L-1g/L、0.5g/L-0.8g/L或约0.5g/L LNnT，优选地该配方食品包含约0.5g/L LNnT。最优选，该配方食品包含约1g/L 2'FL和约0.5g/L LNnT。
在一个实施方案中，该婴儿或幼儿患有牛乳蛋白质过敏。
在一个实施方案中，该婴儿或幼儿配方食品是低过敏原性配方食品。在一个实施方案中，低过敏原性婴儿或幼儿配方食品是充分水解的配方食品(eHF)或基于氨基酸的配方食品(AAF)。在一个实施方案中，该婴儿或幼儿配方食品是eHF。在一个实施方案中，该婴儿或幼儿配方食品是AAF。优选，婴儿配方食品是eHF。在一个另选的实施方案中，该婴儿或幼儿配方食品是部分水解的配方食品(pHF)。
eHF中至少约95重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或约100重量％的肽可以具有小于约3000Da的分子质量。优选，在尺寸大于约3000Da或更大的eHF中没有可检测到的肽。
eHF中至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％或至少约99重量％的肽可以具有小于约1500Da的分子质量。优选，eHF中至少约99％的肽具有小于约1500Da的分子质量。
eHF中至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％或至少约99重量％的肽可以具有小于约1200Da的分子质量。优选，至少98重量％的肽具有小于约1200Da的分子质量。
eHF中的至少约45重量％、至少约50重量％、45重量％-55重量％或50重量％-54重量％的肽可为二肽和三肽。优选，eHF中约51重量％-53重量％，或更优选约52重量％的肽为二肽和三肽。
eHF中至少约45重量％、至少约50重量％、45重量％-55重量％或50重量％-54重量％的肽可具有介于240Da与600Da之间的分子量。优选，eHF中约51重量％-53重量％，或更优选约52重量％的肽具有介于240Da与600Da之间的分子量。
eHF中至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或约100％的蛋白质可以是乳清蛋白质。优选，蛋白质源是乳清蛋白质。
eHF可以包含游离氨基酸。基于氨基酸的总重量，游离氨基酸可以50重量％或更少、40重量％或更少、30重量％或更少或25重量％或更少的浓度存在。优选，基于氨基酸的总重量，游离氨基酸以20重量％-25重量％、21重量％-23重量％或约22重量％的浓度存在。
在一个实施方案中，该婴儿配方食品是：eHF，其包含蛋白质、碳水化合物和脂肪，其中该eHF包含约2.4g或更少蛋白质/100kcal；或AAF，该AAF包含约2.9g或更少蛋白质/100kcal，其中该婴儿配方食品还包含2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和/或乳糖-N-新四糖(LNnT)，并且其中约30重量％或更少的该脂肪为中链甘油三酯(MCT)。
在另一个实施方案中，该婴儿配方食品是AAF，其包含蛋白质、碳水化合物和脂肪，并且包含约2.8g或更少蛋白质/100kcal，优选地2.7g或更少蛋白质/100kcal，更优选地2.6g或更少蛋白质/100kcal，其中该AAF还包含2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和/或乳糖-N-新四糖(LNnT)，并且其中约30重量％或更少的该脂肪为中链甘油三酯(MCT)。合适地，AAF可以包含2.5g或更少的蛋白质/100kcal。
在一个实施方案中，该婴儿配方食品可以包含1.8g-2.4g蛋白质/100kcal、2.1g-2.3g蛋白质/100kcal或2.15g-2.25g蛋白质/100kcal。优选，婴儿配方食品包含约2.2g蛋白质/100kcal。
在一个实施方案中，该婴儿或幼儿配方食品中约30重量％或更少、约25重量％或更少、20重量％或更少、15重量％或更少、10重量％或更少、5重量％或更少、或1重量％或更少的脂肪可以是中链甘油三酯(MCT)。优选，婴儿配方食品不包含添加的MCT。
在一个实施方案中，该婴儿配方食品可以包括9g-14g碳水化合物/100kcal和/或4.0g-6.0g脂肪/100kcal。
附图说明
图1表示过渡模型，其显示从早期到晚期粪便群落类型(FCT)集群的时间发展，比较了喂食测试配方食品(HMO)组图1A或对照配方食品组图1B。
图2示出12个月大的婴儿中α多样性在喂食测试配方食品(HMO)组或对照配方食品组之间的差异，由基因丰度和香农多样性表示。
图3-示出了在12个月大时，喂食测试配方食品(HMO)组或对照配方食品组之间的FCT分布差异。
具体实施方式
现将通过非限制性实施例来描述本发明的各优选特征和实施方案。
如本文所用，下列术语具有下列含义。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童(<12个月)。
表述“幼儿”是指年龄介于一岁和小于三岁(≥1岁至<3岁)之间的儿童，也称为学步儿童。
表述“常规婴儿或幼儿配方食品”是指标准合成营养组合物，诸如市场中已经可见的婴儿配方食品、二段乳或成长乳。
在这种情况下，术语“微生物”、“微生物群落”、“微生物组”和“微生物群”可互换使用。
在这种情况下，表述“肠道微生物群”、“肠微生物群”、“肠道微生物组”可互换使用。
合表适述和“健下调康”的肠和道“下微生降”物群可互是婴换使儿用的。粘膜免疫系统发育的关键因素。
表述“预防(preventing或prevention)”是指避免身体状况、病症或其后果发生以及/或者降低其发生率(即减少频率)。
表述“治疗(treating或treatment)”是指减少身体状况、病症或其后果的持续时间和/或严重程度。
身体状况、病症或其后果的预防和/或治疗可发生在治疗期间(即，在本发明的组合物的施用期间，要么紧接在施用开始之后或要么在施用开始的一段时间之后，例如在开始后几天或几周)。但是其也可涵盖日后的预防和/或治疗。术语“日后的”涵盖干预或治疗结束之后的效果。这种效果“日后的”可维持1周至数月，例如，2至4周、2至6周、2至8周、1至6个月，或2至12个月。
术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如人类结肠中的双歧杆菌(bifidobacteria))的生长和/或其活性而对宿主产生有利影响的非消化性碳水化合物(Gibson GR,Roberfroid MB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the concept of prebiotics.J Nutr.1995；125:1401-12)。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics:how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10107-10)。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
另外，必须指出的是，如本文和所附权利要求中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包含复数指代物，除非上下文另外明确规定。
本文中所用，术语“包含”和“由…构成”与“包括”或“含有”同义，并且包括端值在内或是开放式的，并且不排除另外的未列举的成员、要素或步骤。术语“包含”和“由…构成”也包括术语“由…组成”。
如本文所用，术语“约”意指大约、在附近、粗略地或左右。当术语“约”与数值或范围结合使用时，它通过将边界延伸至高于和低于所示数值来修饰该值或范围。一般来讲，术语“约”和“大约”在本文中用于将高于和低于所述值的数值修改10％。
本文所讨论的出版物仅是对于其在本专利申请的提交日期之前的公开内容而提供的。本文中的任何内容均不应理解为承认此类出版物构成本文所附权利要求的现有技术。
本公开不受本文所公开的示例性方法和材料的限制，并且与本文所述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本公开的实施方案的实践或测试。数字范围包括限定该范围的数字。
配方食品
如2015年9月25日的欧盟委员会条例(EU)2016/127中所定义，术语“婴儿配方食品”可以指旨在用于婴儿在出生后第一年的特殊营养用途，并且其本身满足此类人群的营养需求的食品。也是指旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典STAN72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“一段婴儿配方食品(starter infant formula)”，也涵盖“二段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”。在一些实施方案中，婴儿配方食品是早产儿配方食品。
“二段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
表述“成长乳”(或GUM)是指通常添加有维生素和矿物质的乳基饮料，其旨在用于幼儿或儿童。
在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是低过敏原性配方食品。表述“低过敏原性配方食品”意指不太可能引起过敏反应的婴儿或幼儿配方食品。
本发明的婴儿配方食品是深度水解的婴儿配方食品(eHF)或基于氨基酸的婴儿配方食品(AAF)。优选，婴儿配方食品是eHF。
术语“深度水解的婴儿配方食品”或“eHF”可以指包含深度水解蛋白质的婴儿配方食品。eHF可以是低变应原性婴儿配方食品，其为不能消化完整CMP或对CMP不耐受或过敏的婴儿提供完全营养。
术语“基于氨基酸的婴儿配方食品”或“AAF”可以指仅包含游离氨基酸作为蛋白质源的婴儿配方食品。AAF可以不含可检测肽。AAF可以是低变应原性婴儿配方食品，其为患有食物蛋白过质敏和/或食物蛋白质耐受不良的婴儿提供完全营养。例如，AAF可以是低变应原性婴儿配方食品，其为不能消化完整CMP或对CMP不耐受或过敏并且可能具有极其严重或危及生命的症状和/或对多种食物过敏的婴儿提供完全营养。
“低变应原性”组合物是不太可能引起变应性反应的组合物。合适地，本发明的婴儿配方食品对90％以上的患有CMPA的婴儿耐受。这符合美国儿科学会提供的指南(Committee on Nutrition,2000.Pediatrics,106(2)，第346-349页)。合适地，本发明的婴儿配方食品可以不含通过CMP特异性IgE(例如来自患有CMPA的受试者的IgE)识别的肽。
可只用婴儿配方食品喂养婴儿，或者可将婴儿配方食品用作人乳的补充物。
本发明的婴儿配方食品可以呈固体形式(例如，粉末)或液体形式。
液体可为例如浓缩液体婴儿配方食品或即食婴儿配方食品。婴儿配方食品可为重构婴儿配方食品的形式(即，从粉末状形式重构的液体婴儿配方食品)。浓缩液体婴儿配方食品优选能够被稀释成适用于喂食婴儿的液体组合物，例如通过添加水。
在一个实施方案中，婴儿配方食品呈粉末形式。粉末能够被重构成适用于喂食婴儿的液体组合物，例如通过添加水。
各种成分的量在组合物为固体形式(例如粉末)时可基于干重以g/100g组合物来表示，或者在组合物是指液体形式时表示为g/L组合物的浓度(后者还涵盖可由粉末在液体(诸如乳、水…)中重构之后获得的液体组合物，例如重构的婴儿配方食品或较大/二段婴儿配方食品或婴儿谷物产品或任何其他被设计用于为婴儿提供营养的配制物)。它们也可以g/100kcal表示。
当按照指示配制时，婴儿配方食品可以具有每100mL约60kcal-72kcal的能量密度。合适地，当按照指示配制时，婴儿配方食品可以具有每100mL约60kcal至70kcal的能量密度。
人乳低聚糖
本发明的婴儿配方食品含有一种或多种人乳低聚糖(HMO)。
在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种单独的低聚糖都基于葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种此类结构。几乎所有低聚糖的还原端都有乳糖分子，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果有的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)或呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。
本发明的婴儿配方食品包含2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和/或乳糖-N-新四糖(LNnT)。
本发明的婴儿配方食品可以包含2'FL。在一些实施方案中，不存在除2'FL以外的其他类型的岩藻糖基化低聚糖，即，本发明的婴儿配方食品仅包含2'FL作为岩藻糖基化低聚糖。
可使用特定岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术来制备2'FL。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。另选地，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备2'FL。
本发明的婴儿配方食品可以包含LNnT。在一些实施方案中，不存在除了LNnT之外的其他类型的N-乙酰化低聚糖，即本发明的婴儿配方食品仅包含LNnT作为N-乙酰化低聚糖。
LNnT可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分来化学合成，如例如美国专利号5,288,637和WO 96/10086中所述。或者，LNnT可以通过将游离的或与低聚糖(例如，乳果糖)结合的酮-己糖(例如，果糖)化学转化成N-乙酰己糖胺或包含N-乙酰己糖胺的低聚糖来制备，如下文中所述：Wrodnigg,T.M.；Stutz,A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38:827-828。然后可将用这种方式制得的N-乙酰基-乳糖胺转移到作为受体部分的乳糖。
在一些实施方案中，本发明的婴儿配方食品包含含有2'FL和/或LNnT的低聚糖混合物。在一个优选的实施方案中，本发明的婴儿配方食品包含由2'FL和LNnT组成的低聚糖混合物。本发明的婴儿配方食品可以仅包含2'FL作为岩藻糖基化低聚糖，并且仅包含LNnT作为N-乙酰化低聚糖。
2'FL可以0.5g/L-3g/L，如0.8g/L-1.5g/L的婴儿配方食品(当按照指示配制时)的总量存在于根据本发明的婴儿配方食品中。在一些实施方案中，2'-岩藻糖基乳糖的总量可为0.85g/L-1.3g/L的婴儿配方食品，诸如0.9g/L-1.25g/L或0.9g/L-1.1g/L或1g/L-1.25g/L或1g/L-1.2g/L的婴儿配方食品。优选，婴儿配方食品(当按照指示配制时)包含约1g/L2'-岩藻糖基乳糖。
LNnT可以0.2g/L-1g/L，如0.5g/L-0.8g/L的婴儿配方食品(当按照指示配制时)的总量存在于根据本发明的婴儿配方食品中。在一些实施方案中，LNnT的总量可为0.5g/L-0.75g/L或0.5g/L-0.7g/L或0.5g/L-0.6g/L的婴儿配方食品(当按照指示配制时)。优选，婴儿配方食品(当按照指示配制时)包含约0.5g/L LNnT。
这些不同范围可全部组合在一起。
因此，在本发明的一个实施方案中，婴儿配方食品(当按照指示配制时)包含2'FL和LNnT，其中：
(i)2'FL的总量为0.8g/L-1.5g/L的婴儿配方食品；以及/或者
(ii)LNnT的总量为0.5g/L-0.8g/L的婴儿配方食品。
在另一个实施方案中，本发明的婴儿配方食品(当按照指示配制时)包含2'FL和LNnT，其中：
(i)2'FL的总量为0.9g/L-1.25g/L的婴儿配方食品；以及/或者
(ii)LNnT的总量为0.5g/L-0.7g/L的婴儿配方食品。
在另一个实施方案中，本发明的婴儿配方食品(当按照指示配制时)包含2'FL和LNnT，其中：
(i)2'FL的总量为1g/L-1.2g/L的婴儿配方食品；以及/或者
(ii)LNnT的总量为0.5g/L-0.6g/L的婴儿配方食品。
在一个优选的实施方案中，本发明的婴儿配方食品(当按照指示配制时)包含约1g/L 2'FL和约0.5g/L LNnT。
本发明的婴儿配方食品可以包含0.075g-0.5g/100kcal、0.1g-0.3g/100kcal或0.12g-0.25g/100kcal 2’FL和约0.03g-0.15g/100kcal、0.05g-0.12g/100kcal或0.05g-0.1g/100kcal LNnT。优选，本发明的婴儿配方食品包含约0.15g/100kcal 2'FL和约0.075g/100kcal LNnT。
根据本发明的婴儿配方食品中所含2'FL和LNnT通常以2.0:0.54至2.0:2.26，诸如2.0:0.76至2.0:1.8或2.0:0.8至2.0:1.4的2'FL:LNnT比率存在。在特别有利的实施方案中，该比率为2.0:1或约2.0:1。
蛋白质
术语“蛋白质”包括肽和游离氨基酸。婴儿配方食品的蛋白质含量可以通过本领域技术人员已知的任何方法来计算。合适地，蛋白质含量可以通过氮-蛋白质转化方法确定。例如，如Maubois,J.L.和Lorient,D.,2016.Dairy science&technology,96(1)，第15-25页中所述。优选，蛋白质含量计算为氮含量×6.25，如2015年9月25日的欧盟委员会条例(EU)2016/127中所定义。氮含量可通过本领域技术人员已知的任何方法测定。例如，可以通过凯氏方法测量氮含量。
蛋白质浓度
eHF通常含有2.6g-2.8g蛋白质/100kcal，并且AAF通常含有2.8g-3.1g蛋白质/100kcal，以满足患有严重吸收不良的胃肠病理的婴儿或需要更多蛋白质和卡路里以满足更高的代谢率的婴儿的需要。
本发明人惊奇地示出，具有较低蛋白质含量的eHF或AAF可以支持过敏性婴儿的适当生长和发育。此外，本发明人已经令人惊讶地示出配方产品安全且耐受良好。
因此，本发明的eHF包含约2.4g或更少的蛋白质/100kcal，或本发明的AAF包含约2.9g或更少的蛋白质/100kcal，优选2.8g或更少的蛋白质/100kcal。例如，本发明的婴儿配方食品可以包含约2.3g或更少的蛋白质/100kcal、2.25g或更少的蛋白质/100kcal、或2.2g或更少的蛋白质/100kcal。
合适地，婴儿配方食品包含约1.8g或更多蛋白质/100kcal。例如，本发明的婴儿配方食品可以包含约1.86g或更多的蛋白质/100kcal、1.9g或更多的蛋白质/100kcal、2.0g或更多的蛋白质/100kcal或2.1g或更多的蛋白质/100kcal。优选，婴儿配方食品包含约1.86g或更多的蛋白质/100kcal，以符合目前的EU法规(EFSA NDA Panel,2014.EFSA journal,12(7),3760)。
本发明的eHF可以包含1.8g-2.4g蛋白质/100kcal、1.86g-2.4g蛋白质/100kcal、1.9g-2.4g蛋白质/100kcal、2.0g-2.4g蛋白质/100kcal、2.0g-2.3g蛋白质/100kcal、2.1g-2.3g蛋白质/100kcal、或2.15g-2.25g蛋白质/100kcal。
本发明的AAF可以包含1.8g-2.9g蛋白质/100kcal、1.9g-2.8g蛋白质/100kcal、2.0g-2.7g蛋白质/100kcal、2.0g-2.6g蛋白质/100kcal、2.0g-2.5g蛋白质/100kcal、2.0g-2.4g蛋白质/100kcal、2.1g-2.3g蛋白质/100kcal、或2.15g-2.25g蛋白质/100kcal。
优选，本发明的婴儿配方食品包含2.0g至2.4g蛋白质/100kcal，例如2.1g-2.3g蛋白质/100kcal，或2.15g-2.25g蛋白质/100kcal。
优选，婴儿配方食品包含约2.2g蛋白质/100kcal。
蛋白质源
蛋白质源可以是适用于婴儿配方食品的任何来源。合适地，蛋白质为牛乳蛋白质。
基于深度水解/水解的乳清的配方产品可能比基于深度水解/水解的酪蛋白的配方产品更可口，并且/或者受试者可能仅对酪蛋白过敏。因此，合适地，超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％、超过约90％或约100％的蛋白质是乳清蛋白质。优选，蛋白质源是乳清蛋白质。
乳清蛋白质可以是来自奶酪制作的乳清，尤其是诸如经凝乳酶凝结酪蛋白产生的甜乳清、经酸或酸化发酵剂凝结酪蛋白产生的酸性乳清，或甚至经酸和凝乳酶凝结产生的混合乳清。这种原料可以是已通过离子交换和/或电渗析进行脱矿质化的乳清，被称作脱矿质化的乳清蛋白质(DWP)。
乳清蛋白质的来源可以是完全或部分去除酪蛋白糖巨肽(CGMP)的甜乳清。这种被称作改性甜乳清(MSW)。将CGMP从甜乳清中去除使得蛋白质材料中的苏氨酸和色氨酸含量更接近其在人乳中的含量。用于从甜乳清中去除CGMP的方法在EP 880902中有所描述。
乳清蛋白质可以是DWP和MSW的混合物。
在一些实施方案中，婴儿配方食品中酪蛋白的量是不可检测的，例如小于0.2mg/kg。酪蛋白的量可通过本领域技术人员已知的任何方法测定。
水解度
水解蛋白质可被表征为“部分水解”或“充分水解”，具体取决于水解反应的进行程度。根据针对牛乳蛋白质过敏(CMA)的WAO(世界过敏组织(World Allergy Organization))指南，目前对充分水解产物没有一致的法律/临床定义，但根据WAO存在一种共识：已证明，对于患有CMA的婴儿，水解配方食品是有用的且广泛使用的蛋白质来源。在本发明中，部分水解的蛋白质是其中蛋白质/肽群体中的60％-70％具有小于1000道尔顿的分子量的蛋白质，而充分水解的蛋白质是其中蛋白质/肽群体中的至少95％具有小于1000道尔顿的分子量的蛋白质。这些定义目前在本行业中使用。部分水解的蛋白质通常被认为是低过敏原性的(HA)，而充分水解的蛋白质通常被认为是非过敏原性的。
在eHF中，蛋白质是“深度水解”的，使得90％以上的患有CMPA的婴儿可以耐受eHF。
蛋白质水解产物可具有通过NPN/TN％来表征的水解程度，这是指非蛋白质氮除以总氮×100。非蛋白质氮是指与试剂如三硝基苯磺酸(TNBS)自由反应的氨基氮。NPN/TN％可通过本领域技术人员已知的任何方法测定。例如，NPN/TN％可根据Adler-Nissen(Adler-Nissen,J.(1979)J.Agric.Food Chem.27:1256-1262)。合适地，蛋白质可以具有大于90％、大于95％或大于98％的NPN/TN％。
水解程度也可以通过水解度确定。“水解度”(DH)定义为蛋白质水解产物中裂解的肽键的比例，并且可以通过本领域技术人员已知的任何方法确定。合适地，水解度通过pH-状态、三硝基苯磺酸(TNBS)、邻苯二甲醛(OPA)、三氯乙酸可溶性氮(SN-TCA)或甲醛滴定方法来确定。(Rutherfurd,S.M.,2010.Journal of AOAC International,93(5)，第1515-1522页)。蛋白质的水解度(DH)可以大于90、大于95或大于98。
水解程度也可以通过肽分子质量分布来确定。肽分子质量分布可以通过高性能尺寸排阻色谱法确定，任选地使用UV检测(HPSEC/UV)(Johns,P.W.等人，2011.Foodchemistry,125(3)，第1041-1050页)。例如，肽分子质量分布可以是在205nm、214nm或220nm处测定的基于HPSEC峰面积的估计值。合适地，当肽分子质量分布通过HPSEC/UV确定时，具有一定分子质量的“肽的重量百分比”可以通过具有在205nm、214nm或220nm处测定的分子量的“峰面积的分数占总峰面积的百分比”来估计。合适地，水解程度可以通过WO 2016/156077中描述的方法确定。另选地，肽分子质量分布可以通过本领域技术人员已知的任何方法确定，例如通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)(Chauveau,A.等人，2016.Pediatric Allergy and Immunology,27(5)，第541-543页)。
理论上，为了与细胞膜结合的IgE结合，肽大小应大于约1500Da(大约15个氨基酸)并且为了交联IgE分子并诱导免疫应答，肽大小必须大于约3000Da(大约30个氨基酸)(Nutten,2018.EMJ Allergy Immunol,3(1)，第50-59页)。
因此，合适地，eHF中至少约95重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或约100重量％的肽具有小于约3000Da的分子质量。eHF中可能不存在大小为约3000Da或更大的可检测肽。
因此，合适地，eHF中至少约95重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或约100重量％的肽具有小于约1500Da的分子质量。优选，至少99重量％的肽具有小于约1500Da的分子质量。eHF中可能不存在大小为约1500Da或更大的可检测肽。
优选，eHF中至少约85重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％或至少约99重量％的肽具有小于约1200Da的分子质量。更优选，eHF中至少95重量％或98重量％的肽具有小于约1200Da的分子质量。
合适地，eHF中至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％或至少约95重量％的肽具有小于约1000Da的分子质量。优选，eHF中至少约95重量％的肽具有小于约1000Da的分子质量。
优选，本发明的eHF不具有大小为约3000Da或更大的可检测肽；并且至少约95重量％的肽具有小于约1200Da的分子质量。
即使在患有肠道受损的患者中，具有高比例的二肽和三肽也可以改善氮(蛋白质)吸收。PEPT1是用于小肽吸收(例如二肽和三肽)的专用促进剂转运途径。在出生后的前几周，肠道PEPT1对于营养摄入是重要的，并且随后对于断奶后的饮食转换是重要的。
因此，eHF中至少约30重量％、至少约40重量％或至少约50重量％的肽可以是二肽和三肽。优选，eHF中至少约45重量％、至少约50重量％、45重量％-55重量％或50重量％-54重量％的肽是二肽和三肽。更优选，eHF中约51重量％-53重量％，或最优选约52重量％的肽是二肽和三肽。
合适地，eHF中至少约30重量％、至少约40重量％或至少约50重量％的肽具有介于240Da与600Da之间的分子质量。优选，eHF中至少约45重量％、至少约50重量％、45重量％-55重量％或50重量％-54重量％的肽具有介于240Da与600Da之间的分子质量。更优选，eHF中约51重量％-53重量％，或最优选约52重量％的肽具有介于240Da与600Da之间的分子质量。
eHF中的肽可以具有300Da至370Da，优选320Da至360Da的中值分子量。
主要公认的牛乳变应原是α-乳白蛋白(aLA)、β-乳球蛋白(bLG)和牛血清白蛋白(BSA)。
因此，合适地，eHF可以具有不可检测的aLA含量，例如约0.010mg/kg aLA或更少；eHF可以具有不可检测的bLG含量，例如约0.010mg/kg bLG或更少；并且/或者eHF可以具有不可检测的BSA含量，例如约0.010mg/kg BSA或更少。优选，本发明的eHF不包含可检测量的aLA、bLG和BSA。aLA、bLG和BSA的含量可以通过本领域技术人员已知的任何方法确定，例如ELISA。
在优选实施方案中，本发明的eHF：不具有大小为约3000Da或更大的可检测肽；至少约95重量％的肽具有小于约1200Da的分子质量；任选地至少约45重量％、至少约50重量％或45重量％-55重量％的肽具有介于240Da与600Da之间的分子质量并且/或者为二肽或三肽；本发明的eHF包含约1g/L 2'-岩藻糖基乳糖和约0.5g/L乳糖-N-新四糖和/或约0.15g/100kcal 2'-岩藻糖基乳糖和约0.075g/100kcal乳糖-N-新四糖；并且eHF不包含添加的MCT。
水解方法
本发明的婴儿配方食品中使用的蛋白质可以通过本领域已知的任何合适方法水解。例如，蛋白质可例如使用蛋白酶进行酶促水解。例如，可以使用碱性蛋白酶水解蛋白质(例如，在约1重量％-15重量％的酶：底物比率下并且持续约1小时-10小时的持续时间)。温度可以在约40℃至60℃的范围内，例如约55℃。反应时间可以是例如1小时至10小时，并且在开始水解之前的pH值可以例如落入6至9的范围内，优选为6.5至8.5，更优选为7.0至8.0。
猪类酶，尤其是猪胰酶可以用于水解方法。例如，WO9304593 A1公开了使用胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的水解方法，该水解方法包括两步水解反应，在其间具有热变性步骤以确保最终水解产物基本上不含完整的变应原蛋白质。这些方法中使用的胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶是由猪胰腺提取物产生的制剂。
WO2016156077A1公开了用于制备乳蛋白质水解产物的方法，该方法包括用微生物碱性丝氨酸蛋白酶结合菠萝蛋白酶、来自曲霉(Aspergillus)的蛋白酶和来自芽孢杆菌(Bacillus)的蛋白酶水解乳基蛋白质类材料。
游离氨基酸
本发明的婴儿配方食品可以包含游离氨基酸。
可以选择游离氨基酸的水平以提供足以用于婴儿营养的氨基酸谱，特别是满足营养法规(例如欧洲委员会指令2006/141/EC)的氨基酸谱。
例如，游离氨基酸可掺入本发明的eHF中以补充肽中所包含的氨基酸。
在AAF中，婴儿配方食品的蛋白质含量由游离氨基酸提供。
用于本发明的婴儿配方食品中的示例游离氨基酸包括组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉毒碱、牛磺酸以及它们的混合物。
因此，合适地，基于氨基酸的总重量，eHF中的游离氨基酸可以50重量％或更少、40重量％或更少、30重量％或更少或25重量％或更少的浓度存在。优选，基于氨基酸的总重量，eHF包含25重量％或更少的游离氨基酸。更优选，基于氨基酸的总重量，eHF中的游离氨基酸以20重量％-25重量％、21重量％-23重量％或约22重量％的浓度存在。
游离氨基酸含量可以通过本领域技术人员已知的任何方法测定。合适地，游离氨基酸含量可以通过用茚三酮试剂进行柱后衍生化后，用离子交换色谱法和光度检测法分离含水样品提取物中存在的游离氨基酸来获得。如上文所描述，总氨基酸含量可以通过在氮气下将测试部分在6mol/L HCl中水解并且通过离子交换色谱分离单个氨基酸来获得。
在优选实施方案中，本发明的eHF：不具有大小为约3000Da或更大的可检测肽；至少约95重量％的肽具有小于约1200Da的分子质量；任选地至少约45重量％、至少约50重量％或45重量％-55重量％的肽具有介于240Da与600Da之间的分子质量和/或为二肽或三肽，和/或基于氨基酸的总重量的20重量％-25重量％、21重量％-23重量％或约22重量％；本发明的eHF包含约1g/L 2'-岩藻糖基乳糖和约0.5g/L乳糖-N-新四糖和/或约0.15g/100kcal2'-岩藻糖基乳糖和约0.075g/100kcal乳糖-N-新四糖；并且eHF不包含添加的MCT。
碳水化合物
本发明的婴儿配方食品的碳水化合物含量优选地在9g-14g碳水化合物/100kcal的范围内。
碳水化合物可以是适用于婴儿配方食品的任何碳水化合物。
用于本发明的婴儿配方食品的示例碳水化合物包括乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精和淀粉。可使用碳水化合物的混合物。
在一个实施方案中，碳水化合物含量包含麦芽糖糊精。在一个实施方案中，总碳水化合物含量的至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％或至少约70重量％为麦芽糖糊精。
在一个实施方案中，碳水化合物含量包含乳糖。在一个实施方案中，总碳水化合物含量的至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％或至少约70重量％为乳糖。
在一个实施方案中，碳水化合物包含乳糖和麦芽糖糊精。
脂肪
本发明的婴儿配方食品的脂肪含量优选在4.0g-6.0g脂肪/100kcal的范围内。
脂肪可以是适用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。
用于本发明的婴儿配方食品中的示例脂肪包括向日葵油、低芥酸菜籽油、红花油、芥花油、橄榄油、椰子油、棕榈仁油、大豆油、鱼油、棕榈油酸、高油酸向日葵油和高油酸红花油、以及包含长链多不饱和脂肪酸的微生物发酵油。
脂肪还可以呈衍生自这些油的级分形式，诸如棕榈油精、中链甘油三酯(MCT)和脂肪酸酯，诸如花生四烯酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、亚麻酸、油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸等。
进一步的示例脂肪包括结构化脂质(即，化学或酶促改性以改变其结构的脂质)。优选，结构化脂质是sn2结构化脂质，例如包括在甘油三酯的sn2位处具有升高水平的棕榈酸的甘油三酯。可添加或可省略结构化脂质。
还可添加含有大量预先形成的花生四烯酸(ARA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)的油，诸如鱼油或微生物油。
还可添加长链多不饱和脂肪酸，诸如二均聚γ亚麻酸、花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。
婴儿配方食品可以包含2mg-20mg ARA/100kcal、5mg-15mg ARA/100kcal、或约10mg ARA/100kcal和/或2mg-20mg DHA/100kcal、5-15DHA/100kcal、或约10mg DHA/100kcal。优选，婴儿配方食品包含约10mg ARA/100kcal和约10mg DHA/100kcal。
中链甘油三酯(MCT)
高浓度的MCT可能损害早期体重增加。MCT不存储并且不支持脂肪储存。例如，Borschel等人已经报道，喂食不含MCT的配方产品的婴儿在1天至56天内比喂食含有50％来自MCT的脂肪的配方产品的婴儿体重增加明显更多(Borschel,M.等人，2018.Nutrients,10(3)，第289页)。
因此，在本发明的婴儿配方食品中，约30重量％或更少的脂肪可以是中链甘油三酯(MCT)。
在一些实施方案中，约25重量％或更少、20重量％或更少、15重量％或更少、10重量％或更少、5重量％或更少、4重量％或更少、3重量％或更少、2重量％或更少、1重量％或更少、0.5重量％或更少、或0.1重量％或更少的脂肪为中链甘油三酯(MCT)。
在一些实施方案中，0重量％-30重量％、0重量％-25重量％、0重量％-20重量％、0重量％-15重量％、0重量％-10重量％、0重量％-5重量％、0重量％-4重量％、0重量％-3重量％、0重量％-2重量％、0重量％-1重量％、0重量％-0.5重量％或0重量％-0.1重量％的脂肪为中链甘油三酯(MCT)。
优选，婴儿配方食品不包含添加的MCT。合适地，约0重量％的脂肪是MCT，和/或婴儿配方食品不包含可检测的MCT。合适地，婴儿配方食品不包含MCT。
在优选实施方案中，本发明的eHF：不具有大小为约3000Da或更大的可检测肽；至少约95重量％的肽具有小于约1200Da的分子质量；45重量％-55重量％的肽具有介于240Da与600Da之间的分子质量；基于氨基酸的总重量，游离氨基酸以20重量％-25重量％的浓度存在；并且eHF不包含添加的MCT。
另外的成分
本发明的婴儿配方食品优选还含有被认为是日常饮食所必需的营养显著量的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。
用于本发明的婴儿配方食品的示例维生素、矿物质和其他营养物质包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以其盐的形式添加。
本发明的婴儿配方食品可以包含一种或多种类胡萝卜素。
本发明的婴儿配方食品还可以包含至少一种益生菌。术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。具体地，益生菌可改善肠道屏障功能。
优选的益生菌是总体上是安全的益生菌，是产生L(+)乳酸的培养物，并且对于需要保持稳定且有效长达24个月的产品具有可接受的货架期。
用于本发明的婴儿配方食品的益生菌微生物示例包括：酵母，诸如酵母属(Saccharomyces)、德巴利酵母属(Debaromyces)、假丝酵母属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)和球拟酵母属(Torulopsis)；和细菌，诸如双岐杆菌属(Bifidobacterium)、类杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、梭菌属(Fusobacterium)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、片球菌属(Pediococcus)、微球菌属(Micrococcus)、明串球菌属(Leuconostoc)、魏斯氏菌属(Weissella)、气球菌属(Aerococcus)、酒球菌属(Oenococcus)和乳杆菌属(Lactobacillus)。
合适的益生菌微生物的具体示例为：酿酒酵母菌(Saccharomyces cereviseae)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、消化乳杆菌(Lactobacillus alimentarius)、干酪乳杆菌干酪亚种(Lactobacillus casei subsp.casei)、干酪乳酸杆菌代田株(Lactobacilluscasei Shirota)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌乳酸亚种(Lactobacillus delbruckii subsp.lactis)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminus)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus(Lactobacillus GG))、清酒乳杆菌(Lactobacillus sake)、乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、变异微球菌(Micrococcus varians)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、嗜盐片球菌(Pediococcus halophilus)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)和木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)。
本发明的婴儿配方食品可还含有可能具有有益效果的其他物质，诸如益生元、乳铁蛋白、纤维、核苷酸、核苷等。
健康有益效果
包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的本发明的婴儿或幼儿配方食品可以有利地用于抑制或减少在不接受或仅接受一些母乳的婴儿中向先前描述的成人型肠道微生物组的过早转变。
与不包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的平行常规(商业)低过敏原性婴儿配方食品相比，根据本发明的包含所述2'FL和/或LNnT的低过敏原性婴儿配方食品可以有利地用于诱导12个月大时较低的微生物多样性和下降的肠道微生态年龄。
本发明的婴儿或幼儿配方食品对受试婴儿或幼儿的整体微生物群有积极的影响：与主要或专门用不包含所述2'FL和LNnT的常规营养组合物喂养的婴儿或幼儿相比，其抑制或减少了用本发明的营养组合物喂养的婴儿或幼儿肠道中的微生物群的过早老化。
令人惊讶地，尽管饮食多样化，但在12个月大的婴儿中观察到包括HMO 2'FL和LNnT的本发明的婴儿或幼儿配方食品对肠道微生物组的有利有益效果，伴随着由婴儿或幼儿配方食品提供的婴儿膳食摄入的比例的降低。
合适和健康的肠道微生物群是婴儿的粘膜免疫系统发育的关键因素。
在一方面，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在抑制或减少肠道微生物群的过早成熟中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在延迟肠道微生物群的成熟中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在延迟肠道微生物群朝向成人型肠道微生物群的成熟中使用。
在另一方面，本发明提供了用于抑制或减少有需要的婴儿中肠道微生物群的过早成熟的方法，该方法包括向婴儿施用包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品。
在一个实施方案中，本发明提供了用于延迟有需要的婴儿中肠道微生物群的成熟的方法，该方法包括向婴儿施用包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品。
在一个实施方案中，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿在12个月大时的微生物群相比在12个月大时多样性较低的微生物群中使用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品，其在诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿相比在12个月大时较低的肠道微生态年龄中使用。
令人惊讶地，尽管饮食多样化，但在12个月大的婴儿中观察到包括HMO 2'FL和LNnT的本发明的婴儿或幼儿配方食品对肠道微生物组的有利有益效果，伴随着由本发明的配方食品提供的膳食摄入的比例的降低。
在一个优选的实施方案中，包括根据本发明的人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品被至少12个月大的婴儿食用。
在一个优选的实施方案中，包括根据本发明的人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品是至少12个月大的婴儿食用的唯一或主要的婴儿或幼儿配方食品。
在一个实施方案中，抑制或减少肠道微生物群的过早成熟是指诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿相比12个月大时较低的微生物多样性。
在一个实施方案中，抑制或减少肠道微生物群的过早成熟是指诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿相比12个月大时较低的微生态年龄。
在一个实施方案中，12个月大时较低的微生态年龄意味着与接受不包含所述2'FL和LNnT的婴儿配方食品的婴儿相比，具有富含早期型粪便群落类型(FCT)集群的肠道微生物组。
在一个实施方案中，12个月大时较低的微生态年龄意味着与接受不包含所述2'FL和LNnT的婴儿配方食品的婴儿相比，具有晚期型粪便群落类型(FCT)集群减少的肠道微生物组。
“早期”型FCT是通常与年幼的母乳喂养的婴儿(例如至多6个月大的婴儿)相关的那些FCT集群。在以下实施例中描述的研究的上下文中，早期型FCT对应于FCT集群GC1、GC2和GC3。
“晚期”型FCT是通常与较大婴儿、儿童和成人相关的那些FCT集群。在以下实施例中描述的研究的上下文中，晚期型FCT对应于FCT集群GC5。
本发明的婴儿或幼儿配方食品尤其可用于在婴儿或幼儿，特别是患有牛乳蛋白质过敏的婴儿或幼儿中提供健康的生长、提供健康的免疫系统(例如预防或减少感染的发生)、提供健康的肠道功能和/或预防微生物群失调。
制造方法
本发明的婴儿配方食品可以任何合适的方式制备。
例如，婴儿配方食品可通过将水解蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以合适的比例共混在一起而制备。如果使用，则可在此时包含另外的乳化剂。可在此时添加维生素和矿物质，但维生素通常在稍后添加以避免热降解。在共混之前，可将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。接着可将液体混合物均质化。
随后可对液体混合物进行热处理，以降低细菌载量。这可例如通过蒸汽注入，或使用高压釜或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
接着可将液体混合物冷却和/或均质化。此时可调节均质化的混合物的pH和固体含量。
然后可以将均质化混合物转移进合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，并且将其转变成粉末。如果优选液体婴儿配方食品，可对该均质化的混合物进行灭菌，然后在无菌条件下将其填充至合适的容器中或者可以先将其填充至容器中并且然后进行蒸馏。
实施例
现将通过实施例进一步描述本发明，这些实施例意在帮助本领域的技术人员实施本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1-说明性深度水解的婴儿配方食品
以下是根据本发明的说明性深度水解的婴儿配方食品。本发明的eHF优选包含被认为是日常饮食所必需的营养上显著量的所有维生素和矿物质。已确定某些营养物质、维生素和矿物质的最低需求。
营养物质 单位 每100g 每100kcal 每100ml
能量 kcal 506 100 67
脂肪 g 26 5.1 3.4
MCT g 0 0 0
可用碳水化合物 g 57 11 7.5
蛋白质 g 11.1 2.2 1.5
2'FL g 0.76 0.15 0.1
LNnT g 0.38 0.075 0.05
实施例2-补充有2'FL和LNnT的充分水解的婴儿配方食品对患有牛乳蛋白质过敏的婴儿中肠道微生物组发育的影响。
研究设计
在对2个平行的配方食品喂养组进行的一项对照、双盲、随机、多中心、干预性临床试验中，研究了补充有2'FL和LNnT的充分水解的婴儿配方食品(eHF)对患有牛乳蛋白质过敏(CMPA)的婴儿中的粪便微生物组的影响。
将患有CMPA的0-6个月大的婴儿随机分组，从入组到12个月大，接受含有或不含有2'FL和LNnT的含乳糖的市售eHF(Althéra)以及具有降低的蛋白质含量(Althéra 2.2)且包括两种人乳低聚糖(HMO)2'FL和LNnT的平行eHF(测试配方食品)。市售eHF被批准作为用于特殊医疗目的的食品(法规(EU)2016/128)。
试验群体是医师根据标准临床实践诊断为CMPA的足月婴儿，并且根据入选标准具有至少2种症状。需要130名婴儿完成4个月的研究配方产品摄入。
入选标准为：
1.足月婴儿(37周≤妊娠期≤42周)；
2.2500g≤出生体重≤4500g；
3.已经获得婴儿父母(或根据国家法规要求为父母双方)或法定授权代表(LAR)的书面知情同意；
4.出生至6个月龄的婴儿；
5.在入选时完全进行配方产品喂养或由CMPA婴儿的母亲进行母乳喂养，并在入选前独立选择完全由配方产品喂养；以及
6.根据标准临床实践，医师诊断为(并且未用深度水解的婴儿配方食品或氨基酸婴儿配方食品治疗)CMPA并且出现至少2种以下症状的婴儿：哭闹、反胃、液体粪便或便秘、皮肤特应性病变、荨麻疹或呼吸道症状。对于基于阳性Ig E血液测试、皮肤点刺测试、斑贴测试或食物激发试验的诊断，仅需要出现上述1种症状。
排除标准为：
1.可能影响生长的先天性疾病或畸形。
2.表现出非CMPA原因的慢性吸收不良。
3.入选前患有除CMPA以外的重大产前和/或产后疾病(根据研究者的医学决定)。
4.未成年父母。
5.父母或看护者预期不能遵守研究程序的婴儿。
6.自出生以来当前正在参与或已经参与另一项临床试验。
测试配方产品和对照配方产品如下所示：
Figure BDA0004156469690000271
在测试配方产品和对照配方产品中：
·>99重量％的肽具有小于3000Da的分子质量。
·>95重量％的肽具有小于1200Da的分子质量。
·约52重量％的肽是二肽和三肽(分子量为600Da-240Da的肽)。
·约22.4重量％的总氨基酸在测试配方产品和对照配方产品中是游离氨基酸。
·没有可检测的β-乳球蛋白(即β-乳球蛋白含量小于0.01mg/kg)。
·没有可检测的酪蛋白(即，酪蛋白含量小于0.2mg/kg)。
两种配方产品均呈粉末形式，按照罐上的产品标签上印刷的说明制备，以供婴儿以适用于其体重、年龄和食欲的量口服摄入。
至少在基线后4个月(主要研究期)前，以及在婴儿根据医学处方需要的时间内(最长至12个月龄)向婴儿提供研究配方产品。
婴儿每天所需的喂养量取决于年龄、体重和食欲。向婴儿随意提供产品，但父母或护理人员遵循标签上印刷的关于每天应提供的适当喂养量和/或向研究人员提供建议的指导方针。
对婴儿进行了长达7次研究访视：基线(入选)，然后每月一次，直至基线后4个月(+1、+2、+3、+4个月)，然后在基线后6个月。计划在婴儿满12个月时再进行一次最后访视。
每个研究配方产品组的随机化比率是1:1；并且通过最小化医疗数据平衡来执行。根据入选时的年龄(0天至60天，61天至120天和120天以上)、性别、分娩方式(阴道或剖腹产)进行分层。在纳入了双胞胎的情况下，将他们随机分配到相同的配方产品中。
粪便微生物群
从基线(V0)、自基线起1个月(V1)和3个月(V3)以及12个月大(V6)的132名婴儿(符合方案集)收集粪便样品。
使用宏基因组学物种(MGS)方法[Nielsen,HB等人，Nature Biotechnology 2014；32:822]通过宏基因组学测序对微生物组组成作图，其中每个MGS代表物种或亚种水平上的一个已知或新的支系。将具有类似微生物组组成的样品聚类为5个粪便群落类型(FCT)，并在过渡模型中进行跟踪，以分析时间发展[Stewart CJ等人，Nature 2018；562:583–8]。
在每个时间点比较各组之间的微生物丰度和多样性(香农指数)。使用基于BrayCurtis异质性的置换ANOVA来比较HMO对微生物组的影响。在属、科和门水平下通过富集分析来评估分类学组成的差异。
研究结果
微生物组轨迹显示了从“早期”至“晚期”FCT的特征性时间发展(图3)，以及从较低至较高α多样性的特征性时间发展。微生物组的发育受到年龄的强烈影响。在V1和V3时没有检测到研究组之间的显著差异，部分原因是由于在每个时间点的宽年龄范围。在12个月大时(V6)，HMO治疗的婴儿具有较低的α多样性(Mann-Whitney U，MWU，p[丰度]<0.003，p[多样性]<0.006)并且富含早期类型FCT(双侧MWU，p＝0.014)。
图1A显示了按访问分层的测试组和对照组之间FCT分布的差异。将各组通过MWU测试进行配对比较，FCT被编码为有序因子(GC1＝1，GC2＝2等)。结果显示，测试组“HMO组”(补充有2'FL和LNnT的eHF)与对照组相比具有更高的“早期”FCT集群(特别是GC1、GC2、GC3)流行率，并且与对照组相比具有更低的“晚期”FCT集群(特别是GC5)流行率。因此
图1B显示了门水平下的每个FCT集群的类群分类学概况，其示出了最丰富门的每个FCT(GC1-GC5)内的平均丰度。
在属水平下获得的FCT集群的表征可以总结为：
GC1(典型适用于新生婴儿)：
最低的α多样性
低丰度的拟杆菌门(bacteroidetes)(门)
高丰度的变形菌门(proteobacteria)(门)和肠杆菌科(enterobacteriaceae)(科)
低丁酸盐产量
GC2(典型适用于1个月和8个月之间的婴儿)：
中等的α多样性
高丰度的放线菌门(ctinobacteria)(门)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)(属)
低丰度的拟杆菌门(门)
GC3(典型适用于3个月和1岁之间的婴儿)：
中等的α多样性
高丰度的厚壁菌门(firmicutes)(门)、毛螺菌科(lachnospiraceae)(科)和拉克氏梭状芽胞杆菌属(lachnoclostridium)(属)
GC4(典型适用于>6个月的婴儿)：
中等的α多样性
高丰度的厚壁菌门(门)
中等丰度的双歧杆菌属(属)
GC5(典型适用于>9个月的婴儿)：
最高的α多样性
高丰度的厚壁菌门(门)和栖粪杆菌属(faecalibacterium)(属)
高丰度的拟杆菌科(bacteroidaceae)(科)
较高的丁酸盐产量
图2显示了各组的基因丰度(图2A)和香农多样性指数(图2B)(即在每个样品中细菌群体的多样性程度)。它示出在12个月大时，测试组“HMO组”(补充有2'FL和LNnT的eHF)婴儿与对照组相比具有更低的α多样性。
图3示出了说明从“早期”到“晚期”FCT集群的时间发展的过渡模型。使用所有481个样品，过渡模型显示了通过每个FCT的样品的进展。节点大小表示每个年龄组(列)的给定集群中婴儿的分数，并且线宽度表示每个年龄组(列)的过渡分数。图3示出，与对照组图3B相比，测试组“HMO组”(补充有2'FL和LNnT的eHF)图3A显示出从“早期”向“晚期”FCT集群的较慢的时间发展，这对应于与对照组相比测试组“HMO组”中的较低微生态年龄。
从上述结果可以得出结论，在两个研究组中肠道微生物组随着年龄的增长而演变，反映了饮食和环境暴露的变化。喂食补充有HMO的EHF与12个月大时较低的微生物多样性和下降的肠道微生态年龄相关。因此观察到用2'FL和LNnT补充eHF婴儿配方食品在不接受或仅接受一些母乳的婴儿中减缓向先前描述的成人型肠道微生物组的过早转变。
这种观察到的婴儿处于微生物组发展的早期阶段(即较低的“微生物组年龄”)的持久性可能与出生后第一年的整体感染率降低有关(先前公布的研究结果：Vandenplas Y等人，Oral poster presentation#1885at EAACI Digital Congress,2020.6.)，其中在上呼吸道感染的频率方面观察到最大的减少。
实施例3-例示性基于氨基酸的婴儿配方食品
以下是根据本发明的例示性基于氨基酸的婴儿配方食品。本发明的AAF优选包含被认为是日常饮食所必需的营养上显著量的所有维生素和矿物质。已确定某些营养物质、维生素和矿物质的最低需求。
营养物质 单位 每100g 每100kcal 每100ml
能量 kcal 503 100 70
脂肪 g 25 5 3.5
MCT g 0 0 0
可用碳水化合物 g 57 11.4 7.9
蛋白质 g 11 2.2 1.5
2'FL g 0.70 0.14 0.10
LNnT g 0.36 0.07 0.05
在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明所公开的方法、细胞、组合物和用途的各种修改和变型对技术人员将是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了公开，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地受限于此类具体实施方案。实际上，对技术人员显而易见的对用于实践本发明所公开的模式的各种修改旨在落在以下权利要求书的范围内。

Claims (15)

1.婴儿或幼儿配方食品，所述婴儿或幼儿配方食品包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)，其在抑制或减少肠道微生物群的过早成熟，和/或延迟婴儿或幼儿中所述肠道微生物群的成熟，和/或诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿在12个月大时的微生物群相比在12个月大时多样性较低的微生物群，和/或诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿相比在12个月大时较低的肠道微生态年龄中使用。
2.根据权利要求1用于所述用途的婴儿或幼儿配方食品，其中12个月大时较低的微生态年龄意味着与接受不包含所述2'FL和LNnT的婴儿配方食品的婴儿相比，具有富含早期型粪便群落类型(FCT)集群的肠道微生物组。
3.根据权利要求1用于所述用途的婴儿或幼儿配方食品，其中12个月大时较低的微生态年龄意味着与接受不包含所述2'FL和LNnT的婴儿配方食品的婴儿相比，具有晚期型粪便群落类型(FCT)集群减少的肠道微生物组。
4.根据权利要求1至3中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品包含0.5g/L-3g/L、0.8g/L-1.5g/L或约1g/L 2'FL，优选地其中所述婴儿配方食品包含约1g/L 2'FL。
5.根据权利要求1至4中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品包含0.2g/L-1g/L、0.5g/L-0.8g/L或约0.5g/L LNnT，优选地其中所述婴儿配方食品包含约0.5g/L LNnT。
6.根据权利要求1至5中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品包含约1g/L 2'FL和约0.5g/L LNnT。
7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品是eHF，并且其中所述婴儿配方食品包含1.8g-2.4g蛋白质/100kcal，优选地2.0g至2.4g蛋白质/100kcal，优选地2.1g-2.3g蛋白质/100kcal，或2.15g-2.25g蛋白质/100kcal。
8.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品是AAF，并且其中所述婴儿配方食品包含1.8g-2.9g蛋白质/100kcal，优选地1.9g-2.8g蛋白质/100kcal之间，优选地2.0g-2.7g蛋白质/100kcal，更优选地2.0g-2.6g蛋白质/100kcal，或2.0g-2.4g蛋白质/100kcal。
9.根据权利要求1至8中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品包含约2.2g蛋白质/100kcal。
10.根据权利要求1至9中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品中约25％重量或更少、20％重量或更少、15％重量或更少、10％重量或更少、5％重量或更少或者1％重量或更少的脂肪为中链甘油三酯(MCT)。
11.根据权利要求1至10中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品不包含添加的MCT。
12.根据权利要求1至11中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿配方食品包含9g-14g碳水化合物/100kcal和/或4.0g-6.0g脂肪/100kcal。
13.根据权利要求1至12中任一项用于所述用途的婴儿配方食品，其中所述婴儿患有牛乳蛋白质过敏。
14.抑制或减少有需要的婴儿中肠道微生物群的过早成熟和/或延迟所述肠道微生物群的成熟的方法，所述方法包括向所述婴儿施用包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品。
15.诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿在12个月大时的微生物群相比在12个月大时多样性较低的微生物群，和/或诱导与接受不包含2'FL和LNnT的常规婴儿配方食品的婴儿相比在12个月大时较低的肠道微生态年龄的方法，所述方法包括向所述婴儿施用包含人乳低聚糖(HMO)2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)的婴儿或幼儿配方食品。
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