CN1162155C - 吩嗪酮衍生物在制备抗肿瘤以及抗肿瘤转移的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)吩嗪酮衍生物在制备抗肿瘤以及抗肿瘤转移的药物中的应用。式(I)吩嗪酮衍生物通过调节细胞的代谢而抑制肿瘤细胞生长，并通过扼制转移扩散细胞的生长，发挥抗转移作用，经实验室研究，动物试验和人群试用确定有显著的效果。

Description

吩嗪酮衍生物在制备抗肿瘤以及抗 肿瘤转移的药物中的应用
本发明涉及吩嗪酮衍生物在制备抗肿瘤以及抗肿瘤转移的药物中的应用。
肿瘤是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病，据统计，每年约有500万人死于癌症，中国每年死于癌症约90万人。肿瘤是机体各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞是从正常细胞转变而成，但当它变为肿瘤细胞就具有异常的形态、代谢及功能。
目前，治疗肿瘤的手段有手术、放射线、抗癌药、中医药及免疫等各种方法，其中手术治疗，仍然是最有效的治疗方法。化学疗法发展很快，目前出现了如细胞毒素类药物，抗代谢类药物、抗生素类、生物碱类、激素类等多类型抗癌药。但目前抗癌药有两个不能解决的问题，第一就是疗效问题，化疗药物只能杀灭一定百分比的肿瘤细胞，如晚期白血病有1012的瘤细胞，即使某一药物能杀灭肿瘤细胞的99.99％，则尚存留108肿瘤细胞，仍可出现临床复发。第二就是抗癌药对正常细胞也有一定的影响，尤其是生长增殖的正常细胞，所以人用药后，可能出现各种不良反应。常见的有①白细胞、血小板减少；②消化道反应为恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等；③毛发脱落；④血尿；⑤免疫能力降低；容易并发细菌或真菌感染。
因此，需要能有效杀灭肿瘤细胞而且药物副作用低的新的抗肿瘤和/或肿瘤转移的药物。
本发明人现令人非常惊异地发现一些吩嗪酮衍生物能有效地抑制肿瘤同时对正常组织没有显著的毒副作用。因此，利用它们治疗肿瘤和/或肿瘤转移将非常有利。
因此，本发明涉及下式(I)吩嗪酮衍生物和其药物可接受的盐在制备治疗肿瘤和/或肿瘤转移的药物中的应用
Figure C0110489400041
其中，R为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
另一方面，本发明涉及一种治疗肿瘤和/或肿瘤转移的方法，包括给予有此需要的患者治疗有效量的如上定义的式(I)吩嗪酮衍生物或其药物可接受的盐。
绿脓菌素(R＝甲基的式(I)吩嗪酮)是绿脓杆菌的代谢产物。大量临床病例调查表明，肿瘤组织的感染病原体中很少有绿脓杆菌。肺部有长期绿脓杆菌感染的病例，没有转移肿瘤的病例发现。这表明绿脓杆菌的某些代谢产物可能具有抗肿瘤作用。从绿脓杆菌的代谢产物中分离、纯化到绿脓菌素，常规体外试验表明其没有显著的杀肿瘤细胞作用。但在调节代谢的条件下波动给药，即在传代开始时或由外来因子调节启动肿瘤细胞生长时给药，能够很有效地抑制肿瘤细胞生长。令人惊异的是，申请人在动物试验中已证明了绿脓菌素的抗肿瘤作用。这些实验中应用的瘤细胞株来源于上皮组织、结缔组织以及血液系统的淋巴细胞。人体试用结果表明大量长期口服该物质可使癌肿消失，局部使用，癌肿组织干枯脱落，同时不影响正常组织。
因此，本发明涉及式(I)吩嗪酮衍生物和其药物可接受的盐治疗各种肿瘤的应用，可以其作为主要活性成分制备抗肿瘤药物。由于已证明式(I)吩嗪酮衍生物毒性低，人和其他哺乳动物可以高剂量用药而不产生明显的副作用，同时能够有效地抑制肿瘤的发生和转移、使肿瘤组织消散，因此该类化合物显示为很有希望的抗肿瘤药物。
优选的式(I)化合物是R＝甲基式(I)化合物，即绿脓菌素。
如上定义的式(I)化合物有些是有商品供应的，其他的可以按常规方法制备，例如通过R＝H的式(I)化合物烷基化制备。绿脓菌素可以按已知方法由绿脓杆菌菌株或其他类似菌种的菌株发酵，从发酵物种分离纯化得到。
在式(I)吩嗪酮衍生物的药物可接受的盐中，可提及与药物可接受的酸形成的那些，例如与无机酸形成的那些，如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和磷酸氢盐，以及与有机酸形成的那些，如柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苦味酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。
本发明化合物通常可经口服、胃肠外、舌下或透皮给药，优选通过胃肠外或口服给药。在根据本发明方法治疗肿瘤和/或肿瘤转移中，给药的活性成分的量取决于治疗的疾病的特性和严重性以及病人的体重。对于成人，对于全身用药的制剂，给药剂量为每天100mg-3000mg式(I)吩嗪酮衍生物，对于局部给药制剂，给药剂量为每天500mg-5000mg式(I)吩嗪酮衍生物。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、透皮或直肠给药的治疗上述适应症的药物组合物中，活性成分可以以给药单位形式施用于动物和人，如为冷冻干燥形式或与常规的药物载体混合。适宜的给药单位形式包括口服形式，如口服的可分散片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂和溶液剂或悬浮剂、经舌下和颊给药的形式、皮下、肌肉内或静脉内给药形式、局部给药形式和直肠给药形式。优选胃肠外和口服给药的制剂，特别是注射液(供静脉、肌肉、皮下注射)、片剂和胶囊剂。
片剂形式的固体组合物通过将主要活性成分与药物赋形剂混合，如与明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等。片剂可被涂覆有蔗糖或其它适宜的物质，或处理它们以具有持续和延迟的作用以及连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将产生的混合物装入软或硬的胶囊中来获得胶囊形式的制剂。
糖浆或池剂形式的制剂可包含活性成分和最好不含卡路里的增甜剂、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及增香剂和适宜的色料。
可用水分散的粉剂和颗粒剂可包含活性成分，并混有分散剂或湿润剂，或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，和增甜剂或味道调节剂。
使用栓剂进行直肠给药，其中栓剂用在直肠温度下熔化的粘合剂制成，例如可可油或聚乙二醇。
使用本发明化合物的可注射无菌水溶液、盐溶液、醇溶液或均匀悬液可以进行胃肠外给药。
以下试验实施例以绿脓菌素为例证明本发明式(I)化合物的抗肿瘤和抗肿瘤转移的活性。
一、绿脓菌素的体外抗肿瘤试验：
1.细胞株：B16细胞
2.培养基：完全1640培养基
3.方法：
3.1将培养的B16细胞胰酶消化后传代培养至培养瓶，细胞生长后分别加入不同剂量的绿脓菌素，浓度为：1/100万、1/70万、1/40万、1/20万、1/10万、1/5万、1/2万、1/万、对照培养，每日按剂量设置，更换培养液和药物，连续3天。结果见表(1)，表明绿脓菌素在1/5万至1/100万之间对肿瘤细胞无杀伤作用，而只在1/2万以上浓度、有杀伤作用。
3.2将培养的B16细胞用胰酶消化后，一种传代起始就给药，给药浓度为：1/100万、1/70万、1/40万、1/20万、1/10万、1/5万、1/2万、1/万，结果见表(2)。一种是将生长的肿瘤细胞降低浓度，室温放置，出现休克后再次复苏细胞，再给药，剂量设置同上。结果见表(3)。
表1  B16细胞生长后连续给不同剂量绿脓菌素生长结果
  剂量时间     1/100万   1/70万   1/40万   1/20万  1/10万    1/5万  1/2万  1/万    对照
  24h     ++++   +++   +++   +++  +++    ++   +-  -    ++++
  48h     ++++   ++++   +++   +++  +++    ++   +-  -    ++++
  72h     ++++   ++++   +++   +++  ++、+++    +   -  -    ++++
由表1可知，1/5万至1/100万对肿瘤细胞无杀灭作用。
表2  B16细胞经过调节出现启动生长特征时给以不同剂量绿脓菌素后
                          的生长结果
  剂量时间     1/100万     1/70万     1/40万     1/20万   1/10万    1/5万    1/2万    1/万   对照
  24h     +     +-     +-     +-   -    -    -    -   ++++
  48h     +-     +-     +     +-   -    -    -    -   ++++
  72h     +-     +-     +-     -   -    -    -    -   ++++
由表2可知，肿瘤细胞在出现启动生长时，再给绿脓菌素，表现敏感，1/100万治疗即可起到明显的抑制作用，1/20万以上浓度表现出杀灭作用。
表3  B16细胞经过调节出现启动生长特征时给以不同剂量绿脓菌素后
                             的生长结果
  剂量时间     1/100万     1/70万     1/40万   1/20万  1/10万  1/5万  1/2万    1/万   对照
  24h     +-     +-     +-   +-  -  -  -    -   ++++
  48h     +-     +-     +-   +-  -  -  -    -   ++++
  72h     +-     +-     +-   -  -  -  -    -   ++++
由表3可知，肿瘤细胞在经过外来因素调节出现启动生长时，再给绿脓菌素，表现敏感，1/100万治疗即可起到明显的抑制作用，1/20万以上浓度表现出杀灭作用。
二、动物试验
1.材料与方法
1.1动物：昆明种小鼠、Scad小鼠
1.2瘤细胞株：B16细胞、PG细胞
1.3方法：采用B16细胞注射昆明种小鼠脚掌，待其生长后给药，分别采用局部注射、静脉注射、口服灌胃、肌肉注射的方法进行治疗，结果见下表。
2.结果与评价
                  表4  局部注射给药动物试验疗效观察。
分组瘤体直径观察时间     I组(1/500)     I组(1/2500)     III组(1/12500)     对照
    3     0.2     0.24     0.23     0.21
    6     0.22     0.31     0.28     0.32
    9     0.24     0.34     0.35     0.39
    12     0.26     0.32     0.41     0.51
    15     0.15     0.33     0.43     0.57
    18     0.10     0.31     0.48     0.59
    21     0.05     0.25     0.52     0.68
    24     0.03     0.29     0.53     0.73
由表可知，局部注射不同浓度绿脓菌素水溶液，局部治疗肿瘤，效果明显，三组与对照物有明显差别，I组、II组停药后尚表现出消退作用。
               表5  口服给药对B16昆明鼠移植瘤的作用
天数   动物数         瘤体大小(cm2)cx±SD
    实验组     对照组
初始大小   15     0.60±0.40     0.62±0.39
治疗3天   15     0.70±0.38     0.68±0.41
治疗6天   15     0.67±0.41     0.74±0.37
治疗9天   15     0.64±0.32     0.89±0.40
治疗12天   15     0.58±0.22     0.94±0.31
治疗15天   15     0.52±0.17     1.08±0.43
                 表6  静脉注射给药对B16昆明鼠移植瘤的作用
天数   动物数            瘤体大小(cm2)cx±SD
    实验组     对照组
初始大小   15     0.61±0.38     0.64±0.37
治疗3天   15     0.68±0.41     0.71±0.36
治疗6天   15     0.70±0.29     0.75±0.32
治疗9天   15     0.68±0.31     0.82±0.22
治疗12天   15     0.60±0.26     0.90±0.24
治疗15天   15     0.55±0.19     1.07±0.21
             表7  绿脓菌素口服灌胃动物试验效果观察
瘤体直径分组观察时间     I组(1/100)     I组(1/500)     III组(1/2500)     对照
    1     0.21     0.23     0.22     0.20
    4     0.28     0.31     0.33     0.32
    8     0.24     0.32     0.36     0.51
    12     0.18     0.28     0.42     0.62
    16     0.12     0.30     0.45     0.75
    20     0.12     0.31     0.37     0.82
由表可知，绿脓菌素口服灌胃对动物肿瘤具有良好的抑制作用
三、绿脓菌素的毒性试验
由第三军医大学环境卫生学教研室完成。
实验包括：
1急性毒性实验
2Ames实验
3小鼠骨髓细胞微核实验
4鼠精子畸形实验
5小鼠睾丸染色体畸变实验
6显性致死实验
7亚慢性毒性(90天喂养)实验
8传统制畸实验
实验结论：绿脓菌素属无毒物质
四、典型病例
1陈某，72岁，因腹泻到本中心求治，经肠镜检查，病理活检查明，其为直肠癌患者。服用当时以保健品形式上市的赛力奇口服液(其主要功效成分为绿脓菌素)，连续使用5盒后病人反映腹泻症状和肠鸣音得到控制，肿瘤症状减轻，续用50盒病人的肿瘤未见扩张。
2郭某，46岁，直肠癌入住西南医院普外科，行直肠癌切除术后，残端仍有继续发展趋势。得知我们在进行绿脓菌素抗肿瘤的实验后，自愿试用。采用局部注射的办法，0.3％浓度注射0.5ml。连续三次，停药后三天，发现瘤体皱缩变干，续用5次，局部瘤体完全萎缩。用药期间未见肿瘤转移。

Claims (4)

1.式(I)吩嗪酮衍生物和其药物可接受的盐在制备抗肿瘤和/或抗肿瘤转移的药物中的应用
Figure C011048940002C1
其中，R为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
2.权利要求1的应用，其中所述衍生物为R为甲基的式(I)吩嗪酮。
3.权利要求1或2的应用，其中所述药物为适于静脉注射、肌肉注射、局部注射的注射制剂或为外用制剂。
4.权利要求3的应用，其中对于全身用药的制剂，给药剂量为每天100mg-3000mg式(I)吩嗪酮衍生物，对于局部给药制剂，给药剂量为每天500mg-5000mg式(I)吩嗪酮衍生物。
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