CN116199717A - 一种新型甲状腺激素β受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种新型甲状腺激素β受体激动剂，所述新型甲状腺激素β受体激动剂可用于治疗肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)，本申请的新型甲状腺激素β受体激动剂具有活性、选择性和安全性更优的特点。
Description
技术领域
本申请涉及一种新型甲状腺激素β受体激动剂，所述新型甲状腺激素β受体激动剂可用于治疗肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)。
背景技术
甲状腺激素是甲状腺所分泌的激素，作用于人体几乎全部细胞，包括：甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)。T4可经特异性脱碘酶脱碘成T3而显效。T3作用快而强，维持时间较T4短，T4作用慢而弱，但维持时间长。特异性脱碘酶存在于所有组织中，但在肝和肾中较多。
甲状腺激素为人体正常生长发育所必需，其分泌不足或过量都可引起疾病。甲状腺功能不足时，躯体与智力发育均受影响，可致呆小病(克汀病)，成人甲状腺功能不全时，则可引起粘液性水肿。甲状腺功能亢进时，出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心输出量增加等现象。甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多。
正常情况下，在中枢神经系统的调控下，下丘脑释放促甲状激素释放激素(TRH)调节腺垂体促甲状腺激素(TSH)的分泌，TSH则刺激甲状腺细胞分泌T4和T3；当血液中T4和T3浓度增高后，通过负反馈作用，抑制腺垂体TSH的合成和释放，降低腺垂体对TRH的反应性，使TSH分泌减少，从而使甲状腺激素分泌不至于过高；而当血中T4和T3浓度降低时，对腺垂体负反馈作用减弱。TSH分泌增加，促使T4、T3分泌增加。总之，下丘脑-腺垂体-甲状腺调节环路可维持甲状腺激素分泌的相对恒定。
甲状腺激素的生物活性是通过甲状腺激素受体(TRs)介导的。甲状腺激素受体属于细胞核受体的超家族。TR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域。TR有四种亚型，分别是TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2。其中心脏主要为TRα1，肝脏主要为TRβ1。TRβ2的mRNA表达多限于脑垂体和丘脑下部。TRα1、TRβ1、TRβ2可以结合甲状腺激素，并产生相应的生理效应。TRα2不结合甲状腺激素。
充分利用甲状腺激素在增加代谢率、氧消耗和放热上的优势，可以带来治疗益处，如治疗肥胖。甲状腺功能亢进症常常伴有食物摄取但是还伴有基础代谢率(BMR)总体增加，同时伴有体重减少约15％；而甲状腺功能减退症则常常伴有体重增加25-30％。用T3治疗甲状腺功能减退，多数患者存在体重增加的现象。
此外，甲状腺激素还能降低血清低密度脂蛋白(LDL)(Journal ofMolecular andCelluar Cardiology37(2004):1137-1146)。现有研究表明，甲状腺功能亢进能明显降低血清总胆固醇，其原因主要是甲状腺激素增加肝脏LDL受体表达，从而促进了胆固醇向胆汁酸代谢的过程；甲状腺功能减退又与高胆固醇血症有关。所以，甲状腺激素可能降低动脉粥样硬化以及其他心血管疾病的发生。
采用甲状腺激素治疗疾病，由于个体差异的存在，常常出现超生理剂量的副作用出现，包括心脏问题(主要是心动过速)、肌无力以及体重过度降低等，而且长期使用还伴有骨丢失。通过对甲状腺激素进行改造，通过降低由拟甲状腺激素本身带来的不良效果，保留其有益的效果，从而开发出适宜的药物，并治疗相应的疾病：肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、肝脏疾病(脂肪肝、NASH、NAFLD等)、心血管疾病(动脉粥样硬化等)、甲状腺疾病(甲状腺功能减退、甲状腺癌等)、以及其他相关的疾病。
专利CN1882327A是由Viking Therapeutics申请，其代表化合物VK2809目前正在进行NASH的2b临床试验，根据1期临床数据显示，该化合物存在安全性问题，存在肝酶升高(肝脏损伤)的现象，并且治疗窗比较窄，同时，在临床前毒理学研究中也发现了软骨损伤(J.Med.Chem.2014,57,3912-3923)。Bristol-Myers Squibb Co.申请的专利CN1216857C，其代表化合物伊罗替罗(Eprotirome)，三期临床终止，从报道的临床数据显示，也存在肝酶升高的现象，同时在临床前毒理学研究中也发现了软骨损伤。其他专利，如吡啶衍生物(CN102459185)、吲哚衍生物(WO2002051805)等均只报道了活性数据，未见进一步的研究，也未有产品进入临床。
发明内容
针对现有报道存在的问题，本申请提供了一类活性、选择性和安全性更好的新型甲状腺激素β受体激动剂。
本申请的一个方面在于提供一种如式I所示的新型甲状腺激素β受体激动剂化合物、其药学上可接受的盐或其前药：本申请的一个方面在于提供一种如式I所示的新型甲状腺激素β受体激动剂化合物、其药学上可接受的盐：
在某些方面，本申请提供的式I化合物为式I所示：
R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或-COR10；
X为任选取代的亚甲基、-O-、-S-或-SO2-；
其中，Rb、Rc、Rd、Re各自独立为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基；或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；或者Rd、Re键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环，
L1为单键、亚甲基、-CH＝CH-、-O-、-CO-、-NR3-、-NR3CO-、-CONR3-、-CH2NR3-或-S-；
L2为单键或-(CR4R5)p；
R2选自下式表示的基团：
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素或任选取代的烷基，或R4、R5键合以形成环烷基；
p为0、1或2；
其中，当X为-O-时，L1为-NH-，L2为-CH2-时，Rb与Rd不同时是Cl。
在一些优选的实施方式中，R1为氢或-COR10，或者任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、氨基或氨基甲酰基。
在一些优选的实施方式中，R1为-COR10，或任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、氨基或氨基甲酰基。
在一些优选的实施方式中，R1为-COR10，或任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基C1-6烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基。
在某些方面，式I化合物中，
R1为任选取代的C1-6的直链、支链烷基或C3-8环烷基；
X为O、S或-CH2-；
Rb、Rc、Rd、Re各自独立为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基，或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；或者Rd、Re键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；
L1为单键、-CH2-、-O、-S-或-NH-；
L2为单键或-CH2-；
R2选自下式表示的基团：
其中，当X为-O-时，L1为-NH-，L2为-CH2-时，Rb与Rd不同时是Cl。
在某些方面，式I化合物中，
R1为任选取代的C1-6的直链、支链烷基；
Rb、Rc、Rd、Re为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基，或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；或者Rd、Re键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；
X为O、S或-CH2-；
L1为单键、-CH2-、-O、-S-或-NH-；
L2为单键或-CH2-；
R2选自下式表示的基团：
其中，当X为-O-时，L1为-NH-，L2为-CH2-时，Rb与Rd不同时是Cl。
在某些方面，式I化合物中，
R1为任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的C1-6的直链或支链烷基、苄基或C3-6环烷基亚甲基，进一步优选为异丙基、环丙基、苯基或苄基；
Rb和Rd为卤素或C1-6烷基，Rc和Re为氢，Rb和Rd进一步优选为氯或甲基；
X为O、S或-CH2-；
L1为单键、-CH2-、-O、-S-或-NH-；
L2为单键或-CH2-；
R2选自下式表示的基团：
其中，当X为-O-时，L1为-NH-，L2为-CH2-时，Rb与Rd不同时是Cl。
在某一方面，本申请提供的式I化合物为式II化合物：
其中，
Rb、Rc为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基；
A为O或亚甲基；
其他取代基的定义如式I所述。
在另一些优选的实施例中，本申请提供的式I化合物中，R1选自：
1)任选取代的C1-6直链或支链烷基；
2)任选取代的C3-8环烷基；
3)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C3-8非芳香性杂环基；
4)任选取代的苯基；
5)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C5-6杂芳基。
在某一方面，本申请提供的式III化合物：
其中，
R2A、R2B或R2C各自独立地为氢或者任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的芳基或杂芳基，所述芳基优选为苯基，所述杂芳基优选为C5-6的杂芳基；
其他取代基的定义如式I化合物所述。
在另一些优选的实施例中，本申请提供的式I化合物中，R1选自：
1)任选取代的C1-6直链或支链烷基；
2)任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3-8环烷基亚甲基；
3)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C3-8非芳香性杂环基或任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C3-8非芳香性杂环基亚甲基；
4)任选取代的苯基或任选取代的苯基亚甲基；
5)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C5-6杂芳基或任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C5-6杂芳基亚甲基。
在另一些优选的实施例中，本申请提供的式I化合物中，R1选自-(CR11R12)mR13；其中R11、R12选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基或任选取代的C1-4烷基；R13选自：
1)氢或氘；
2)卤素；
3)羟基；
4)氨基；
5)羧基；
6)任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
7)任选取代的C3-8环烷基；
8)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C3-8非芳香性杂环基；
9)任选取代的苯基；
10)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C5-6杂芳基；
m为0、1、2或3。
在另一些优选的实施例中，本申请提供的式I化合物中，R1选自-COR10：其中R10选自：
1)氨基；
2)羟基；
3)任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
4)任选取代的C3-8环烷基；
5)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C3-8非芳香性杂环基；
6)任选取代的苯基；
7)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的C5-6杂芳基。
在一些优选的实施方式中，在所述式I化合物中，R1为氢、C1-10烷基(优选C1-5烷基)、C3-10环烷基(优选C3-8环烷基)、C3-10环烷基C1-6烷基(优选C3-8环烷基C1-4烷基)、C5-10芳基(优选C5-8芳基)、C5-10芳基C1-6烷基(优选C5-8芳基C1-4烷基)、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-10元杂环基、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-10元杂芳基、氨基或-COR10，所述C1-10烷基(优选C1-5烷基)、C3-10环烷基(优选C3-8环烷基)、C3-10环烷基C1-6烷基(优选C3-8环烷基C1-4烷基)、C5-10芳基(优选C5-8芳基)、C5-10芳基C1-6烷基(优选C5-8芳基C1-4烷基)、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-10元杂环基、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-10元杂芳基、或氨基是未被取代的，或者可被氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代；
X为亚甲基、-O-、-S-或-SO2-；
L1为单键、亚甲基、-O-、-CO-、-NR3-、-NR3CO-、-CONR3-、-CH2NR3-或-S-；
L2为单键或C1-6亚烷基(优选C1-4亚烷基)；
R2为由下式表示的基团：
R3为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4。
在一些优选的实施方式中，本申请提供的式I化合物中，R1为C1-8烷基(优选C1-5烷基)、C3-8环烷基(优选C3-6环烷基)、C3-8环烷基C1-5烷基(优选C3-6环烷基C1-3烷基)、C5-8芳基(优选C5-6芳基)、C5-8芳基C1-5烷基(优选C5-6芳基C1-3烷基)、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-8元杂环基、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-8元杂芳基、氨基或-COR10，所述C1-8烷基(优选C1-5烷基)、C3-8环烷基(优选C3-6环烷基)、C3-8环烷基C1-5烷基(优选C3-6环烷基C1-3烷基)、C5-8芳基(优选C5-6芳基)、C5-8芳基C1-5烷基(优选C5-6芳基C1-3烷基)、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-8元杂环基、包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-8元杂芳基、或氨基是未被取代的，或者可被氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代；
X为亚甲基、-O-、-S-或-SO2-；
L1为单键、-O-、-NR3-、-NR3CO-、-CONR3-、-CH2NR3-或-S-；
L2为单键或C1-5烷基，进一步优选C1-3烷基；
R2为由下式表示的基团：
R3为氢或C1-3烷基；
R10为C5-8芳基(优选C5-6芳基)，或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的5-8元杂芳基(优选5-6元杂芳基)；
n为1、2或3。
在一些优选的实施方式中，在所述式I化合物中，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基、环己烷甲基、苯基、苄基或-COR10，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基、环己烷甲基、苯基、苄基是未被取代的，或者可被氘、C1-3烷基、羟基、卤素、CN取代；
X为亚甲基、-O-、-S-或-SO2-；
L1为单键、-O-、-NH-、-NHCO-、-CONH-、-CH2NH-或-S-；
L2为单键、甲基、乙基或丙基；
R2为由下式表示的基团：
R10为苯基；
n为2或3。
在一些优选的实施方式中，在所述式I化合物中，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基、环己烷甲基、苯基或苄基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丙烷甲基、环丁烷甲基、环戊烷甲基、环己烷甲基、苯基、苄基是未被取代的，或者可被氘、C1-3烷基、羟基、F、Cl、Br、CN取代；
X为亚甲基、-O-或-S-；
L1为单键、-O-、-NH-或-NHCO-；
L2为单键、甲基、乙基或丙基；
R2为由下式表示的基团：
n为2或3。
在某些具体的实施例中，本申请提供的式I化合物中，R1选自：
在某些具体的实施例中，本申请提供的式I化合物中，Rb、Rc、Rd、Re选自氢、氘或卤素。
在某些具体的实施例中，本申请提供的式I化合物中，L1选自单键、-O-、-NH-、-NHCO-、-NHCH2-。
在某些具体的实施例中，本申请提供的式I化合物中，L2选自单键或亚甲基。
在某些具体的实施例中，本申请提供的式I化合物中，其中R2选自：
在某些具体的实施例中，本申请提供的具体化合物选自：
本申请的另一方面在于提供本申请的化合物、其药学上可接受的盐或其前药在制备用于预防或治疗β受体激动剂作用有关的疾病(例如肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、甲状腺癌、甲状腺功能减退疾病或病症)的药物中的用途。或者，本申请提供了用于预防或治疗β受体激动剂作用有关的疾病中的上述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药。或者，本申请提供了一种预防或治疗β受体激动剂作用有关的疾病的方法，包括向有需要的受试者给予上述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药。优选地，所述β受体激动剂作用有关的疾病包括但不限于：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、甲状腺癌、甲状腺功能减退症、潜在的甲状腺功能减退症、动脉粥样硬化、代谢综合症、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、抑郁症、痴呆症、骨质疏松症、秃头症、指甲疾病、皮肤病、肾脏疾病、慢性肾功能衰竭和/或癌症等，尤其是高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本申请。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“氢”及各基团中的氢涵盖其天然存在的同位素氕(P)、氘(D)或氚(T)。
“烷基”是一类仅含有碳原子、氢原子两种原子的直链或直链的链状有机基团。烷基的实例包括C1-10、优选C1-6、更优选C1-4的直链或支链烷基，例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基，具体地，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、1-甲基丙基、戊基和己基等。
“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“环烷基”包括C3-14、优选C3-10、更优选C6-10的单环式、双环式或三环式非芳香性碳环，其任选地为部分或全部饱和。
“杂环基”包括包含1个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个或1-2个)选自磷原子、氮原子、氧原子和硫原子(特别地，氮原子、氧原子和硫原子)等的杂原子的单环式、双环式或三环式非芳香性碳环或环烷烃；示例性的，“杂环”包括包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至12-元单环式或双环式非芳香性碳环或环烷烃，其任选地为部分或全部饱和。
“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-14芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
“杂芳基”为包含至少一个杂原子(氮、氧或硫)和碳原子的芳族环基，其包括5-或6-元单环式化合物、其中将相同或不同的单环式杂芳环稠合的8-至10-元双环式基团和其中将单环式杂芳环与苯稠合的8-至10-元双环式基团。杂芳基的具体实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基等。
如本文中所使用，术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基任选地替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基任选地替代。
“任选取代”可以由1-5个、优选1-3个取代基取代，并且所述取代基包括(1)由1-3个选自卤素、羟基、羧基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基取代的烷基，(2)由1-3个选自烷基、卤素、羟基、羧基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基和氰基中的基团取代的碳环基，(3)由1-3个选自烷基、卤素、羟基、羧基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基和氰基中的基团取代的杂环基，(4)由1-3个选自烷基、卤素、羟基、羧基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基和氰基中的基团取代的芳基，(5)由1-3个选自烷基、卤素、羟基、羧基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷酰基和氰基中的基团取代的杂芳基，(6)羟基，(7)烷氧基，(8)卤素，(9)由1或2个烷基任选取代的氨基，和(10)氧基。
本申请还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本申请的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本申请的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本申请的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。
本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本申请的范围。除非另有规定，本申请化合物的所有互变异构形式都属于本申请的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。
本文涵盖本申请的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一晶型或多于一种的多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本申请的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本申请中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本申请的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本申请的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本申请的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐，其中所述盐的种类不特别限定，只要其为生理上可接受的即可。适合的药学上可接受的酸加成盐实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。适合的药学上可接受的碱加成盐实例包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、组氨酸盐、精氨酸盐、胆碱盐及其它类似的盐。
本申请的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本申请的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。
在本申请的范围内还包括本申请的化合物的代谢物，即在给予本申请的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本申请包括本申请的化合物的代谢物，包括通过使本申请的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本申请在其范围内进一步包括本申请的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本申请的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本申请的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。
本申请中“药学上可接受的载体”是指与活性成分一同给药的药理学上和药物学上可接受的添加剂，可使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、染料、稀释剂、基剂和等张剂等。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
适于口服给药的剂型的实例包括片剂、胶囊、粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、液剂和糖浆剂等。适于非口服给药的剂型的实例包括注射剂、滴剂和栓剂等。
在本文中，除非另有说明，单数术语涵盖复数的指代物，反之亦然。
在本文中，除非另有说明，术语“受试者”可以和“个体”、“患者”互换使用，包括脊椎动物，例如鸟类、鱼类、哺乳动物，例如但不限于小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猪、羊、牛、鸡、兔、猴(例如恒河猴)、人等。
在本文中，除非另有说明，本文所使用的表示成分的量、测量值或反应条件的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰，以表示可能的测量误差。例如，当与百分比相连时，术语“约”可以表示±1％。
本申请的式I的化合物显示甲状腺激素β受体激动剂作用，并能够为对β受体激动剂作用有关的疾病的预防或治疗，如用于预防、减少和/或治疗以下疾病的药物：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、甲状腺癌、甲状腺功能减退症、潜在的甲状腺功能减退症、动脉粥样硬化、代谢综合症、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、抑郁症、痴呆症、骨质疏松症、秃头症、指甲疾病、皮肤病、肾脏疾病、慢性肾功能衰竭和/或癌症等，尤其是高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退症和/或潜在的甲状腺功能减退症等。
具体实施方式
为了使本申请的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
实施例1化合物KH01的合成
化合物KH01-2：将化合物KH01-1(4.5g,23.81mmol)、异丁酸(3.15g,35.71mmol)、AgNO3(404.4mg,2.38mmol)、(NH4)2S2O8(8.15g,35.71mmol)和H2O(50mL)依次加入到DCM(50mL)中。在室温下搅拌反应16h。反应完毕后，加入H2O(100mL)稀释反应液，再用DCM(30mL×3)萃取，收集有机层。有机层依次用碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化后得到浅黄色油状物KH01-2(3g,收率54.5％)。LCMS(ESI,m/z):231.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),3.91(s,3H),3.49-3.25(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。
化合物KH01-3：将化合物KH01-2(1.5g,6.49mmol)溶于DCM(15mL)中。在-78℃温度下，将n-BuLi(6.09mL,9.74mmol)加入反应体系，搅拌反应30min。再加入4-(苄氧基)-2,6-二甲基苯(甲)醛(1.87g,7.79mmol)，继续在-78℃搅拌反应30min。体系升至室温反应2h。反应完毕后，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭，再用DCM(15mL x 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝1:1)纯化后得到黄色固体KH25-3(1.3g,收率51％)。LCMS(ESI，m/z)：375.2[M-17]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.48-7.22(m,5H),6.60(s,2H),6.09(d,J＝3.4Hz,1H),5.27(d,J＝3.5Hz,1H),5.04(s,2H),3.89(s,3H),2.27(s,6H),1.15(dd,J＝11.6,6.8Hz,6H)。
化合物KH01-4：将化合物KH01-3(1g,2.55mmol)溶于TFA(10mL)中，再加入三乙基硅氢(2.96g,25.48mmol)。在70℃下搅拌反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，残余物加入H2O(50mL)稀释，再用EA(15mL x 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝15:1)纯化后得到黄色固体KH01-4(0.20g,收率20.85％)。LCMS(ESI，m/z)：287.3[M+H]+。
化合物KH01-5:将化合物KH01-4(0.2g,0.7mmol)溶于DMF(4mL)中，再依次加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(0.45g,1.4mmol)和K2CO3(0.29g,2.1mmol)，在80℃下搅拌反应2d。反应完毕后，加入H2O(20mL)稀释反应液，再用EA(15mLx 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到黄色油状物KH01-5(0.15g,收率49.2％)直接用于下一步。LCMS(ESI，m/z)：437.2[M+H]+。
化合物KH01-6:将化合物KH01-5(0.15g,0.34mmol)溶于DCM(2mL)中，再加入三甲基溴硅烷(0.52g,3.44mmol)，在室温下搅拌反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，残余物用MeOH溶解后再次浓缩，得到黄色油状物KH01-6(0.12g,收率91.8％)直接用于下一步。LCMS(ESI，m/z)：381.0[M+H]+。
化合物KH01：将化合物KH01-6(0.10g,0.26mmol)溶于HBr的醋酸溶液(2mL)中，在100℃下搅拌反应4h。反应完毕后，浓缩反应液。所得粗品经反向C18柱(1％HCOOH inwater，MeOH)纯化后得到白色固体KH01(15mg,收率15.5％)。LCMS(ESI，m/z)：367.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.04(s,1H),6.62(s,2H),4.02(s,2H),3.98(d,J＝10.2Hz,2H),3.32-3.18(m,1H),2.34(s,6H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例2化合物KH02的合成
化合物KH02-2：将化合物KH02-1(3g,15.70mmol)溶于MeOH(50mL)中，再加入NaBH4(1.2g,31.4mmol)，在室温下搅拌反应3h。反应完毕后，加入冰氯化铵水溶液淬灭反应，再用EA(100mL x 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化后得到浅黄色油状液体KH02-2(2.8g,收率92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),7.17(s,1H),4.77(d,J＝12.5Hz,2H)。
化合物KH02-3：将合物KH02-2(2.8g,14.6mmol)溶于THF(50mL)中，再依次加入化合物A(4.8g,29.0mmol)和ZnI2(6.9g,21.7mmol)。在75℃下搅拌反应16h。反应完毕后，加入H2O稀释反应液，再用EA(100mLx 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化后得到浅黄色油状液体KH02-3(1.2g,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,2H),3.98-3.75(m,4H),1.37–1.04(m,6H)。
化合物KH02-4：将化合物C(1.12g,3.85mmol)溶于DMSO(15mL)中，再依次加入化合物KH02-3(1g,3.20mmol)、K2CO3(663mg,4.80mmol)。在120℃下搅拌反应16h.反应完毕后,冷却至室温。加入H2O(100mL)稀释反应液，再用EA(100mL x 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化后得到浅黄色油状固体KH02-4(600mg,收率36.7％)。LCMS(ESI，m/z)：512.7[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,2H),4.08(dd,J＝8.1,7.1Hz,4H),3.38-3.30(m,1H),3.11(d,J＝21.6Hz,2H),1.28(d,J＝7.1Hz,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物KH02-5：将化合物KH02-4(600mg,1.17mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，再依次加入(BPin)2(594mg,2.34mmol)、KOAc(229mg,2.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(86mg,0.117mmol)。在85℃下搅拌反应4h。反应完毕后，加入H2O(50mL)稀释反应液，再用EA(50mLx3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得黄色固体KH02-5(300mg,收率45.8％)直接用于下一步。LCMS(ESI，m/z)：559.2[M+H]+。
化合物KH02-6:将化合物KH02-5(300mg,0.53mmol)溶于THF(4mL)中，再加入H2O2(72mg,2.12mmol)，在室温下搅拌反应16h。反应完毕后，加入H2O(50mL)稀释反应液，再用EA(30mL x 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得黄色固体KH02-6(150mg,收率63％)直接用于下一步。LCMS(ESI，m/z)：449.1[M+H]+。
化合物KH02:将化合物KH02-6(150mg,0.33mmol)溶于DCM(2mL)中，再加入三甲基溴硅烷(511mg,3.34mmol)，在室温下搅拌反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，所得粗品经反向C18柱(1％HCOOH in water，MeOH)纯化后得到白色固体KH02(36mg,收率27.8％)。LCMS(ESI，m/z)：393.0[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67–8.95(m,1H),7.97(s,1H),7.43(d,J＝2.1Hz,2H),3.21–3.16(m,1H),3.00(d,J＝21.2Hz,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例3化合物KH03的合成
化合物D：将化合物SM1(15g，77.51mmol)、异丁酸(13.658g，155.01mmol)、AgNO3(2.633g，15.50mmol)和(NH4)2S2O8(35.374g，155.01mmol)依次加入到H2O(100mL)和DCM(100mL)的混合溶剂中，在室温下搅拌反应1h。反应完毕后，加入DCM萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)纯化后得类白色油状物化合物D(7g，收率38.3％)。LCMS(ESI，m/z)：237.0[M+1]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),3.42–3.34(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物KH03-2：将化合物KH03-1(4g,20.94mmol)溶于乙腈(50mL)中，再加入K2CO3(5.78g,41.88mmol)和BnBr(5.37g,31.41mmol)。在室温下搅拌反应6h。反应完毕后，加入H2O(100mL)稀释反应液，再用EA(30mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化后得到浅黄色油状固体KH03-2(4g,收率67.8％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.84(s,2H),7.55(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.40(dd,J＝8.1,2.0Hz,3H),5.14(s,2H)。
化合物KH03-3：将化合物KH03-2(4g,14.23mmol)溶于DCM(40mL)中，再加入5NNaOH水溶液(5mL)和化合物A(4.9g,17.08mmol)。在室温下搅拌反应16h。反应完毕后，加入水(100mL)稀释反应液，用HCl调节pH为弱酸性，再用DCM(100mLx 3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)纯化后得到浅黄色油状固体KH03-3(2g,收率33.8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝6.6Hz,2H),7.45(s,2H),7.42–7.38(m,2H),7.26(s,2H),6.21(s,1H),5.07(s,2H),4.23–3.96(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,6H)。
化合物KH03-4：将化合物KH03-3(2g,4.816mmol)溶于MeOH(10mL)中，再加入Pd/C，氢气氛围下。在室温下搅拌反应2h。反应完毕后，过滤反应液，滤液浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化后得到浅黄色油状固体KH03-4(760mg,收率48.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),7.29(s,2H),4.07–3.90(m,4H),2.70-2.65(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.34–1.07(m,6H)。
化合物KH03-5：将化合物KH03-4(600mg，1.83mmol)溶于DMSO(6mL)中，再加入化合物D(864mg，3.67mmol)和K2CO3(507mg，3.67mmol)，在120℃下搅拌反应12h。反应完毕后，加入H2O(10mL)，再用EA(50mL×2)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化后得到白色固体KH03-5(450mg，收率46.7％)。LCMS(ESI，m/z)：527.0[M+1]+。
化合物KH03-6：将化合物KH03-5(400mg，0.76mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，再加入化合物2(483mg，1.90mmol)、KOAc(150mg，1.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(56mg，0.076mmol)，氮气保护下于85℃搅拌反应4h。反应完毕后，加入H2O(10mL)稀释反应液，再用EA(50mL×2)萃取，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得类白色固体KH03-6(590mg，收率～100％)。LCMS(ESI，m/z)：573.2[M+1]+。
化合物KH03-7：将化合物KH03-6(590mg，1.03mmol)溶于THF(10mL)中，再加入H2O2(467mg，4.12mmol)，在室温下搅拌反应2h。反应完毕后，加入饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应，加入H2O(10mL)稀释，再用EA(50mL×2)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到类白色油状物KH03-7(130mg，收率27.2％)。LCMS(ESI，m/z)：463.1[M+1]+。
化合物KH03：将化合物KH03-7(130mg，0.28mmol)溶于DCM(3mL)中，再加入TMS-Br(760mg，5.62mmol)，在室温下搅拌反应2h。反应完毕后，粗品经反相制备色谱纯化后得白色固体化合物KH03(30.68mg，收率26.8％)。LCMS(ESI，m/z)：407.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),7.96(s,1H),7.47(s,2H),3.35–3.23(m,1H),2.82(d,J＝6.5Hz,2H),1.95–1.80(m,2H),1.12(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例4化合物KH04的合成
化合物KH04-2：将化合物KH04-1(40.0g,106mmol)溶于H2SO4(60mL)和H2O(25mL)混合溶剂中，另取NaNO2(7.32g,106mmol)溶于H2O(150mL)后于0℃下滴加至反应体系中，滴加时间约1h。然后取CuSO4(253g,1.59mol)溶于H2O(150mL)后滴加至反应体系中，接着分批加入CuO(8.44g,106.08mmol)。将体系加热至50℃搅拌反应12h。LCMS监测反应完毕。过滤反应液，滤液用EA(800mL)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经反相高效液相色谱(0.1％FA条件下)进行纯化后得到黄色固体KH04-2(3.80g,10.0mmol，产率9.48％)。LCMS(ESI)m/z＝378.8[M+1]+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.36(s,1H),8.73(s,1H),6.96(s,2H),3.40-3.36(m,1H),,1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物KH04-3：将化合物KH04-2(4.50g,11.9mmol)溶于DMF(50mL)中，再加入化合物A(4.60g,14.2mmol)和Cs2CO3(4.65g,14.2mmol)，在60℃下搅拌反应13h。LCMS监测反应完毕。将反应液倒入H2O(50mL)中，再用EA(200mL×2)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶层析(PE/EA＝50/1～2/1)纯化后得到黄色油状物KH04-3(3.80g,7.19mmol，产率60.4％)。LCMS(ESI)m/z＝528.9[M+1]+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.73(s,1H),7.36(s,2H),4.57(d,J＝9.6Hz,2H),4.18-4.05(m,4H),3.37(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物KH04-4：将化合物KH04-3(3.50g,6.63mmol)溶于1,4-二氧六环(85mL)中，然后在氮气保护下，依次加入KOAc(1.30g,13.2mmol)、Pin2B2(3.37g,13.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(484mg,662μmol)。在80℃搅拌反应13h。LCMS监测反应完毕。将反应液倒入H2O(10mL)中，再用EA(200mL×2)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到黄色固体KH04-4(2.00g)，无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ESI)m/z＝575.1[M+1]+。
化合物KH04-5：将化合物KH04-4(2.00g,3.48mmol)溶于THF(40mL)中，加入H2O2(3.94g,3.34mL)，在0℃下搅拌反应5h。LCMS监测反应完毕。将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(50mL)中，再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经高效液相色谱(柱:Phenomenex Synergi Max-RP250*50mm*10um；流动相:[water(0.225％FA)-ACN]；B％:35％-65％，22分钟)纯化后得到棕色油状物KH04-5(0.80g,1.72mmol，收率49.4％)。LCMS(ESI)m/z＝465.2[M+1]+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.0(br s,1H),7.98(s,1H),7.32(s,2H),4.57(d,J＝9.6Hz,2H),4.13(quin,J＝7.2Hz,4H),3.31-3.25(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
化合物KH04：将TMSBr(5.13g,33.5mmol)和化合物KH04-5(1.30g,2.79mmol)加入乙腈(20mL)中，在25℃下搅拌反应3h。LCMS监测反应完毕。加入甲醇(20mL)淬灭反应液，浓缩反应液。所得粗品经高效液相色谱法(柱:Phenomenex luna C18250*80mm*10um；流动相:[water(0.225％FA)-ACN]；B％:30％-60％，21分钟)纯化后得到白色固体KH04(1.00g,2.44mmol，收率87.4％)。LCMS(ESI)m/z＝409.0[M+H]+，HPLC:purity 98.9％(area％)，1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.96(br s,1H),7.97(s,1H),7.25(s,2H),4.21(d,J＝10.0Hz,2H),3.30(br d,J＝6.8Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例5化合物KH05的合成
化合物KH05-2：将化合物KH05-1(50.0g,220mmol)和化合物A(26.2g,264mmol)溶于DMF(250mL)中，再加入Cs2CO3(143g,441mmol)。在20℃下搅拌反应1h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监测反应完毕。在0℃下向反应液中加入1N HCl(1L)，再用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。收集有机层，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经石油醚/乙酸乙酯＝10/1(220mL)混合溶剂在25℃条件下打浆1h，得到黄色固体KH05-2(42.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),5.73(s,1H),3.90(s,3H)。
化合物KH05-3：将化合物KH05-2和LiCl(9.24g,217mmol)溶于DMSO(150mL)和H2O(50mL)的混合溶剂中，氮气置换三次。在氮气保护下于165℃搅拌反应1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监测反应完毕。在0℃下向反应液中加入冰水(1L)淬灭反应，然后加入乙酸乙酯(500mL)稀释反应液，再用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。收集有机层，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化后得到淡蓝色固体KH05-3(7.49g,31.4mmol，收率21.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,2H),4.10(s,2H)。
化合物KH05-4：将化合物B(2.00g,7.16mmol)和化合物KH05-3(1.66g,7.16mmol)溶于DMSO(20mL)中，再加入Cs2CO3(4.67g,14.33mmol)。在90℃下搅拌反应16h。LCMS监测反应完毕。向反应液中加入H2O(100mL)，再用EA(500mL×3)萃取，收集有机层。有机层用盐水(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～0/1)纯化后得到黄色固体KH05-4(420mg,976umol，收率13.6％)。LCMS(ESI)m/z＝430.9[M+H]+，1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.29(s,2H),6.39(s,1H),3.44(dt,J＝13.44,6.72Hz,1H),1.14-1.23(m,6H)。
化合物KH05-5：将化合物KH05-4加入到H2O(16mL)、AcOH(16mL)和H2SO4(16mL)的混合溶剂中，在110℃下搅拌反应12h。LCMS监测反应完毕。在25℃下向反应液中加入饱和NaHCO3(100mL)溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～0/1)纯化后得到无色油状物KH05-5(2.00g,4.94mmol，收率54.4％)。LCMS(ESI)m/z＝405.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.34(s,2H),4.62(s,2H),3.33-3.38(m,1H),1.10(d,J＝6.72Hz,6H)。
化合物KH05-6：将化合物KH05-5(2.00g,4.94mmol)溶于EtOH(20mL)中，再加入SnCl2.2H2O(4.46g,19.7mmol)。在80℃下搅拌反应12h。LCMS监测反应完毕。浓缩反应液，所得残余物用水(40mL)稀释，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化后得到黄色固体KH05-6(1.64g,4.37mmol，收率88.5％)。LCMS:(ESI)m/z＝375.9[M+H]+，1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),6.62(s,2H),5.56(s,2H),4.29(s,2H),3.29-3.34(m,1H),1.13(d,J＝6.72Hz,6H)。
化合物KH05-7：将化合物KH05-6(6.37g,16.9mmol)和Pin2B2(12.9g,50.9mmol)溶于乙腈(65mL)中，在0℃下缓慢加入亚硝酸叔丁酯(2.63g,25.4mmol)。升温至25℃搅拌反应5h。LCMS监测反应完毕。向反应液中加入水(100ml)，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。收集有机层，有机层用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经反相高效液相色谱(0.1％FA)纯化后得到棕褐色固体KH05-7(6.00g,9.23mmol，产率54.3％，纯度为74.8％。LCMS(ESI)m/z＝486.9[M+H]+。
化合物KH05-8：将化合物KH05-7(6.00g,12.3mmol)溶于THF(60mL)中，在0℃下缓慢加入H2O2(14.3g,126mmol)。在25℃下搅拌反应2h。LCMS监测反应完毕。将反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(200mL)中，再用EA(100mL×3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化后得到黄色固体KH05-8(3.00g,7.98mmol，收率64.6％)。LCMS(ESI)m/z＝374.9[M+H]+，1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.75(s,1H),6.86(s,2H),4.37(s,2H),3.32(br d,J＝6.72Hz,1H),1.12(d,J＝6.72Hz,6H)。
化合物KH05-9：将化合物KH05-8(1.50g,3.99mmol)溶于DMF(15mL)中，再加入化合物B(1.93g,5.98mmol)和Cs2CO3(1.95g,5.98mmol)。在60℃下搅拌反应2h。LCMS监测反应完毕。向反应液中加入水(30mL)，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经高效液相色谱(柱:Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；流动相:[water(FA)-ACN])纯化后得到淡黄色油状物KH05-9(1.68g,3.19mmol，收率80.0％)。LCMS(ESI)m/z＝526.9[M+H]+，1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),6.99(s,2H),4.52(s,2H),4.21-4.29(m,6H),3.38(spt,J＝6.76Hz,1H),1.38(t,J＝7.04Hz,6H),1.17(d,J＝6.84Hz,6H)。
化合物KH05-10：将化合物KH05-9(300mg,570μmol)、Pd2(dba)3(52.2mg，57.0μmol)、bippyphos(43.3mg,85.5umol，CAS:894086-00-1)和Cs2CO3(743mg,2.28mmo)加入到1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气置换三次。氮气保护下，在100℃搅拌反应2h。LCMS监测反应完毕。向反应液中加入水(50mL)，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。收集有机层，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经高效液相色谱(柱:Phenomenex luna C18150*40mm*15um；流动相:[water(FA)-ACN]；B％:45％--75％,10分钟)纯化后得到黄色油状物KH05-10(80.0mg,171umol，产率30.1％，纯度99.4％)。。LCMS:(ESI)m/z＝463.0[M+H]。
化合物KH05：将化合物KH05-10(40.0mg,86.3μmol)溶于乙腈(1mL)中，在0℃下滴加TMSBr(158mg,1.04mmol)。升温至25℃下反应8h。LCMS监测反应完毕。在25℃下加入甲醇(5mL)淬灭反应，搅拌30min，减压浓缩反应液。所得粗品经高效液相色谱(柱:Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相:[water(FA)-ACN]；B％:17％-47％，7min；柱:Unisil3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相:[water(FA)-ACN])纯化后得到白色固体KH05(8.00mg,19.6umol,22.7％)。LCMS(ESI)m/z＝462.0[M+H]+，HPLC:purity＝98.1％(area％)，1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.32(s,2H),4.15(br d,J＝9.76Hz,2H),1.11(d,J＝6.84Hz,6H)。
化合物B-2：将化合物B-1(50.0g,258mmol)、异丁酸(18.2g,206mmol)和K2S2O8(55.9g,206mmol)加入二氯甲烷(500mL)和水(500mL)的混合溶剂中，再缓慢加入硝酸银(8.38g,49.3mmol)。在25℃下搅拌反应12h。LCMS监测反应完毕。将反应液过滤，滤液用DCM(250mL×3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/0～0/1)纯化后得到黄色油状物化合物B-2，收率38.0％，纯度77.2％)。LCMS(ESI)m/z＝236.9[M+H]+。
化合物B-3：将化合物B-2(15.0g,63.6mmol)溶于DMF(150mL)中，在0℃下缓慢加入CH3SNa(5.35g,76.3mmol)。在25℃下搅拌反应16h。LCMS监测反应完毕。在25℃下将反应液倒入水(500mL)中，再用乙酸乙酯(250ml×3)萃取，收集有机层。有机层依次用水(250mL×2)和饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到黄色油状物化合物B-3(14.4g)。LCMS(ESI)m/z＝248.7[M+H]+。
化合物B：将化合物B-3(7.00g,28.3mmol)溶于二氯甲烷(350mL)中，在0℃下将m-CPBA(17.2g,84.9mmol)缓慢加入反应中。在25℃下搅拌反应12h。LCMS监测反应完毕。在25℃下加入饱和NaHCO3(300mL)，再用二氯甲烷(200mL×3)萃取，收集有机层。有机层用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠上干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)纯化后得到7.00g粗产物，再经反相高效液相色谱(0.1％FA条件)进一步纯化得到无色油状物化合物B(5.60g,20.0mmol，收率70.8％)。LCMS(ESI)m/z＝279.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),3.55(spt,J＝6.76Hz,1H),3.35(s,3H),1.32(d,J＝6.72Hz,6H)。
实施例6化合物KH06和KH07的合成
化合物KH06\KH07:将化合物KH01-A(350mg,1.04mmol)溶于DMF(5mL)，依次将DCC(643.75mg,3.12mmol)、SM1(582.64mg,3.12mnol)和吡啶(1mL)加入反应体系，70℃下反应3小时。反应完毕用水(60mL)稀释反应体系，用乙酸乙酯(20mLx 3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mLx 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经正向硅胶柱初次纯化得到灰色固体粗品210mg,再经过反向制备纯化得到白色固体产物KH06(25.45mg,收率5.15％)和白色固体产物KH07(26.63mg,收率5.39％)。
KH06：LCMS(ESI，m/z)：517.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),8.04(s,1H),7.45-7.40(m,3H),7.37-7.32(m,1H),6.75(s,2H),5.82(d,J＝8.9Hz,1H),4.70-4.67(m,1H),4.58(d,J＝9.1Hz,2H),4.46-4.42(m,1H),4.05(s,2H),3.28–3.20(m,1H),2.37(s,6H),2.21-2.17(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H).
KH07：LCMS(ESI，m/z)：517.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.04(s,1H),7.47(s,1H),7.37–7.34(m,3H),6.68(s,2H),5.73(d,J＝10.1Hz,1H),4.67–4.51(m,1H),4.45-4.42(m,3H),4.04(s,2H),3.28-3.22(m,1H),2.33(s,6H),2.19(br s,2H),1.12(d,J＝6.8,6H).
实施例7活体外TRα或TRβ结合实验
化合物对TRα或TRβ的激动作用的活体外分析是采用时间分辨荧光共振能量转移共激活肽的招募实验进行的。该实验采用Europium-anti-GST抗体(Cisbio,61GSTKLB)、biotin-SRC2-2共激活肽(Sangon Biotech)、streptavidin-d2(Cisbio,610SADAB)、RXRα(Pharmaron)和带GST标签的TRα-LBD(Invitrogen,PV4762)或TRβ-LBD(Invitrogen,PV4764)。Europium-anti-GST抗体通过结合到GST标签来间接标记TRα-LBD或TRβ-LBD。Streptavidin-d2(Cisbio,610SADAB)通过结合到biotin标签来间接标记SRC2-2共激活肽。在RXRα存在时，TRα-LBD或TRβ-LBD可以分别与其形成异质二聚体TRα-LBD/RXRα或TRβ-LBD/RXRα。激动剂与TRα-LBD/RXRα或TRβ-LBD/RXRα结合并导致TRα-LBD或TRβ-LBD构象的变化，从而增加了异质二聚体对SRC2-2共激活肽的招募能力。同时，由此引起的d2-labeledSRC2-2共激活肽和Europium-anti-GST抗体的距离减小，增加了TR-FRET信号。根据不同浓度的化合物对TRα或TRβ活性的影响，可以评估化合物的激动能力。
操作步骤：
a.用二甲亚砜(DMSO)制备6mM的待测化合物溶液(100X)。
b.用100％二甲亚砜将阳性化合物(MGL-3196)或待测化合物从6mM(100X)以1:3进行等比稀释，共10个浓度，转入96孔板中。
c.用1X反应缓冲液(50mM HEPES(pH7.0),50mM KF,1mM DTT,0.05％NP-40,0.2％BSA)制备4X经过浓度梯度稀释的化合物。
d.加5μl的4X经过浓度梯度稀释的化合物到384孔实验板。
e.用1X反应缓冲液(50mM HEPES(pH7.0),50mM KF,1mM DTT,0.05％NP-40,0.2％BSA)制备4XTRαLBD以及4X RXRα。
f.加5μl的4X TRαLBD以及4X RXRα到384孔实验板。
g.用1X反应缓冲液(50mM HEPES(pH7.0),50mM KF,1mM DTT,0.05％NP-40,0.2％BSA)制备2Xbiotin-SRC2-2，2X Europium-anti-GST以及2X streptavidin-d2的混合液。
h.加10μl的2X混合液(步骤g)到384孔实验板。
i.将室温及避光条件下孵育4小时。
j.Envision 2104(PerkinElmer)酶标仪记录384孔实验板每孔665纳米和615纳米波长处荧光信号值，并计算665纳米/615纳米的荧光比值。
数据分析：
计算每孔的相对比：(比值665nm/615nm-比值空白)，活性百分比(％Activity)计算如下：
其中：
Ratiopositive为整个板中阳性对照的相对比；
Ratiovehicle为整个板中阴性对照的相对比；
Ratiocmpd为整个板中化合物的相对比。
用Graphpad 8.0通过非线性回归的方法，对活性(％)和化合物对数浓度的关系进行拟合，来计算EC50。
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡度))
X：化合物对数浓度；Y：活性百分比
具体测试数据见表一。
表一 活体外TRα或TRβ结合实验结果
| 化合物编号 | TRα(EC50μM) | TRβ(EC50μM) |
| KH01 | 0.209 | 0.067 |
| KH03 | 6.933 | 1.304 |
| KH04 | 0.95 | 1.5 |
本申请的化合物显示具有良好的体外活性。
实施例8活体外TRα或TRβ细胞转染实验
本实验研究的目的是评价化合物对TRα或TRβ激动作用。将TRα-LBD或TRβ-LBD和RXRα-LBD编码序列插入到pBIND质粒(Promega,E1581)。两种表达载体和报告载体(携带稳定整合的GAL4启动子驱动的荧光素酶报告基因的pGL4.35)(Promega，E1370)在宿主细胞中共表达。当激动剂与相应的嵌合受体结合时，嵌合受体与报告基因载体上的GAL4结合位点结合并刺激报告基因表达。根据发光信号的强弱来判定化合物对TRα或TRβ的激动活性。
详细步骤：
工作液的制备
a)用二甲亚砜(DMSO)制备30mM的待测化合物溶液。
b)所有的化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，10个浓度梯度，起始浓度为30mM。
c)准备阳性对照50μM的T3(三碘甲状腺原氨酸，以DMSO进行溶解制备)和阴性对照(100％DMSO)。
d)将化合物板子封闭，并震荡5min。
细胞悬液制备
a)所有细胞都按照ATCC标准操作培养，HEK293T在指数生长期进行实验。
b)轻轻弃去培养基上层清液。用PBS清洗细胞2次。
c)加入TrypLETM胰酶消化液(Gibco)消化细胞，用完全培养基(Gibco)终止消化。
d)收集细胞并计数，只有在细胞活率大于90％时才可以进行实验。
e)分别接种2.5*106HEK293T细胞到每个60mm细胞培养皿中。
f)将接种好细胞的培养皿置于37℃、5％CO2培养箱中过夜培养。
细胞转染
a)将Fugene6转染试剂(Promega，E2691)放置于室温。
b)加30μL Fugene6试剂到Opti-MEMTM培养基(Gibco，11058-021)中，注意不要碰到管壁。
c)用移液枪混匀，室温静置5min。
d)将6μg质粒(插入有TRα-LBD或TRβ-LBD和RXRα-LBD编码序列的pBIND质粒(Pharmaron)、和pGL4.35报告基因质粒(Promega，E1370))加入到稀释好的转染试剂中，用移液枪混匀室温静置20min。
e)将混合好质粒DNA的转染试剂加到上述的接种好细胞的60mm细胞培养皿中。
f)将培养皿置于37℃、5％CO2培养箱培养5h。
化合物处理
a)将稀释好的各化合物溶液、阳性对照、阴性对照用Echo550(Labcyte,550)转移50nl到384孔
细胞
培养板(PerkinElmer，6007680-50)中。
b)将细胞种到所述384孔细胞培养板中，每孔15,000细胞数，加入25μl含5％胎牛血清培养基(Gibco，16000-044)。
c)将细胞在37℃、5％CO2培养箱中过夜培养。
化合物检测
a)将Steady-GloTM(Promega，E2520)检测试剂放置于室温。
b)将384孔细胞培养板放置于室温。
c)每孔加入25μLSteady-GloTM检测试剂于细胞培养板。
d)将培养板放到振荡器上避光震荡5min。
用Envision2104(PerkinElmer，Envision HTS)检测发光值。
数据分析：
为每个孔计算RLU荧光信号(Signal)，然后活性百分比(％Activity)计算如下：
％Activity＝(Signalcmpd-SignalAve_VC)/(SignalAve_PC-SignalAve_VC)×100.
其中：
Signalave_pc为整个板中阳性对照的平均RLU荧光信号；
Signalave_vc为整个板中阴性对照的平均RLU荧光信号；
Signacmpd为整个板中化合物的平均RLU荧光信号。
用Graphpad 8.0通过非线性回归的方法，对活性(％)和化合物对数浓度的关系进行拟合，来计算EC50。
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡度))
X：化合物对数浓度；Y：活性百分比
具体测试数据见下表二。
表二TRα或TRβ细胞转染实验结果
| 化合物编号 | TRα(EC50μM) | TRβ(EC50μM) |
| KH01 | 0.956 | 0.648 |
| KH05 | 0.955 | 1.472 |
本申请的化合物显示具有良好的体外活性。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本领域技术人员将认识到，本申请的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本申请的精神的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本申请的保护范围内。
Claims (12)
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或-COR10；
X为任选取代的亚甲基、-O-、-S-或-SO2-；
Rb、Rc、Rd、Re各自独立为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基；或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；或者
Rd、Re键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；
L1为单键、-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-CO-、-NR3-、-NR3CO-、-CONR3-、-CH2NR3-或-S-；
L2为单键或-(CR4R5)p；
R2选自下式表示的基团：
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素或任选取代的烷基，或R4、R5键合以形成环烷基；
p为0、1或2；
其中，当X为-O-时，L1为-NH-，L2为-CH2-时，Rb与Rd不同时是Cl。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
R1为任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的C1-6的直链或支链烷基、苄基或C3-6环烷基亚甲基，进一步优选为异丙基、环丙基、苯基或苄基；
X为O、S或-CH2-；
Rb、Rc、Rd、Re各自独立为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基，或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；或者
Rd、Re键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；优选Rb和Rd为卤素或C1-6烷基，Rc和Re为氢，Rb和Rd进一步优选为Cl或甲基；
L1为单键、-CH2-、-O、-S-或-NH-；
L2为单键或-CH2-；
其中，当X为-O-时，L1为-NH-，L2为-CH2-时，Rb与Rd不同时是Cl。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，所述式I化合物为式II化合物所示：
其中，
R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或-COR10；
X为任选取代的亚甲基、-O-、-S-或-SO2-；
Rb、Rc各自独立为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基；或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；
A为O或亚甲基；
L1为单键、-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-CO-、-NR3-、-NR3CO-、-CONR3-、-CH2NR3-或-S-；
L2为单键或-(CR4R5)p；
R2选自下式表示的基团：
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素或任选取代的烷基，或R4、R5键合以形成环烷基；
p为0、1或2。
4.一种式III所示的化合物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中，
R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基或-COR10；
X为任选取代的亚甲基、-O-、-S-或-SO2-；
Rb、Rc、Rd、Re各自独立为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基，或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；或者
Rd、Re键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；优选Rb和Rd为卤素或C1-6烷基，Rc和Re为氢，Rb和Rd进一步优选为Cl或甲基；
R2A、R2B或R2C各自独立地为氢或者任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的芳基或杂芳基，所述芳基优选为苯基，所述杂芳基优选为C5-6的杂芳基；
L1为单键、亚甲基、-CH＝CH-、-O-、-CO-、-NR3-、-NR3CO-、-CONR3-、-CH2NR3-或-S-；
L2为单键或-(CR4R5)p；
R3为氢或任选取代的烷基；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素或任选取代的烷基，或R4、R5键合以形成环烷基；
R10为任选取代的烷基、氨基、羟基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；
p为0、1或2。
5.根据前述权利要求任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，
R1选自：
1)任选取代的C1-6直链、支链烷基；
2)任选取代的C3-8环烷基；
3)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子C3-8非芳香性杂环基；
4)任选取代的苯基；或
5)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子C5-6杂芳基。
6.根据前述权利要求任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，R1选自-(CR11R12)mR13；
R11、R12选自氢、氘、卤素、羟基、氨基或任选取代的C1-4烷基；
R13选自：
1)氢或氘；
2)卤素；
3)羟基；
4)氨基；
5)羧基；
6)任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
7)任选取代的C3-8环烷基；
8)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子C3-8非芳香性杂环基；
9)任选取代的苯基；或
10)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子C5-6杂芳基；
m为0、1、2或3。
7.根据前述权利要求任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，R1选自-COR10，R10选自：
1)氨基；
2)羟基；
3)任选取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
4)任选取代的C3-8环烷基；
5)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子C3-8非芳香性杂环基；
6)任选取代的苯基；或
7)任选取代的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子C5-6杂芳基。
8.根据前述权利要求任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，其中，R1选自：
Rb、Rc、Rd、Re各自独立地选自C1-6的直链或支链烷基、氢、氘或卤素；
L1选自单键、-O-、-NH-、-NHCO-；
L2选自单键或亚甲基；
R2选自下式表示的基团：
9.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，
其中，R1为任选取代的C1-6的直链、支链烷基或C3-8环烷基；优选R1为任选被氢、氘、氚、C1-6烷基、羟基、卤素、CN取代的C1-6的直链或支链烷基、苄基或C3-6环烷基亚甲基，进一步优选为异丙基、环丙基、苯基或苄基；
X为O、S或-CH2-；
Rb、Rc、Rd、Re各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6的直链、支链烷基或环烷基，或者Rb、Rc键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；或者
Rd、Re键合以形成5-或6-元环烷基或包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个或2个杂原子的5-或6-元非芳香性杂环；优选Rb和Rd各自独立地为卤素或C1-6烷基，Rc和Re为氢，Rb和Rd进一步优选为氯或甲基；其中，当X为-O-时，Rb与Rd不同时是Cl；
L1为单键、-CH2-、-O、-S-或-NH-；
L2为单键或-CH2-；
R2选自下式表示的基团：
/>
R3为氢或任选取代的C1-6烷基。
10.下式化合物、其药学上可接受的盐或其前药：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药，和一种或多种药学上可接受的载体。
12.用于预防或治疗β受体激动剂作用有关的疾病中的权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其前药或者权利要求11所述的药物组合物；优选地，所述β受体激动剂作用有关的疾病为肥胖、高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血脂异常、甲状腺癌、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、心肌梗死、心室功能不全、心功能衰竭、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、或甲状腺功能减退疾病或病症。
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