CN116196299B - 1,3-二芳基丙烷类衍生物在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用 - Google Patents

1,3-二芳基丙烷类衍生物在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了1,3‑二芳基丙烷类衍生物在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。本发明中所述的1,3‑二芳基丙烷类衍生物(1‑3)对酪氨酸酶具有非常显著的抑制作用，半数抑制浓度远小于曲酸，且对B16和HDFa细胞本身具有良好的安全性。因此能够用于制备：预防或治疗皮肤色素沉着过度性疾病的药物组合物，抑制黑色素生成的保健品或功能食品组合物、化妆品组合物，水果和/或蔬菜的保鲜剂组合物，抑制水果蔬菜发生褐变的洗涤用品组合物，以及生物农药杀虫剂。

Description

1,3-二芳基丙烷类衍生物在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于医药、食品、化妆品和农业化学技术领域，具体涉及1,3-二芳基丙烷类化合物在制备酪氨酸酶抑制剂等方面的应用。
背景技术：
酪氨酸酶又称酚氧化酶、多酚氧化酶和儿茶酚氧化酶，广泛存在于微生物、动植物和人体中。在生物体中，酪氨酸酶对酪氨酸和其他多酚类化合物代谢和黑色素的合成起着重要的催化作用。酪氨酸酶不仅决定了黑色素合成的速率，还是黑色素细胞分化成熟的特征性标志物，其活性高低直接影响生物体的黑色素合成量。另外，已有研究表明酪氨酸酶可能与中枢神经系统退行性疾病帕金森综合征及亨廷顿病有关。酪氨酸酶还与果蔬采摘后和处理过程中的褐变有关，在昆虫蜕皮过程中也有促进作用。目前，酪氨酸酶抑制剂已广泛用作食品保鲜剂、化妆品美白增白剂、生物杀虫剂等，涉及生物、医学、农学、化学、药学等多个领域。因此，通过筛选酪氨酸酶抑制剂，抑制酪氨酸酶的活性来调节黑色素合成，已成为预防和治疗皮肤色素沉着过度性疾病(如雀斑、黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着等)、研制美白化妆品、防止果蔬及甲壳类水产品褐变、研制低毒杀虫剂等的重要途径。
虽然目前已经研究开发了一些化合物做为酪氨酸酶抑制剂，例如曲酸是一曲霉类和青霉类真菌的代谢产物，目前曲酸及其类似物已广泛进入商品市场，主要用作化妆品增白剂和食品保鲜剂。糖苷类中的熊果苷(4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷)作为增白剂已应用于化妆品美白领域。酚类化合物4-己基间苯二酚用于保持虾的鲜味。但在酪氨酸酶抑制活性和安全性方面仍然存在一些问题。比如熊果苷化学上不稳定，易分解；曲酸则具有致癌性。因此，本领域迫切需要开发新的活性和安全性更好的酪氨酸酶抑制剂。
本发明中的1,3-二芳基丙烷类化合物，目前还未见有酪氨酸酶抑制活性的报道。我们在前期实验分析中未显示该类化合物有明显的细胞毒性，因此具有良好的使用安全性。
发明内容：
本发明的目的旨在提供式(Ⅰ)所示的1,3-二芳基丙烷类衍生物(1-3)和/或其盐，作为活性成分的组合物，在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。
本发明的上述目的是由如下的技术方案所实现的：
本发明提供了结构式如式(Ⅰ)所示的1,3-二芳基丙烷类衍生物(1-3)或其盐的用途，
所述化合物的盐为药学上可接受的盐。
如所述的应用，所述化合物或其盐能够抑制酪氨酸酶活性，用于：制备预防或治疗皮肤色素沉着过度性疾病的药物组合物；制备抑制黑色素生成的保健品或功能食品组合物、化妆品组合物；制备水果和/或蔬菜的保鲜剂组合物；制备抑制水果蔬菜发生褐变的洗涤用品组合物；制备生物农药杀虫剂。
本发明同时提供了含有有效量的式(Ⅰ)化合物1-3或其盐和药学或食品上可接受的载体或赋形剂，和化妆品用可接受的稀释剂、赋形剂或载体，和农业化学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，和洗涤用表面活性剂及洗涤用载体。
所述的应用，其中所述皮肤色素沉着过度性疾病为所有原发性和继发性色素沉着性疾病。
所述的应用，其中所述化妆品为皮肤外用的美白化妆品。
本发明所述的药物，可以包含式(Ⅰ)化合物1-3及其药学上可接受的一种或多种可药用的稀释剂或载体。可药用载体包括但不限于卵磷脂、维生素E、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、吐温或其他药物制剂用的表明活性剂、氧化铝、硬脂酸铝、离子交换材料、缓冲物质如磷酸盐、山梨酸、聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羊毛脂、环糊精等可用于促进本发明所述化合物、其药用盐或前药药物传递的载体。
本发明所述的药物，可以包含式(Ⅰ)化合物1-3及其他可药用辅料。可药用辅料包括但不限于：崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠等，粘合剂如聚维酮K30、微晶纤维素、褐藻酸钠等，填充剂如无水乳糖、淀粉、葡萄糖、乳糖珠粒等，润滑剂如十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁等，以及其他赋形剂、增溶剂、香味剂、着色剂等。
本发明所述的式(Ⅰ)化合物1-3和/或其盐可与药学上或化妆品生产上常用辅料或载体结合，制备得到具有以上所述化合物分子抑制酪氨酸酶活性的可用于制备抗色素增加性皮肤病药物和制备美白化妆品。该药物或药物组合物可采用擦拭外用凝胶状物或膏状物、或可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸等剂型，还可采用制药界公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明所述的式(Ⅰ)化合物1-3和/或其盐也可与水、乳化剂、表面活性剂、稳定剂或其组合等载体结合，制备得到具有以上所述化合物分子抑制酪氨酸酶活性的可用于制备农业用杀虫剂以及用于食品保鲜的药物或药物组合物。
本发明所述的式(Ⅰ)化合物1-3具体的制备包括以下步骤：以2,4-二羟基苯甲醛或2,4-二甲氧基苯甲醛为原料，通过醛的羟基保护，经与对羟基苯乙酮的克莱森-斯密特缩合反应，以及催化完全氢化和部分氢化反应得到化合物1、2和3。
本发明所述的式(Ⅰ)化合物1-3结构稳定，易存放，其酪氨酸酶抑制活性强于市面上在使用的酪氨酸酶抑制剂曲酸，极可能进一步开发为安全有效的抗色素增加性皮肤病药物或美白化妆品或食品保鲜剂或农业用杀虫剂。
具体实施方式：
下面结合表格，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
以下结合表格，通过实施例说明本发明的具体步骤，但不以任何形式限制本发明。除非另有说明，本发明中所使用的术语为本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明，以下的实施例仅为举例说明本发明，不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1：
化合物1的合成：
保护醛
将2,4-二羟基苯甲醛(4.0g，29mmol)加入反应瓶，二氯甲烷溶解，依次加入DMAP(354mg，2.9mmol)，N,N-二异丙基乙胺(14.0g，116mmol)和EOMCl(9.3g，116mmol)，室温搅拌反应。7h后，TLC监测，原料基本反应完全，停止反应。盐酸调pH至中性，乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和食盐水洗、水洗，无水硫酸钠干燥,减压浓缩得粗品。乙醇重结晶，得6.60g淡黄色固体A。收率89％。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:10.31(1H,s),7.80(1H,d,J＝8.7Hz),6.86(1H,d,J＝2.2Hz),6.73(1H,dd,J＝8.8,2.3Hz),5.31(2H,s),5.26(2H,s),3.76(2H,q,J＝7.1Hz),3.72(2H,q,J＝7.1Hz),1.23(3H,t,J＝7.1Hz),1.21(3H,t,J＝7.1Hz)。
缩合反应
向干燥的反应瓶加入化合物A(5.6g，25mmol)、对羟基苯乙酮(3.0g，22.5mmol)和乙醇(50mL)。待原料溶解后再加入KOH，氩气保护下室温搅拌反应。12h后，TLC监测，无对羟基苯乙酮剩余，停止反应。除去乙醇，向剩余物中加少量水，乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。浓缩，乙醇重结晶，最终得6.81g黄色固体B，收率73.1％。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:8.08(1H,d,J＝15.7Hz),7.99(2H,d,J＝8.8Hz),7.74(1H,d,J＝8.7Hz),7.68(1H,d,J＝15.7Hz),6.90(2H,d,J＝8.8Hz),6.88(1H,d,J＝2.2Hz),6.77(1H,dd,J＝8.7,2.2Hz),5.35(2H,s),5.27(2H,s),3.78(2H,q,J＝7.1Hz),3.73(2H,q,J＝7.1Hz),1.23(6H,t,J＝7.0Hz)。
还原反应
在反应瓶中加入化合物B(5.0g，13.4mmol)，乙醇(40mL)溶解后，加入钯碳(500mg)，充入氢气，室温反应。反应24h，TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，氢化完全，停止反应。加入3.0M稀盐酸，搅拌2h。反应液浓缩旋干，柱层析纯化，得2.97g无色油状物1，收率91％。
分子式C15H16O3,ESI-MSm/z:267[M+Na]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:6.95(2H,d,J＝8.6Hz),6.92(1H,d,J＝8.5Hz),6.66(2H,d,J＝8.5Hz),6.21(1H,dd,J＝8.5,2.3Hz),6.19(1H,d,J＝2.3Hz),2.60(4H,m),1.90(2H,m)；13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ:157.0,156.3,154.8,134.2,130.2,129.6,119.6,115.8,108.3,103.4,35.0,29.3,29.0。
实施例2：
化合物2的合成
在反应瓶中加入化合物B(1.25g，3.35mmol)，乙酸乙酯(12mL)溶解后，加入钯碳(125mg)，充入氢气，室温反应。反应5h。加入3.0M稀盐酸，搅拌2h。反应液浓缩旋干，柱层析纯化，得0.71g无色油状物2。
分子式C15H14O4,ESI-MSm/z:281[M+Na]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:7.63(2H,d,J＝8.3Hz),6.83(1H,d,J＝8.2Hz),6.78(2H,d,J＝8.3Hz),6.22(1H,dd,J＝8.2,2.3Hz),6.20(1H,d,J＝2.3Hz),2.88(2H,m),2.68(2H,m)；13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ:198.8,161.3,156.6,156.1,130.5,130.2,129.1,118.9,115.3,108.1,103.2,39.2,24.9。
实施例3：
化合物3的合成
缩合反应
向干燥的反应瓶加入2,4-二甲氧基苯甲醛(1.66g，10.0mmol)、对羟基苯乙酮(1.22g，9.0mmol)和乙醇(20mL)。待原料溶解后再加入KOH，氩气保护下室温搅拌反应。10h后，TLC监测，无对羟基苯乙酮剩余，停止反应。除去乙醇，向剩余物中加少量水，乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。浓缩，乙醇重结晶，最终得1.92g黄色固体C，收率75.0％。
1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:8.28(1H,d,J＝15.6Hz),8.01(2H,d,J＝8.6Hz),7.98(1H,d,J＝8.6Hz),7.40(1H,d,J＝15.6Hz),6.79(2H,d,J＝8.6Hz),6.73(1H,dd,J＝8.7,2.2Hz),6.69(1H,d,J＝2.2Hz),3.90(3H,s),3.81(3H,s)。
还原反应
在反应瓶中加入化合物C(1.42g，5.0mmol)，乙醇(18mL)溶解后，加入钯碳(142mg)，充入氢气，室温反应。反应18h，TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，氢化完全，停止反应。加入3.0M稀盐酸，搅拌2h。反应液浓缩旋干，柱层析纯化，得1.26g无色油状物3，收率92.1％。
分子式C17H20O3,ESI-MSm/z:273[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ:7.18(1H,d,J＝8.6Hz),6.95(2H,d,J＝8.6Hz),6.67(2H,d,J＝8.6Hz),6.55(1H,d,J＝2.2Hz),6.50(1H,dd,J＝8.5,2.3Hz),3.81(3H,s),3.70(3H,s),2.60(4H,m),1.92(2H,m)；13C-NMR(150MHz,CD3OD)δ:158.3,157.8,155.1,133.9,130.3,130.3,129.5,116.0,115.2,115.2,105.3,100.1,55.8,54.3,35.1,29.0,28.6。
实施例4：
1,3-二芳基丙烷类衍生物(1-3)对B16、HDFa细胞毒性实验。
本实施例中，所用材料DMEM(高糖)培养基、PBS、Hank平衡盐溶液(hank'sbalancedsalt solution,HBSS)、青链霉素和胎牛血清(FBS)购自Hyclone公司；0.25％胰酶(含EDTA)购自Gibico公司；蘑菇酪氨酸酶、左旋多巴(L-Dopa)和曲酸(KojicAcid)购自Sigma公司；MTS试剂购自Promega公司。小鼠黑色素瘤细胞(B16)购自中国科学院上海生科院细胞资源中心；成人真皮纤维原细胞(human dermal fibroblasts-adult,HDFa)购自CascadeBiologics。
实验方法：96孔细胞培养板上，分别将B16、HDFa细胞与待测药物溶液混合，设定3个重复孔，同时设置不含药物的空白对照，37℃，5％CO2培养24h，采用MTS比色法检测细胞毒性，酶标仪测定OD值，测定波长490nm。计算得到细胞存活率，CC50(50％cytotoxicconcentration)按Reed&Muench法计算。
细胞存活率(％)＝实验孔OD490nm/空白孔OD490nm×100％
实验结果显示：化合物1-3对B16和HDFa细胞的毒性很小，特别是化合物1和2，半数细胞毒性浓度接近甚至远超过100μg/mL。具体见表1和表2。
表1化合物1-3对B16细胞的毒性作用
表2化合物1-3对HDFa细胞的毒性作用
实施例5：
1,3-二芳基丙烷类衍生物(1-3)的酪氨酸酶抑制活性实验
实验方法：将待测药物与L-Dopa(终浓度1.25mM)混合，加入酪氨酸酶(终浓度25U/mL)开始反应，设定3个重复孔，同时设置不含药物的空白对照和曲酸阳性对照，室温，5min，酶标仪测定OD值，检测波长为490nm。计算得到酪氨酸酶活性抑制率，IC50(50％inhibitoryconcentration)按Reed&Muench法计算。
酪氨酸酶活性抑制率(％)＝〔1–样品OD490nm/实验对照孔OD490nm〕×100
实验结果显示：化合物1-3均表现出非常显著的酪氨酸酶抑制活性，其半数抑制率IC50值明显低于阳性对照曲酸，特别是化合物1和2，酪氨酸酶抑制活性分别为曲酸的30倍和68倍。具体见表3。
表3化合物1-3对酪氨酸酶的抑制作用
综上所述，本发明提供的1,3-二芳基丙烷类衍生物(1-3)具有非常显著的酪氨酸酶抑制活性，且对细胞本身的具有较高的安全性。潜在具有可开发制备用于预防和/或治疗酪氨酸酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中酪氨酸酶引起或有关的生理改变或疾病用于制备抗色素增加性皮肤病药物以及用于制备美白化妆品。另外，还包括其在食品保鲜、制备保健食品和制备农业用杀虫剂等方面的应用。

Claims (9)

1.结构式如式(Ⅰ)所示的1,3-二芳基丙烷类衍生物和/或其盐在用于制备预防或治疗皮肤色素沉着过度性疾病的药物组合物；制备抑制黑色素生成的保健品或功能食品组合物、化妆品组合物；制备水果和/或蔬菜的保鲜剂组合物；制备抑制水果蔬菜发生褐变的洗涤用品组合物；制备生物农药杀虫剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的盐为药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物、保健品或功能食品组合物含有如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和药学或食品上可接受的载体或赋形剂。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化妆品组合物含有如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐和化妆品用可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述保鲜剂组合物含有如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐和食品或农业化学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述洗涤用品组合物含有如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐、洗涤用表面活性剂和洗涤用载体。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生物农药杀虫剂含有如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其盐和农业化学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述皮肤色素沉着过度性疾病为所有原发性和继发性色素沉着性疾病。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化妆品为皮肤外用的美白化妆品。
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