CN116194484A

CN116194484A - 内质网氨肽酶2(erap2)介导的免疫应答的调节

Info

Publication number: CN116194484A
Application number: CN202180052000.4A
Authority: CN
Inventors: S·盖夫曼; A·力高奇; G·科波拉; A·巴拉斯; A·莫斯卡蒂; E·A·斯塔尔; J·A·科斯密奇; M·A·R·费雷拉; C·罗马诺
Original assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2020-07-25
Filing date: 2021-07-23
Publication date: 2023-05-30
Also published as: EP4188963A1; MX2023001059A; AU2021316196A1; CA3189755A1; US20230059929A1; WO2022026336A1; JP2023536437A; IL299986A; KR20230043888A

Abstract

本公开提供了通过向受试者施用治疗有效量的内质网氨肽酶2(ERAP2)抑制剂，并且任选地施用内质网氨肽酶1(ERAP1)激动剂或抑制剂和/或HLA‑Aw19抑制剂来治疗患有免疫病症的受试者的方法，并且还提供了鉴定发展MHC‑I‑病变的风险增加的受试者的方法。

Description

内质网氨肽酶2(ERAP2)介导的免疫应答的调节

序列表的引用

本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，所述文本文件命名为18923805102SEQ，于2021年7月23日创建，大小为1,243千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。

技术领域

本公开部分涉及通过向受试者施用治疗有效量的内质网氨肽酶2(ERAP2)抑制剂，并且任选地施用内质网氨肽酶1(ERAP1)激动剂或抑制剂和/或HLA-Aw19抑制剂来治疗患有免疫病症的受试者的方法，并且还提供了鉴定发展MHC-I-病变的风险增加的受试者的方法。

背景技术

人的细胞免疫应答至少部分依赖于8至10个氨基酸长的小肽的呈递，这些小肽是主要组织相容性复合物(MHC)(即I类MHC分子)的结合蛋白。这些小肽源自蛋白质(外来抗原和自身抗原)的蛋白水解降解。这些抗原的一个来源来自于受感染的或恶性转化的细胞，这些细胞表达特定蛋白分子，这些蛋白分子在降解后会产生不同的抗原肽，这些抗原肽呈递在与MHC I类分子(MHCI)复合的细胞表面上。细胞毒性T细胞可以识别这些MHC分子与降解的蛋白抗原的复合物并诱导凋亡细胞死亡。抗原肽的异常生成可导致免疫系统逃逸或导致自身免疫反应。

尽管大多数抗原肽最初是由蛋白酶体产生的，但它们中的许多都比最终的抗原表位更大，并且包含在其N端的一个或多个附加氨基酸。这些抗原肽前体被转运

到内质网(ER)中，在那里它们被至少两种不同的氨肽酶ERAP1和ERAP2进一步降解，以生成成熟的抗原肽，用于与MHC I类分子复合。因此，ERAP1和ERAP2的活性可以直接以有益或不利的方式影响与特定MHC分子复合的抗原肽的呈递，从而改变免疫应答。因此，仍然需要鉴定患有与ERAP2活性相关的特定MHC-I-病变的受试者及这些受试者的治疗。

鸟枪弹样脉络膜视网膜病变(Birdshot Chorioretinopathy，BSCR)是一种罕见的自身免疫性葡萄膜炎，主要影响50岁以上的欧洲血统的并用免疫调节疗法治疗的个体。由于脉络膜和视网膜的炎性病灶和萎缩，该疾病表现为玻璃体炎和视力逐渐下降。已在视网膜和脉络膜组织以及受影响的BSCR眼的玻璃体中鉴定出T细胞。

发明内容

本公开提供了治疗患有免疫病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的ERAP2抑制剂。任选地，还向受试者施用ERAP1激动剂或抑制剂和/或HLA-Aw19抑制剂。所述免疫病症可以是MHC-I-病变或MHC-II-病变。MHC-I-病变可以是BSCR、强直性脊柱炎(AS)、白塞氏病(

disease)、银屑病、幼年特发性关节炎(JIA)、炎症性肠病(IBD)或克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。/>

本公开还提供了治疗患有MHC-I-病变的受试者的方法，所述方法包括：对来自所述受试者的生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否包含：i)MHC-I-病变相关HLA基因型；和ii)功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子；并且向所述受试者施用治疗有效量的ERAP2抑制剂，其中所述受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型和功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子两者；其中所述MHC-I-病变相关HLA基因型和所述功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子两者的存在指示所述受试者是通过抑制ERAP2来治疗所述MHC-I-病变的候选者。对来自所述受试者的所述生物样品进行或已经进行的所述测定还可确定所述受试者是否包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子；并且所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的ERAP1激动剂或抑制剂，其中所述受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型并且包含或不包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子；其中MHC-I-病变相关HLA基因型的存在及功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子的不存在指示，所述受试者是通过激活ERAP1来治疗所述MHC-I-病变的候选者；其中MHC-I-病变相关HLA基因型的存在及功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子的存在指示，所述受试者是通过抑制ERAP1来治疗所述MHC-I-病变的候选者。

本公开还提供了鉴定发展MHC-I-病变的风险增加的受试者的方法，所述方法包括：对来自所述受试者的生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否包含：i)MHC-I-病变相关HLA基因型；和ii)功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子；其中：当所述受试者具有所述MHC-I-病变相关HLA基因型和所述功能性ERAP2蛋白或编码所述功能性ERAP2蛋白的所述核酸分子两者时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险增加；当所述受试者缺少所述MHC-I-病变相关HLA基因型，或缺少所述功能性ERAP2蛋白或编码所述功能性ERAP2蛋白的所述核酸分子，或缺少两者时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险降低；并且当所述受试者包含所述MHC-I-病变相关HLA基因型的两个拷贝时，则所述受试者与包含所述MHC-I-病变相关HLA基因型的单个拷贝相比，发展所述MHC-I-病变的风险增加。对来自所述受试者的所述生物样品进行或已经进行的所述测定还可确定所述受试者是否包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子。当所述受试者具有所述MHC-I-病变相关HLA基因型而缺少所述功能性ERAP1蛋白或编码所述功能性ERAP1蛋白的所述核酸分子时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险增加；并且当所述受试者缺少所述MHC-I-病变相关HLA基因型，或具有所述功能性ERAP1蛋白或编码所述功能性ERAP1蛋白的所述核酸分子，或两种情况时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险降低。

附图说明

本专利或申请文件含有至少一张彩绘附图。带有一张或多张彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将在请求和支付必要费用后由专利局提供。

图1示出了在法国群组中与UKB和GHS EUR A29携带者相比的HLA-A第2等位基因频率表。属于Aw19广义抗原组的增加风险的等位基因是A29、A30、A31和A33(红色)，并且A32表现出保护作用(绿色)。组合所有Aw19风险等位基因的费希尔精确检验(Fisher’sexacttest)在所有比较中呈现出最强的富集。仅呈现了具有三例或更多例携带者的等位基因。在将病例频率与UKB中的A29对照进行比较时，将表按p值排序。

图2示出了鸟枪弹样(Birdshot)病例中的Aw19富集。BSCR的比值比，比较了与108个UParis对照(蓝色)、GHS对照群组#1(n＝4,014，深绿色)、GHS对照群组#2(n＝2,829，鲜绿色)和UKB对照(n＝38,543，黄色)相比，在286个UParis病例中的三例或更多例中存在的14个HLA-A等位基因的频率(>1％，x轴)。Aw19等位基因显示出最高的OR(红色方框)，随大型A29对照群组一起重复，但A32在病例中耗尽(绿色方框)。*p<0.01

图3示出了在法国群组中与UKB和GHS EUR A29携带者相比的HLA-A第2等位基因频率表。属于Aw19广义抗原组的增加风险的等位基因是A29、A30、A31和A33(红色)，并且A32表现出保护作用(绿色)。包括性别和六个主要组分的协变量的逻辑回归检验，基于每个分析集的遗传阵列数据计算。呈现了具有三例或更多例携带者的所有HLA-A等位基因的结果。等位基因如图1排序。*三个主要组分。

图4示出了ERAP1的单倍型分析表。检查所有八种ERAP1单倍型与病例-对照状态的关联的单倍型分析，显示Hap1和Hap2与对BSCR的保护密切相关。

图5示出了ERAP1和ERAP2区中前几种SNP的表。当与先前的结果(125个病例和670个对照(Kuiper 2014))一起分析时，ERAP1和ERAP2中的变体在全基因组范围内具有显著性。Rs10044354是在先前的荷兰和西班牙群组的GWAS中在ERAP1-ERAP2基因座中的最高关联，而rs27432是当前法国群组中该区域中的最高关联。还呈现了两个基因座之间的LD。*参考A等位基因是次要等位基因，风险是G等位基因。

图6示出了对BSCR具有保护作用的ERAP2剪接区变体。破坏ERAP2表达的常见ERAP2剪接区变体rs2248374在当前BSCR群组及先前的西班牙和荷兰群组中具有保护作用。

图7示出了ERAP1、ERAP2和两个Aw19拷贝的组合风险。在组合ERAP1、ERAP2和Aw19中的风险因素的同时，利用来自GHS群组#1的286个鸟枪弹样病例和4,014个对照计算相加风险。图A)相对于rs10044354-CC和一个拷贝的Aw19等位基因(A29)的最低风险组合，由rs10044354和单(A29/-)或双(A29/Aw19)Aw19拷贝标记的ERAP2风险信号的相加基因型模型。图B)相对于rs27432-AA和一个拷贝的Aw19等位基因(A29)的最低风险组合，由rs27432和单(A29/-)或双(A29/Aw19)Aw19拷贝标记的ERAP1风险信号的相加基因型模型。图C)相对于rs27432-AA和rs10044354-CC的最低风险组合，由rs27432标记的ERAP1风险信号和由rs10044354标记的ERAP2信号的相加基因型模型。图D)相对于最低风险组合，ERAP1和ERAP2风险信号及单(A29/-)或双(A29/Aw19)Aw19拷贝的相加基因型模型。将基因型组合如下：0＝ERAP1和ERAP2对于保护性等位基因是纯合的。1/[01],[01]/1＝ERAP1和ERAP2两者的纯合保护性或杂合基因型。2/.,./2＝ERAP1或ERAP2的纯合风险等位基因。2/2＝ERAP1和ERAP2两者的纯合风险等位基因。

图8示出了ERAP2和Aw19的组合风险表。在组合ERAP2和Aw19中的风险因素的同时，利用来自GHS群组#1的286个鸟枪弹样病例和4,014个对照计算相加风险。相对于rs10044354-CC和一个拷贝的Aw19等位基因(A29)的最低风险组合，由rs10044354和单(A29/-)或双(A29/Aw19)Aw19拷贝标记的ERAP2风险信号的相加基因型模型。

图9示出了ERAP1和Aw19的组合风险表。在组合ERAP1和Aw19中的风险因素的同时，利用来自GHS群组#1的286个鸟枪弹样病例和4,014个对照计算相加风险。相对于rs27432-AA和一个拷贝的Aw19等位基因(A29)的最低风险组合，由rs27432和单(A29/-)或双(A29/Aw19)Aw19拷贝标记的ERAP1风险信号的相加基因型模型。

图10示出了ERAP1和ERAP2的组合风险表。在组合ERAP1和ERAP2中的风险因素的同时，利用来自GHS群组#1的286个鸟枪弹样病例和4,014个对照计算相加风险。相对于rs27432-AA和rs10044354-CC的最低风险组合，由rs27432标记的ERAP1风险信号和由rs10044354标记的ERAP2信号的相加基因型模型。

图11示出了ERAP1、ERAP2和Aw19的组合风险表。在组合ERAP1、ERAP2和Aw19中的风险因素的同时，利用来自GHS群组#1的286个鸟枪弹样病例和4,014个对照计算相加风险。相对于最低风险组合，ERAP1和ERAP2风险信号及单(A29/-)或双(A29/Aw19)Aw19拷贝的相加基因型模型。将基因型组合如下：0＝ERAP1和ERAP2对于保护性等位基因是纯合的。1/[01],[01]/1＝ERAP1和ERAP2两者的纯合保护性或杂合基因型。2/.,./2＝ERAP1或ERAP2的纯合风险等位基因。2/2＝ERAP1和ERAP2两者的纯合风险等位基因。

图12示出了风险Aw19等位基因和A32之间的差异。图A)风险Aw19等位基因(红色)和保护性A32等位基因(绿色)之间的序列差异。A32在位置9处表现出F，如同参考A:01:01等位基因一样，而风险等位基因在该位置为T或S。Bw4表位序列仅在位置79-83或A32处明显。

具体实施方式

在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另外指示，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他具体定义的术语应以与本文提供的定义一致的方式解释。

除非另外明确说明，否则决不意图将本文所陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。

如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一种(个)”和“所述(该)”包括多个指代物。

如本文所用，术语“约”意指所列举的数值是近似值并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指示，否则术语“约”意指数值可变化±10％并仍然在所公开的实施方案的范围内。

如本文所用，在特定实施方案中，根据需要，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。

如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还是指其互补物。

如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如例如，马、牛、猪)、伴侣动物(诸如例如，狗、猫)、实验室动物(诸如例如，小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物(诸如例如，猿和猴)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的患者。

本公开提供了治疗患有免疫病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用ERAP2抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫病症是MHC-I-病变。在一些实施方案中，所述免疫病症是MHC-II-病变。在一些实施方案中，MHC-I-病变可以是鸟枪弹样脉络膜视网膜病变(BSCR)、强直性脊柱炎(AS)、白塞氏病、银屑病、幼年特发性关节炎(JIA)、炎症性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)。在一些实施方案中，MHC-I-病变是BSCR。在一些实施方案中，MHC-I-病变是AS。在一些实施方案中，MHC-I-病变是白塞氏病。在一些实施方案中，MHC-I-病变是银屑病。在一些实施方案中，MHC-I-病变是JIA。在一些实施方案中，MHC-I-病变是IBD。在一些实施方案中，MHC-I-病变是CD。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是BSCR。在一些实施方案中，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-Aw19等位基因的存在或不存在。在一些实施方案中，所述受试者是HLA-Aw19⁺。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-A*29⁺、HLA-A*30⁺、HLA-A*31⁺或HLA-A*33⁺，或其任何组合。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-Aw19等位基因的一个还是两个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-Aw19的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-Aw19的两个拷贝。在一些实施方案中，受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*30⁺。在一些实施方案中，受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*31⁺。在一些实施方案中，受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*33⁺。

在一些实施方案中，患有BSCR的受试者不是HLA-A*29⁺。

在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29、HLA-A*30、HLA-A*31或HLA-A*33中至少任两者的拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29、HLA-A*30、HLA-A*31或HLA-A*33中至少任三者的拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29、HLA-A*30、HLA-A*31或HLA-A*33的所有的拷贝。

在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29和HLA-A*30的各一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29和HLA-A*31的各一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29和HLA-A*33的各一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*30和HLA-A*31的各一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*30和HLA-A*33的各一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*31和HLA-A*33的各一个拷贝。

在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的一个拷贝和HLA-A*30的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的一个拷贝和HLA-A*31的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的一个拷贝和HLA-A*33的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*30的一个拷贝和HLA-A*31的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*30的一个拷贝和HLA-A*33的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*31的一个拷贝和HLA-A*33的两个拷贝。

在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的两个拷贝和HLA-A*30的一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的两个拷贝和HLA-A*31的一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的两个拷贝和HLA-A*33的一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*30的两个拷贝和HLA-A*31的一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*30的两个拷贝和HLA-A*33的一个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR的受试者具有HLA-A*31的两个拷贝和HLA-A*33的一个拷贝。

在一些实施方案中，患有BSCR或疑似患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的两个拷贝和HLA-A*30的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR或疑似患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的两个拷贝和HLA-A*31的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR或疑似患有BSCR的受试者具有HLA-A*29的两个拷贝和HLA-A*33的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR或疑似患有BSCR的受试者具有HLA-A*30的两个拷贝和HLA-A*31的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR或疑似患有BSCR的受试者具有HLA-A*30的两个拷贝和HLA-A*33的两个拷贝。在一些实施方案中，患有BSCR或疑似患有BSCR的受试者具有HLA-A*31的两个拷贝和HLA-A*33的两个拷贝。

在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-Aw19抑制剂。在一些实施方案中，HLA-Aw19抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-A*29抗体。在一些实施方案中，HLA-Aw19抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，所述抑制性核酸分子是与HLA-Aw19杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。在一些实施方案中，HLA-Aw19是HLA-A*29。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是AS。在一些实施方案中，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-B*27或HLA-B*40的存在或不存在。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-B*27⁺。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-B*40⁺。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-B*27或HLA-B*40的一个还是两个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗HLA-B*40抗体。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*27或HLA-B*40杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是白塞氏病。在一些实施方案中，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-B*51的存在或不存在。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-B*51⁺。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-B*51的一个还是两个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*51的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*51的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*51抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*51抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*51抗体。在一些实施方案中，HLA-B*51抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*51杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是银屑病。在一些实施方案中，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-C*06的存在或不存在。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-C*06⁺。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-C*06的一个还是两个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*06的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*06的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*06抑制剂。在一些实施方案中，HLA-C*06抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-C*06抗体。在一些实施方案中，HLA-C*06抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-C*06杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是JIA。在一些实施方案中，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-B*27和/或DRB1的存在或不存在。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-B*27⁺和/或DRB1⁺。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-B*27和/或DRB1的一个还是两个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27和/或DRB1的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27和/或DRB1的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗DRB1抗体。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*27和/或DRB1杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是IBD或CD。在一些实施方案中，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-C*07的存在或不存在。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-C*07⁺。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-C*07的一个还是两个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*07的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*07的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*07抑制剂。在一些实施方案中，HLA-C*07抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-C*07抗体。在一些实施方案中，HLA-C*07抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-C*07杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括小分子降解剂、蛋白水解靶向嵌合体、免疫调节药物或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的反义核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2mRNA杂交的siRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的shRNA。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括抗ERAP2抗体。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括假肽。在一些实施方案中，假肽是次膦酸假肽。在一些实施方案中，次膦酸假肽是DG002或DG013(参见，例如，Zervoudi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2013,110,19890-19895)。在一些实施方案中，次膦酸假肽是DG002。在一些实施方案中，次膦酸假肽是DG013。在一些实施方案中，所述ERAP2抑制剂包括小分子。在一些实施方案中，所述ERAP2抑制剂是化合物4、化合物15、化合物16、化合物5或化合物5的类似物，它们是针对ERAP2相比ERAP1增强的选择性进行筛选的药物样羧酸和生物电子等排体(参见，Medve等人,European Journal of Medicinal Chemistry,2021,211,113053)。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂是膦酸或次膦酸化合物，其对ERAP2的亲和力高于对ERAP1的亲和力(参见，Weglarz-Tomczak等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26,4122-4126)。另外的ERAP2抑制剂描述于例如Georgiadis等人,Curr.Medic.Chem.,2019,26,2715-2729中。

在本文所述的任何实施方案中，所述方法还可以包括根据MHC-I-病变向受试者施用ERAP1激动剂或抑制剂。对于AS和银屑病，可以施用ERAP1抑制剂。对于其余的MHC-I-病变，可以施用ERAP1激动剂。

在一些实施方案中，ERAP1激动剂包括寡核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸是ODN1826。在一些实施方案中，ERAP1激动剂包括肽。在一些实施方案中，ERAP1激动剂包括脂肽。在一些实施方案中，脂肽是Pam3CSK4或FSL-1。在一些实施方案中，脂肽是Pam3CSK4。在一些实施方案中，脂肽是FSL-1。在一些实施方案中，ERAP1激动剂包括小分子。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1特异性转录激活剂、ERAP1蛋白稳定剂、ERAP1酶活性激动剂或ERAP1分泌激活剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1特异性转录激活剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1蛋白稳定剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1酶活性激动剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1分泌激活剂。ERAP1激动剂的其他实例描述于例如Goto等人,J.Immunol.,2014,192,4443-4452中。

在一些实施方案中，ERAP1抑制剂包括小分子降解剂、蛋白水解靶向嵌合体、免疫调节药物或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的反义核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1mRNA杂交的siRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的shRNA。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂包括抗ERAP1抗体。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂是DG002和DG013(参见，Zervoudi等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,2013,110,19890-19895)。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂是次膦酸二肽或三肽类似物(参见，Weglarz-Tomczak等人,Bioorg.Med.Che,Lett.,2016,26,4122-4126)。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂是(N-(N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)甲脒基)-2,5-二氟苯磺酰胺)、(1-(1-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)环己基)-3-(-对甲苯基)脲)或(4-甲氧基-3-(N-(2-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸(参见，Maben等人,J.Med.Chem.,2020,63,103-121)。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂是(4aR,5S,6R,8S,8aR)-5-(2-(呋喃-3-基)乙基)-8-羟基-5,6,8a-三甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢萘-1-

羧酸(参见，Liddle等人,J.Med.Chem.,2020,63,3348-3358)。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂是DG013A或次膦酸三肽或二肽或氨基膦酸衍生物，或3,4-二氨基苯甲酸(DABA)衍生物，或硫柳汞衍生物，(参见Georgiadis等人,Cur.Med.Chem.,2019,26,2715-2729)。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂是苯并呋喃或7-苯并呋喃酰胺变体(参见，Deddouche-Grass等人,ACS Med.Chem.Lett.,2021,12,1137-1142)。

在本文所述的任何实施方案中，本文所述的任何抑制剂或其他剂可形成抗体药物缀合物(ADC)的组分。例如，ERAP1抑制剂或ERAP2抑制剂可以与抗体或其抗原结合片段缀合。所述抑制剂包括小分子降解剂、蛋白水解靶向嵌合体、免疫调节药物或抑制性核酸分子。

本公开还提供了治疗患有MHC-I-病变的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括对来自所述受试者的生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否包含：i)MHC-I-病变相关HLA基因型；和ii)功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的ERAP2抑制剂，其中所述受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型和功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子两者。所述MHC-I-病变相关HLA基因型和所述功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子两者的存在指示，所述受试者是通过抑制ERAP2来治疗所述MHC-I-病变的候选者。

在一些实施方案中，所述MHC-I-病变是BSCR并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-Aw19等位基因。在一些实施方案中，HLA-Aw19等位基因是HLA-A*29等位基因、HLA-A*30等位基因、HLA-A*31等位基因或HLA-A*33等位基因，或其任何组合。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-Aw19等位基因的单个拷贝。在一些实施方案中，HLA-Aw19等位基因是HLA-A*29等位基因。在一些实施方案中，HLA-Aw19等位基因是HLA-A*30等位基因。在一些实施方案中，HLA-Aw19等位基因是HLA-A*31等位基因。在一些实施方案中，HLA-Aw19等位基因是HLA-A*33等位基因。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-Aw19等位基因的两个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-A*29⁺/HLA-A*30⁺。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-A*29⁺/HLA-A*31⁺。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-A*29⁺/HLA-A*33⁺。

在一些实施方案中，患有BSCR的受试者不是HLA-A*29⁺。

在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-Aw19抑制剂。在一些实施方案中，HLA-Aw19抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-A*29抗体。在一些实施方案中，HLA-Aw19抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-Aw19杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，HLA-Aw19是HLA-A*29。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是AS并且MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*27等位基因或HLA-B*40等位基因。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗HLA-B*40抗体。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*27或HLA-B*40杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，所述MHC-I-病变是白塞氏病并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*51等位基因。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*51的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*51的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*51抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*51抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*51抗体。在一些实施方案中，HLA-B*51抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*51杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，所述MHC-I-病变是银屑病并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-C*06等位基因。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*06的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*06的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*06抑制剂。在一些实施方案中，HLA-C*06抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-C*06抗体。在一些实施方案中，HLA-C*06抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-C*06杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，所述MHC-I-病变是JIA并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*27和/或DRB1。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27和/或DRB1的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27的两个拷贝和/或。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*27抗体和/或DRB1抗体。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*27或DRB1杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，所述MHC-I-病变是IBD或CD并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-C*07等位基因。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*07的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*07的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*07抑制剂。在一些实施方案中，HLA-C*07抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-C*07抗体。在一些实施方案中，HLA-C*07抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-C*07杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在本文所述的任何实施方案中，所述核酸分子包括基因组DNA、mRNA或从mRNA获得的cDNA。在一些实施方案中，所述核酸分子包括基因组DNA。在一些实施方案中，所述核酸分子包括mRNA。在一些实施方案中，所述核酸分子包括从mRNA获得的cDNA。

在本文所述的任何实施方案中，ERAP2抑制剂包括小分子降解剂、蛋白水解靶向嵌合体、免疫调节药物或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2mRNA杂交的反义核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的siRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的shRNA。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括抗ERAP2抗体。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括假肽。在一些实施方案中，假肽是次膦酸假肽。在一些实施方案中，次膦酸假肽是DG002或DG013。在一些实施方案中，所述ERAP2抑制剂包括小分子。

在本文所述的任何实施方案中，对来自所述受试者的所述生物样品进行或已经进行的所述测定还可确定所述受试者是否包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的ERAP1激动剂或抑制剂(取决于MHC-I-病变)，其中所述受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型并且包含或不包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子。MHC-I-病变相关HLA基因型的存在及功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子的不存在指示，所述受试者是通过激活ERAP1来治疗所述MHC-I-病变的候选者。MHC-I-病变相关HLA基因型的存在及功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子的存在指示，所述受试者是通过抑制ERAP1来治疗所述MHC-I-病变的候选者。

在本文所述的任何实施方案中，ERAP1激动剂包括寡核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸是ODN1826。在一些实施方案中，ERAP1激动剂包括肽。在一些实施方案中，ERAP1激动剂包括脂肽。在一些实施方案中，脂肽是Pam3CSK4或FSL-1。在一些实施方案中，脂肽是Pam3CSK4。在一些实施方案中，脂肽是FSL-1。在一些实施方案中，ERAP1激动剂包括小分子。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1特异性转录激活剂、ERAP1蛋白稳定剂、ERAP1酶活性激动剂或ERAP1分泌激活剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1特异性转录激活剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1蛋白稳定剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1酶活性激动剂。在一些实施方案中，ERAP1激动剂可包含ERAP1分泌激活剂。ERAP1激动剂的其他实例描述于例如Goto等人,J.Immunol.,2014,192,4443-4452中。

在本文所述的任何实施方案中，ERAP1抑制剂包括小分子降解剂、蛋白水解靶向嵌合体、免疫调节药物或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1mRNA杂交的反义核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的siRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的shRNA。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂包括抗ERAP1抗体。

HLA-I类抗体可以通过许多方法生成，获得不同程度的抗原/等位基因特异性，并且据报道可用于体外测定。HLA-B*27抗体可以通过许多方法生成。另外，用于HLA-B27流式细胞术筛选的三种市售抗体包括单克隆小鼠抗人ABC-m3、FD705和GS145.2，已经证实它们各自与其他HLA-B抗原/等位基因具有不同水平的交叉反应性(Levering等人,Cytometry BClin.Cytom.,2003,54,28-38)。HLA-B*51抗体也可以通过许多方法生成。例如，可以从克隆REA274(例如，HLA-B成员：B5、B5102、B5103、B13、B17、B37、B38、B44、B47、B49、B51、B52、B53、B57、B58、B59、B63和B77；HLA-A成员：A9、A23、A24、A25和A*32)获得针对更广泛的HLA-Bw4表位的抗体。另外，可以从克隆HDG8D9获得HLA-B*51/B*52/B*35的抗体(Drabbels等人,Blood,2011,118,e149-55)。HLA-C*06抗体也可以通过许多方法生成。例如，泛HLA-C抗体可从克隆DT-9(它也识别HLA-E)获得(Braud等人,Curr.Biol.,1998,8,1-10)。可以从克隆L31(它也识别一些HLA-B等位基因)获得广泛的抗HLA-C抗体(Setini等人,Hum.Immunol.,1996,46,69-81)。还可以生成与HLA-Cw2,4,5具有弱结合的HLA-Cw6 scFv(Marget等人,Mol.Immunol.,2005,42,643-649)。

在一些实施方案中，用于确定受试者是否包含MHC-I-病变相关和/或MHC-II-病变相关HLA基因型和功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白，或编码功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白的核酸分子的测定，是一种基因分型测定或测序测定。在一些实施方案中，编码功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白的核酸分子包括基因组DNA、mRNA或从mRNA获得的cDNA。通过将来自受试者的样品中的ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白的核苷酸或蛋白序列与ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白或核酸分子的野生型序列，或与活性降低或无活性的变体ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白或核酸分子的公开序列进行比较，可以确定受试者是否包含功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白，或编码功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白的核酸分子。另外，尽管单个ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白可具有生物活性，但是ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白的整体功能由于表达水平降低可能不具功能性。因此，如本文所用，可以确定ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白不具功能性，因为ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白缺少生物活性或具有降低的生物活性或因为表达水平降低。

在来自受试者的生物样品中确定受试者是否具有MHC-I-病变相关和/或MHC-II-病变相关HLA基因型和/或功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白，或编码功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白的核酸分子可以通过本文描述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可以原位进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的生物样品内。

生物样品可源自于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。生物样品可包括任何临床相关组织，诸如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊液或尿液。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的生物样品可基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可以根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测任何特定核酸分子时，可采用被设计为针对特定核酸分子来分离或富集生物样品的初步处理。多种技术可用于此目的。可使用检测mRNA分子的存在或水平或特定基因组DNA基因座的存在的各种方法。

在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括例如从所述受试者获得包含基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，并且如果是mRNA，则任选将mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，所述测定还包括，诸如通过逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)，将mRNA逆转录成cDNA。

核酸测序技术的例示性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其他方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化的DNA、扩增的DNA和固定细胞制品的标记的引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性实例包括但不限于聚合酶链式反应(PCR)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其他方法包括但不限于连接酶链式反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。

施用本文所述的任何治疗剂(包括ERAP2抑制剂、ERAP1激动剂或抑制剂和/或HLA抑制剂)可以是由医疗保健专业人员确定的治疗有效量。可以重复施用任何治疗剂，例如，在一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月之后。重复施用可以按相同的剂量或按不同的剂量。施用可以重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受较长时间段的治疗，诸如6个月、1年或更长时间。

任何治疗剂的施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内、关节内、玻璃体内、颅内、视网膜下、脉络膜上或肌内。

用于施用的药物组合物理想地是无菌的且基本上等渗的，并且是在GMP条件下制造的。药物组合物可以单位剂型(即，单次施用的剂量)提供。可使用一种或多种生理学和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制药物组合物。制剂取决于所选择的施用途径。术语“药学上可接受的”表示载剂、稀释剂、赋形剂或辅助剂与制剂的其他成分相容，并且对其接受者基本上无害。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发期望的生物反应，诸如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，治疗效果包括以下中的一种或多种：在施用所述剂或包含所述剂的组合物后，MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的减少/降低，MHC-I-病变和/或MHC-II-病变严重程度的减少/降低(诸如，例如MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的发展的降低或抑制)，症状和MHC-I-病变相关影响和/或MHC-II-病变相关影响的减少/降低，延迟症状和MHC-I-病变相关影响和/或MHC-II-病变相关影响的发作，降低MHC-I-病变相关影响和/或MHC-II-病变相关影响的症状的严重程度，降低急性发作的严重程度，降低症状和MHC-I-病变相关影响和/或MHC-II-病变相关影响的数量，降低症状和MHC-I-病变相关影响和/或MHC-II-病变相关影响的潜伏期，症状和MHC-I-病变相关影响和/或MHC-II-病变相关影响的改善，降低继发症状，降低继发感染，预防MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的复发，减少复发发作的次数或频率，增加症状性发作之间的潜伏期，增加达到持续进展的时间，加速恢复，或增加替代治疗剂的功效或减少对替代治疗剂的抗性，和/或增加受试者的存活时间。预防效果可包括，在治疗方案的施用后完全或部分避免/抑制或延迟MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的发展/进展(诸如，例如完全或部分避免/抑制或延迟)，以及增加受影响受试者的存活时间。MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的治疗涵盖已被诊断为患有处于任何临床分期或表现的任何形式的MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的受试者的治疗，MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的症状或体征的发作或演变或加重或恶化的延迟，和/或预防和/或降低MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的严重程度。

在一些实施方案中，靶向ERAP2的反义核酸分子包含表1中所示的核苷酸序列或由表1中所示的核苷酸序列组成。

表1

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在一些实施方案中，靶向ERAP2的反义核酸分子包含表2中所示的核苷酸序列或由表2中所示的核苷酸序列组成。

表2

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在一些实施方案中，靶向ERAP2的siRNA分子包含表3中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由表3中所示的核苷酸序列组成。

表3

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在一些实施方案中，靶向ERAP2的siRNA分子包含表4中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由表4中所示的核苷酸序列组成。

表4

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在一些实施方案中，靶向ERAP1的反义核酸分子包含表5中所示的核苷酸序列或由表5中所示的核苷酸序列组成。

表5

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在一些实施方案中，靶向ERAP1的siRNA分子包含表6中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由表6中所示的核苷酸序列组成。

表6

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在一些实施方案中，靶向HLA-A的反义核酸分子包含表7中所示的核苷酸序列或由表7中所示的核苷酸序列组成。

表7

序列	SEQ ID NO:
		GUCACUGCUUGCAGCCUGAG	5293
UGUCACUGCUUGCAGCCUGA	5294
		CUGUCACUGCUUGCAGCCUG	5295
ACUGUCACUGCUUGCAGCCU	5296
		CACUGUCACUGCUUGCAGCC	5297
GCACUGUCACUGCUUGCAGC	5298
		GGCACUGUCACUGCUUGCAG	5299
GGGCACUGUCACUGCUUGCA	5300
		UGGGCACUGUCACUGCUUGC	5301
UCUCACACUUUACAAGCUGU	5302
		GUCUCACACUUUACAAGCUG	5303
UGUCUCACACUUUACAAGCU	5304
		CUGUCUCACACUUUACAAGC	5305
GCUGUCUCACACUUUACAAG	5306
		AGCUGUCUCACACUUUACAA	5307

在一些实施方案中，靶向HLA-A的siRNA分子包含表8中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由表8中所示的核苷酸序列组成。

表8

在一些实施方案中，靶向HLA-B的反义核酸分子包含表9中所示的核苷酸序列或由表9中所示的核苷酸序列组成。

表9

序列	SEQ ID NO:
		UGCACGCAGCCUGAGAGUAG	5322
CUGCACGCAGCCUGAGAGUA	5323

在一些实施方案中，靶向HLA-B的siRNA分子包含表10中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由表10中所示的核苷酸序列组成。

表10

在一些实施方案中，靶向HLA-C的反义核酸分子包含表11中所示的核苷酸序列或由表11中所示的核苷酸序列组成。

表11

序列	SEQ ID NO:
		GCUGUCUCAGGCUUUACAAG	5328
AGCUGUCUCAGGCUUUACAA	5329

在一些实施方案中，靶向HLA-C的siRNA分子包含表12中所示的核苷酸序列(有义链和反义链)或由表12中所示的核苷酸序列组成。

表12

本文公开的抑制性核酸分子可以包括RNA、DNA，或者RNA和DNA两者。抑制性核酸分子还可与异源核酸序列(诸如载体中的异源核酸序列)或异源标记连接或融合。例如，本文所公开的抑制性核酸分子可在包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的载体内或作为包含抑制性核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。抑制性核酸分子还可与异源标记连接或融合。标记可以是直接可检测的(诸如例如，荧光团)或间接可检测的(诸如例如，半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可以通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记也可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号生成。术语“标记”也可以指“标签”或半抗原，其可以选择性地与缀合分子结合，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于生成可检测信号。例如，生物素可与辣根过氧化物(HRP)的亲和素或链霉亲和素缀合物一起用作标签以与标签结合，并使用量热底物(诸如，例如四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物进行检查以检测HRP的存在。可用作标签来有助于纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。

所公开的抑制性核酸分子可以包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸基团的核苷酸，或者在其结构中掺入有非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧核苷酸、生物素化核苷酸、胺化核苷酸、脱氨基核苷酸、烷基化核苷酸、苄基化核苷酸和荧光团标记的核苷酸。

本文公开的抑制性核酸分子还可包含一种或多种核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(诸如例如，假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如例如，5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。

核苷酸类似物还可包括糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于以下2'位置处的修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C_1-10烷基或C_2-10烯基和C_2-10炔基。示例性的2'糖修饰还包括但不限于-O[(CH₂)_nO]_mCH₃、-O(CH₂)_nOCH₃、-O(CH₂)_nNH₂、-O(CH₂)_nCH₃、-O(CH₂)_n-ONH₂和-O(CH₂)_nON[(CH₂)_nCH₃)]₂，其中n和m独立地为1至约10。2'位置的其他修饰包括但不限于C_1-10烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH₃、OCN、Cl、Br、CN、CF₃、OCF₃、SOCH₃、SO₂CH₃、ONO₂、NO₂、N₃、NH₂、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、嵌入剂、用于改善寡核苷酸的药代动力学特性的基团或用于改善寡核苷酸的药效动力学特性的基团，以及具有类似特性的其他取代基。还可在糖上的其他位置上做出类似的修饰，具体地在3'末端核苷酸上或在2'-5'连接的寡核苷酸中的糖的3'位置和5'末端核苷酸的5'位置。修饰的糖还可包括在桥环氧处含有修饰的糖，诸如CH₂和S。核苷酸糖类似物还可具有糖模拟物，诸如环丁基部分代替呋喃戊糖。

核苷酸类似物还可在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸部分包括但不限于可以经修饰以使得两个核苷酸之间的键含有以下的修饰的磷酸部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、次膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼烷磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可以通过3'-5'键联或2'-5'键联，并且所述键联可以包含反转的极性诸如3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。

在一些实施方案中，反义核酸分子是间隔体(gapmer)，由此在5'和3'末端的前1至7个核苷酸各自具有2'-甲氧基乙基(2'-MOE)修饰。在一些实施方案中，5'末端和3'末端的前五个核苷酸各自具有2'-MOE修饰。在一些实施方案中，5'和3'末端的前1至7个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，5'末端和3'末端的前五个核苷酸是RNA核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸之间的每个骨架键联是硫代磷酸酯键联。

在一些实施方案中，siRNA分子具有末端修饰。在一些实施方案中，反义链的5'末端被磷酸化。在一些实施方案中，使用不能被水解的5'-磷酸类似物，诸如5'-(E)-乙烯基膦酸酯。

在一些实施方案中，siRNA分子具有骨架修饰。在一些实施方案中，已经证实连接连续核糖核苷的经修饰的磷酸二酯基团会增强siRNA的稳定性和体内生物利用率。磷酸二酯键联的非酯类基团(-OH、＝O)可以被硫、硼或乙酸酯置换，得到硫代磷酸酯、硼酸磷酸酯和膦酰基乙酸酯键联。另外，用磷酸三酯取代磷酸二酯基团可以促进siRNA的细胞摄取并通过消除它们的负电荷而保留在血清组分上。在一些实施方案中，siRNA分子具有糖修饰。在一些实施方案中，将糖去质子化(由外切核酸酶和内切核酸酶催化的反应)，由此2'-羟基可以充当亲核试剂并攻击磷酸二酯键中的相邻磷。此类替代包括2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基和2'-氟修饰。

在一些实施方案中，siRNA分子具有碱基修饰。在一些实施方案中，碱基可以被经修饰的碱基取代，所述经修饰的碱基诸如假尿苷、5'-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、肌苷和N7-甲基鸟苷。

在一些实施方案中，siRNA分子与脂质缀合。脂质可以缀合到siRNA的5'或3'末端，通过允许它们与血清脂蛋白缔合来提高它们的体内生物利用率。代表性的脂质包括但不限于胆固醇和维生素E，以及脂肪酸，诸如棕榈酸酯和生育酚。

在一些实施方案中，代表性siRNA具有下式：

有义：mN*mN*/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/*mN*/32FN/

反义：/52FN/*/i2FN/*mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN/i2FN/mN*N*N

其中：“N”为碱基；“2F”为2'-F修饰；“m”为2'-O-甲基修饰，“I”为内部碱基；并且“*”是硫代磷酸酯骨架键联。

本公开还提供了包含本文公开的抑制性核酸分子中的任一种或多种的载体。在一些实施方案中，所述载体包含本文公开的抑制性核酸分子中的任一种或多种和异源核酸。所述载体可以是能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，所述载体是质粒或粘粒(诸如，例如，可以将附加DNA区段连接到其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，所述载体是病毒载体，其中附加DNA区段可以连接到病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)来源的附加体以及本领域已知的其他表达载体。

本公开还提供了包含本文公开的抑制性核酸分子中的任一种或多种的组合物。在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可以包括缓冲盐溶液，诸如PBS、HBSS等。

本公开还提供了鉴定发展MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的风险增加的受试者的方法。所述方法包括对来自所述受试者的生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否包含：i)MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型；和ii)功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子。当所述受试者具有MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型和功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子两者时，则所述受试者发展MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的风险增加。当所述受试者缺少MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型，或缺少功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子，或缺少两者时，则所述受试者发展MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的风险降低。在一些实施方案中，所述方法还包括确定受试者是具有MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型的单个拷贝还是MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型的两个拷贝。当受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型的两个拷贝时，则受试者与包含MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型的单个拷贝相比，发展MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的风险增加。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是BSCR。在一些实施方案中，所述受试者是HLA-Aw19⁺。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-A*29⁺、HLA-A*30⁺、HLA-A*31⁺或HLA-A*33⁺，或其任何组合。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-Aw19的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-Aw19的两个拷贝。在一些实施方案中，受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*30⁺。在一些实施方案中，受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*31⁺。在一些实施方案中，受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*33⁺。

在一些实施方案中，患有BSCR的受试者不是HLA-A*29⁺。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是AS。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-B*27⁺或HLA-B*40⁺。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗HLA-B*40抗体。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*27或HLA-B*40杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是白塞氏病。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-B*51⁺。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*51的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*51的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*51抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*51抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*51抗体。在一些实施方案中，HLA-B*51抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*51杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是银屑病。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-C*06⁺。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*06的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*06的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*06抑制剂。在一些实施方案中，HLA-C*06抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-C*06抗体。在一些实施方案中，HLA-C*06抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-C*06杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是JIA。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-B*27⁺和/或DRB1⁺。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27和/或DRB1的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-B*27和/或DRB1的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗DRB1抗体。在一些实施方案中，HLA-B*27抑制剂和/或DRB1抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-B*27和/或DRB1杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在一些实施方案中，MHC-I-病变是IBD或CD。在一些实施方案中，所述受试者是或疑是HLA-C*07⁺。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*07的单个拷贝。在一些实施方案中，所述受试者具有HLA-C*07的两个拷贝。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*07抑制剂。在一些实施方案中，HLA-C*07抑制剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗HLA-C*07抗体。在一些实施方案中，HLA-C*07抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与HLA-C*07杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。

在本文所述的任何实施方案中，所述方法还包括向发展MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变的风险增加的受试者施用ERAP2抑制剂。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括小分子降解剂、蛋白水解靶向嵌合体、免疫调节药物或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的反义核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的siRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP2mRNA杂交的shRNA。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括抗ERAP2抗体。在一些实施方案中，ERAP2抑制剂包括假肽。在一些实施方案中，假肽是次膦酸假肽。在一些实施方案中，次膦酸假肽是DG002或DG013。在一些实施方案中，次膦酸假肽是DG002。在一些实施方案中，次膦酸假肽是DG013。在一些实施方案中，所述ERAP2抑制剂包括小分子。

在本文所述的任何实施方案中，对来自所述受试者的所述生物样品进行或已经进行的所述测定还可确定所述受试者是否包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子。当所述受试者具有MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型而缺少功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子时，则所述受试者发展MHC-I-病变(对于除AS和银屑病以外的MHC-I-病变)和/或MHC-II-病变的风险增加。当所述受试者具有MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型并且具有功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子时，则所述受试者发展MHC-I-病变(对于AS和银屑病)的风险增加。当所述受试者缺少MHC-I-病变相关HLA基因型和/或MHC-II-病变相关HLA基因型，或具有功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子，或两种情况时，则所述受试者发展MHC-I-病变和/或MHC-II-病变的风险降低。

在一些实施方案中，ERAP1抑制剂包括小分子降解剂、蛋白水解靶向嵌合体、免疫调节药物或抑制性核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的反义核酸分子、siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的反义核酸分子。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1mRNA杂交的siRNA。在一些实施方案中，抑制性核酸分子是与ERAP1 mRNA杂交的shRNA。在一些实施方案中，ERAP1抑制剂包括抗ERAP1抗体。

检测任何特定HLA等位基因的存在或不存在可通过许多技术进行。可以进行2-位和4-位分辨率的HLA-A等位基因检测。例如，可以使用以高分辨率靶向HLA区域(所有I类和II类基因)的测定。在一些实施方案中，该测定从5'UTR到3'UTR扩增全HLA基因(在这种情况下为HLA-A)，并在全扩增子(作为该基因扩增的产物的DNA)中提供遗传变体。然后可以使用一种方法以高精度调用HLA-A等位基因(例如，PHLAT2；Bai等人,Methods Mol.Biol.,2018,1802,193-201)。PHLAT2的输出为每个样品提供了HLA-A 4-位等位基因数据，这些数据可用于鉴定鸟枪弹样病例中富集的其他Aw19等位基因的分析。另外，HLA分型的商业来源可用。

检测功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白，或编码功能性ERAP2蛋白和/或ERAP1蛋白的核酸分子的存在或不存在可以通过许多技术进行。例如，检测ERAP2蛋白和相关核苷酸序列的存在或不存在可如Andres等人,PLoS Genetics,2010,6,1-13中所述进行。例如，具有称为rs2248374-A的ERAP2内含子变体的受试者具有功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子，并且发展MHC-I-病变的风险增加。具有称为rs10044354的ERAP2变体HapA的受试者具有功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子，并且发展MHC-I-病变的风险增加。另外，具有称为rs27432-G的ERAP1内含子变体的受试者没有功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子，并且发展MHC-I-病变的风险增加。具有称为rs2287987的ERAP1变体Hap 10的受试者没有功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子，并且发展MHC-I-病变的风险增加。具有称为rs2248374-G的ERAP2剪接变体的受试者没有功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子，并且发展MHC-I-病变的风险降低。

为了可以更有效地理解本文公开的主题，下面提供了实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，而不应被解释为以任何方式限制所要求保护的主题。在所有这些实施例中，除非另有说明，否则分子克隆反应和其他标准重组DNA技术都是根据Maniatis等人，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Press(1989)中描述的方法，使用市售试剂进行的。

实施例

实施例1：方法

研究受试者和样品

本研究中包括来自286名BSCR患者和108名不相关的法国当地健康志愿者的基因组DNA样品，这些志愿者表现出法国人群中常见的HLA组织分型。所述患者是在法国巴黎科钦医院(

Cochin)招募的。所有患者都符合由2002年举行的国际共识会议和葡萄膜炎命名标准化(SUN)工作组两者定义的BSCR诊断标准。简言之，所有患者都患有双侧后葡萄膜炎，伴有多灶性奶油色或黄橙色、椭圆形或圆形脉络膜病灶(“鸟枪弹样斑”)。尽管根据国际标准HLA-A*29等位基因的存在不是BSCR诊断的必要条件，但是当前研究中包括的所有患者都携带HLA-A*29等位基因。对照DNA样品收集自兰斯(Rheims)的造血干细胞捐赠中心为法国骨髓登记处(France Greffe de Moelle Registry)招募的志愿捐赠者，以及该登记处的当地对照健康个体。使用标准盐析法或QIAamp血液试剂盒(Qiagen,Chatsworth,CA,USA)从外周血样品中分离DNA样品。通过紫外分光光度法确定DNA的质量和数量，并将浓度调整为100ng/ml。从所有参与者都获得了签署的知情同意书，并且所有研究都遵守赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)中提出的原则。所有研究相关的数据采集均通过巴黎科钦机构审查委员会批准。

遗传数据

采用综合方法对所有样品进行外显子组测序和基因分型，以鉴定基于高质量调用过滤的常见变体和罕见变体。将来自参与者的DNA在Illumina全局筛选阵列(GSA)上进行基因分型并插补到HRC参考组。在插补之前，保留具有MAF>＝0.1％、缺失<1％且HWE p值>10^-15的变体。使用HRC参考组的插补得到8,385,561个插补INFO>0.3且MAF>0.5％的变体。

进行外显子组测序达到31X的平均深度，接着如先前报道的那样进行变体调用和质量控制(Van Hout等人,Nature,2020,586,749-756)，得到238,942个变体。整合时，这样产生具有8,459,907个变体的整体数据集：65.5％常见(MAF>5％)、34.5％低频(0.5％<MAF<5％)和0.01％罕见(MAF<0.5％)。

HLA基因分型

将HLA I类基因(HLA-A、HLA-B和HLA-C)在多重PCR反应中，用涵盖每个靶标的完整基因组基因座的引物扩增。将所得扩增子酶促片段化成平均大小为250个碱基对，并准备进行Illumina测序(New England Biolabs,Ipswich,MA)。将文库在Illumina HiSeq 2500平台上的快速运行流动池上使用配对末端125个碱基对读段和双10碱基对索引进行测序。测序完成后，将来自每次Illumina HiSeq运行的原始数据收集在局部缓冲存储器中并上传至DNAnexus平台(Reid等人,BMC Bioinformatics,2014,15,30)进行自动分析。从BCL文件转换FASTQ格式的读段并使用bcl2fastq转换软件(Illumina Inc.,San Diego,CA)分配给通过特异性条形码标识的样品。使用更新版本的PHLAT程序(Bai等人,BMC Genomics,2014,15,325)，用由IPD-IMGT/HLA数据库v3.30.0中的GRCh38基因组序列和HLA型参考序列组成的参考序列，对样品特定FASTQ文件中的所有读段进行HLA分型分析(Robinson等人,Hum.Immunol.,2016,77,233-237)。

另外，用T1DGC HLA等位基因参考组按照SNP2HLA(Jia等人,PLoS One,2013,8,e64683)进行HLA等位基因插补(Rich等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,2006,1079,1-8)。将延伸的主要组织相容性复合物(MHC)区域(chr6:25-35Mb)中的HRC插补基因型针对高INFO评分(>0.9)和确定性(对于所有基因分型，最大GP>0.8)进行过滤，以便增加与T1DGC参考组的重叠，使用SHAPEIT4与6号染色体阵列基因型一起重新定相(Delaneau等人,Nat.Commun.,2019,10,5436)，并使用Minimac4进行插补(Das等人,Nat.Genet.,2016,48,1284-1287)。通过检查INFO评分与MAF以及插补与参考组MAF来评估HLA等位基因插补质量。

遗传关联分析

每项研究中的关联分析均使用在SAIGE中实施的全基因组Firth逻辑回归检验进行(Mbatchou等人,bioRxiv,2020,2020.2006.2019.162354,doi:10.1101/2020.06.19.162354；和Zhou等人,Nat.Genet.,2018,50,1335-1341)。在此实施中，当标准逻辑回归评分检验的p值低于0.05时，将应用Firth方法。对于SAIGE的GRM，包括具有次要等位基因频率(MAF)(MAF)>1％、<10％缺失、Hardy-Weinberg平衡检验P值>10^-15和连锁不平衡(LD)修剪(1000个变体窗口、100个变体滑动窗口和r²<0.1)的直接基因分型变体。关联模型包括作为协变量的性别和源自GRM数据集的前10个祖先信息主要组分(PC)。使用PLINK 1.0进行单倍型分析(Purcell等人,Am.J.Hum.Genet.,2007,81,559-575)--chap和--hap-assoc和--hap-logistic，以及在R中。PLINK指示高单倍型插补和定相质量--hap-phase最大似然单倍型基因型的后验概率全部等于1。

HLA-A等位基因关联分析

HLA-A等位基因的关联如下进行：对于每个样品，将两个HLA-A等位基因都如上所述进行分型。在HLA等位基因分型后，去除相关样品。对于剩余的282个病例和106个对照的群组，接下来获得不是A*29的HLA-A等位基因(“第二”等位基因)。携带A*29的两个拷贝的样品被认为具有A*29作为第二等位基因。然后对群组进行Fisher精确检验，该检验测试了在三个或更多个BSCR病例中鉴定的每个等位基因与病例-对照状态的关联。为了回答A19等位基因组是否也与病例-对照状态相关的问题，将样品组合并以两种不同的方式一起测试：携带所有Aw19等位基因(A*29、A*30、A*31、A*32和A*33)。由于A*32在生物学上不同于其肽结合结构域中的其他Aw19等位基因，也构建并测试了由携带所有Aw19等位基因而不包括A*32的样品构成的组。最终的比值比和p值呈现在图1的表格中。

实施例2：HLA-Aw19广泛抗原血清型等位基因和BSCR风险

HLA-A29控制群组允许检查HLA区域，同时控制HLA-A29与BSCR的强关联，因此可以检测HLA区域中可能的其他关联信号。

首先，询问HLA-A29背景上的罕见变体是否在BSCR病例中富集。在MHC区内部或外部均未鉴定出罕见的单一或聚集变体的显著富集。

其次，问题是除了HLA-A29等位基因之外的其他HLA-A等位基因是否增加BSCR风险。构建对该群组中的HLA-A等位基因进行分型的测定(参见方法)，并测试第二HLA-A等位基因(除已知的第一HLA-A29以外)与BSCR的关联。发现另外的HLA-A等位基因与BSCR相关，并且具有最大影响的那些属于相同的HLA-Aw19广泛抗原血清型组：HLA-A29:02、A30:02、A31:01和A33:01(图1)。作为一个组，HLA-Aw19等位基因在BSCR患者的第二等位基因中显著富集(OR＝4.44，p＝2.2e-03，图2，蓝色条)。例如，这一结果表明，携带HLA-A29的两个拷贝的个体与携带一个拷贝的那些相比将处于更高的发展BSCR的风险中。还表明其他Aw19等位基因可能与A29协同在BSCR共同易感性或发病机制中发挥作用。HLA-Aw19血清型组内的唯一例外是HLA-A32，据报道它不共用决定性Aw19结合结构域(McKenzie等人,Genes Immun.,1999,1,120-129)；HLA-A32似乎在BSCR病例中被耗尽，因此对BSCR具有保护作用(OR＝0.28，p＝0.1)。

由于UParis中的对照数目较少(n＝108)，上述结果呈现两个问题：1)等位基因的频率可能不代表一般EUR群体中HLA-A等位基因的频率。2)虽然在几个HLA-Aw19等位基因中高OR重复，但数字不足以支持显著关联。为了解决这些问题，检查在其他三个大型欧洲(EUR)血统对照群体、来自格伊辛格卫生系统(Geisinger Health System)的两个群组(GHS群组#1，n＝77,198和GHS群组#2，n＝59,072)和英国生物库(UK Biobank)(UKB，n＝463,315)中的HLA-A等位基因频率。在所有三个数据集中，选择携带至少一个HLA-A29等位基因的EUR样品，匹配BSCR群组：4,014名来自GHS群组#1的A29携带者(占所有EUR受试者的5.2％)，2,829名来自GHS群组#2的A29携带者(占所有EUR的4.8％)以及38,543名来自UKB的A29携带者(占所有EUR的8.3％)。将这些群组中第二HLA-A等位基因的频率与BSCR群组中观察到的频率进行比较(图2、图1)。结果支持在BSCR病例中五个HLA-Aw19等位基因中的四个富集，对于HLA-A30:02(GHS群组#1OR＝4.31，GHS群组#2OR＝6.6，UKB OR＝4.6)和HLA-A33(GHS群组#1OR＝3.4，GHS群组#2OR＝2.8，UKB OR＝4.9)而言风险增加最高。当组合携带四个共同易感性等位基因A29、A30、A31和A33的样品时，发现当与较大对照群组比较时在BSCR病例中高度显著富集(GHS群组#1p值＝1.29E-06，GHS群组#2p值＝1.07E-06，UKB p值＝9.62E-07，图1顶行)。该分析排除了A32，因为它在肽结合结构域的序列中存在生物学差异，如先前报道的那样。对包括A32在内的所有Aw19等位基因的附加分析显示，当它被包括时，在病例中的富集减少(图1底行)。

为了测试这些关联是否受到可测量的混杂因素的影响，进行逻辑回归检验以评价与每个对照群组相比在UParis BSCR病例中的HLA-A29携带者中第二HLA-A等位基因的影响，包括性别和主要组分的协变量，基于每个分析集的遗传阵列数据计算(图3)。结果与HLA-Aw19共同易感性等位基因A29、A30、A31和A33的风险增加一致。

实施例3：HLA-A32在HLA-A29阳性群组中表现出对BSCR的保护作用

HLA-A32在BSCR病例(3/286，约1％)对比A29携带者对照(4/108，3.7％)中代表名额不足，对应于名义上重要的风险保护(OR＝0.28，p＝0.1；图1)。与较大的对照群组相比，在UKB对照(3.4％，OR＝0.3，p＝0.02)和GHS对照(群组#1：3.8％，OR＝0.27，p＝0.01；群组#2：3.7％，OR＝0.27，p＝0.02)中都保持了趋势保护。虽然名义上显著，但该结果未通过多重检验校正的阈值(p＝3.57e-03)并将需要以其他病例群组进一步验证。

实施例4：ERAP1和ERAP2与BSCR独立相关

使用广义线性混合模型(SAIGE)，在控制性别和十个主要组分的同时测试所有变体和基因负荷与病例-对照状态的关联。由于病例和对照都是A29等位基因携带者，预期的强HLA-A信号至少部分受到控制，如相比先前BSCR报告中的125个病例p＝6.6e-74,最强HLAp值＝8.98E-07所证明的(Kuiper等人,Hum.Mol.Genet.,2014,23,6081-6087)。总体而言，没有基因座超过全基因组显著性阈值(p<5e-8)。除了HLA-A处的残余信号外，只有5号染色体上的ERAP1/ERAP2-LNPEP基因座显示与疾病的关联，p<1e-6(图2)。

在ERAP1/ERAP2-LNPEP基因座内的最高关联是ERAP1内含子变体rs27432(OR(95％CI)＝2.58(1.78–3.76)，p＝6.6e-7)，与ERAP1表达降低相关的强eQTL(Kuiper等人,Hum.Mol.Genet.,2018,27,4333-4343；和Paladini等人,Sci.Rep.,2018,8,10398)，它也标记了增加风险的常见ERAP1单倍型。进一步进行单倍型分析以评估当前数据中ERAP1单倍型与BSCR状态的关联。结果与对应于Kuiper等人Hap 1+2(OR＝0.41，病例AF＝0.17，对照AF＝0.35，p＝6.7e-06)、Hap10(OR＝1.78，病例AF＝0.28，对照AF＝0.17，p＝8.0e-03)和单倍型3-8(OR＝1.32，病例AF＝0.55，对照AF＝0.48，p＝0.11)的非同义ERAP1变体单倍型区分的三个风险水平一致(图4)。

先前报道的BSCR在该基因座处的最高关联标记了靠近ERAP2/LNPEP的常见变体，rs10044354。这个报告的风险等位基因处于强连锁不平衡(D'＝0.99，R²＝0.76)，具有增加ERAP2表达的强eQTL。结果示出了rs10044354与鸟枪弹样风险增加的名义关联(OR(95％CI)＝1.55(1.13-2.11)，p＝5.8e-3)。此外，没有发现rs10044354与rs27432-rs2287987单倍型相互作用的重要证据(条件单倍型检验p＝0.46)。

接下来，使用Kuiper等人公开的结果对结果进行荟萃分析，得到ERAP1(rs27432，OR(95％ CI)＝2.46(1.85-3.26)，p＝4.07e-10)和ERAP2(rs10044354，OR(95％ CI)＝1.95(1.55-2.44)，p＝6.2e-09)基因座与BSCR的全基因组显著关联(图1)。先前和当前的研究均显示两种变体具有一致的方向性，两种变体相隔201,222bp以上，在当前群组中显示出低连锁不平衡(LD)(R2＝0.18，D’＝0.79)。

先前已经报道ERAP2的表达受常见的剪接区变体(rs2248374，AF＝0.53)破坏，所述剪接区变体导致内含子10的错误剪接和经由无义介导的衰变引起的最终转录物降解(Andres等人,PLoS Genet.,2010,6,e1001157；和Coulombe-Huntington等人,PLoSGenet.,2009,5,e1000766)，并且与rs10044354处于高LD(R2＝0.8，D’＝1)。因此，估计多数血统(包括欧洲人，AF＝0.53；非洲人，AF＝0.57和南亚人，AF＝0.58)的群体的约25％缺少活性ERAP2蛋白。检查了两个数据集的rs2248374关联并且发现它对BSCR具有保护作用，在两个数据集中具有名义显著性(图5)。此外，破坏ERAP2表达的ERAP2-rs2248374具有保护作用(OR 0.56；95％ CI[0.45-0.70]；p＝2.39e-07；图6)。总之，ERAP2蛋白的较高表达会增加BSCR的风险，而较低的表达则具有保护作用。

实施例5：HLA-Aw19等位基因和ERAP1/ERAP2单倍型对BSCR风险的累积影响

通过使用来自GHS群组#1的286个病例和4,014名A29携带者计算HLA-Aw19、ERAP1和ERAP2基因型对BSCR风险的累积影响来检查ERAP1和ERAP2关联信号之间以及HLA-Aw19和ERAP1/ERAP2信号之间的潜在相互作用。首先，进行ERAP2-rs10044354风险单倍型，Kuiper等人中的最高非MHC信号的分析，按单(A29/-)与双(A29/AW19)Aw19背景分层，得到另外的ERAP2-rs10044354-T变体等位基因风险增加的趋势，特别是在双A29/AW19背景上(图7的图A)。发现rs10044354-TT和Aw19的两个拷贝与12个病例和34个对照的组合具有最高风险(OR＝9.9[4.4-21.2]，p＝1.66e-07，图8)。

对ERAP1-rs27432风险单倍型的类似分析，最高非MHC关联，按单(A29/-)与双(A29/AW19)Aw19背景分层，得到另外的ERAP1-rs27432-G变体等位基因风险增加的相同趋势，特别是在双A29/AW19背景上(OR＝6.2[2.7-15.51]，p＝1.54e-06，图7的图B和图9)。

接下来计算由rs27432标记的ERAP1风险单倍型和由rs10044354标记的ERAP2风险单倍型的综合效应(图7的图C)。发现，最高风险是由ERAP1-rs27432-GG和ERAP2-rs10044354-TT的组合赋予的(OR＝3.6[1.62-9.45]，p＝4.03e-04，图10)，并且如上所述，这些数据与变体/单倍型的相加效应一致。

接下来，将所有风险单倍型组合成单一风险分析。由于病例数少，将中间基因型的基因型组合成四大组：1)对于ERAP1和ERAP2两者中的保护性等位基因是纯合的，在一个中是纯合的，2)在另一个中是杂合的，3)在ERAP1或ERAP2中的纯合风险等位基因，以及4)在ERAP1或ERAP2两者中的纯合风险等位基因(图7的图D和图11)。观察到随着每个风险等位基因的添加，风险逐渐增加，在ERAP1和ERAP2两者中，在两个拷贝的A19等位基因的上面携带纯合风险等位基因时呈现出的风险最高(OR＝13.53[3.79-54.77]，p＝1.17e-05)。这些结果表明ERAP1和/或ERAP2两者赋予更大的BSCR风险，这在双Aw19背景中进一步增加。

实施例6：绝对BSCR风险

在图7的图D中呈现了考虑所有风险等位基因时对BSCR绝对风险的计算。由于BSCR在一般群体中的患病率估计为0.2-1.7:100,000(Minos等人,Orphanet J.Rare Dis.,2016,11,61)，使用1:100,000作为近似值。根据A29在UKB EUR群体中为8％的频率，进一步计算携带一个A29携带者时的绝对风险，并且达到1:29,000的绝对风险(图11)。观察到，绝对风险随图7的图D中呈现的每种风险基因型上升，对于携带ERAP1和ERAP2两者的纯合风险等位基因以及两个拷贝的Aw19等位基因的病例而言达到1:2,160的最突出的风险。携带所有三种风险单倍型时，表现出疾病的绝对风险显著增加。

实施例7：讨论

对新的大型BSCR患者群组和HLA-A*29对照的测序已经证实了ERAP1和ERAP2多态性在增加发展BSCR的风险中的重要性。ERAP1和ERAP2以相反的方向背靠背地位于5号染色体上并且共用调控区，调控区上调一者而下调另一者，反之亦然。ERAP1和ERAP2两种单倍型的关联与其中降低的ERAP1表达和增加的ERAP2表达协调导致疾病风险的机制一致。几项研究报告称，ERAP1和ERAP2单倍型会影响它们的表达以及所得肽组(Kuiper等人,Hum.Mol.Genet.,2018,27,4333-4343；Paladini等人,Sci.Rep.,2018,8,10398；以及Sanz-Bravo等人,Mol.Cell Proteomics,2018,17,1564-1577)。

本研究发现，除HLA-A29风险等位基因外，其他几个HLA-Aw19家族等位基因(HLA-A29、A30、A31、A33)作为第二HLA-A等位基因促成附加风险。HLA-Aw19家族等位基因具有相似的抗原结合序列，因此会结合相似的肽基序。因此，病例中Aw19等位基因的富集支持构成BSCR中免疫应答激活的基础的推断机制：与HLA-A29阳性对照相比，具有两个拷贝的这些等位基因可增加BSCR病例中特定类型肽的细胞表面呈递。此外，发现Aw19家族内的HLA-A32等位基因具有潜在的保护作用。

这些结果指示，ERAP1的表达降低和ERAP2的表达增加比各自单独赋予更高的BSCR风险。此外，在存在两个拷贝的HLA-Aw19的情况下，这种效应增加。与肽加工和呈递相关的风险因素的组合效应和累加效应表明肽呈递阈值假说是构成BSCR疾病发展的基础的免疫应答的驱动机制。该研究和其他研究的结果表明，在BSCR病例中，ERAP2的增加连同ERAP1表达的降低将导致ERAP2加工的肽更高的可用性以呈递到HLA I类蛋白上。具有相似肽结合特性的其他HLA-Aw19等位基因会增加相似肽的呈递。因此，通过显性ERAP2活性产生独特的肽库，以及呈递这些肽的HLA-Aw19风险等位基因蛋白的表达增加，都可能增加假定的眼部自身抗原被加工并呈递达到某一阈值以上以激活免疫应答的可能性。另一方面，具有较低的ERAP2表达(和较高的ERAP1表达)，以及单个HLA-A*29等位基因，将眼部抗原肽呈递降低到阈值以下，从而降低在HLA-A*29健康对照携带者中生成导致BSCR的免疫应答的风险。这进一步突出了通过由特定HLA I类蛋白呈递的ERAP塑造和生成可用肽库在促进免疫应答(或者在自身免疫性疾病的情况下，是对自身抗原的异常应答)的生成中的重要性。

ERAP1和ERAP2多态性和风险单倍型在其他HLA I类相关自身免疫性疾病中也有报道(Babaie等人,Mol.Immunol.,2020,121,7-19；和Yao等人,Hum.Immunol.,2019,80,325-334)。ERAP1的多态性增加HLA-B*27携带者中强直性脊柱炎的风险，HLA-C*06携带者中寻常性银屑病的风险，以及HLA-B*51携带者中白塞氏病的风险，进一步支持肽修剪和HLA I类等位基因在引发自身免疫应答中的组合影响(Evans等人,Nat.Genet.,2011,43,761-767；Wisniewski等人,Hum.Immunol.,2018,79,109-116；Nat.Genet.,2010,42,985-990；和Takeuchi等人,Ann.Rheum.Dis.,2016,75,2208-2211)。强直性脊柱炎和白塞氏病相关的ERAP1变体也已通过实验证实会分别塑造所得HLA-B*27和HLA-B*51肽组(Sanz-Bravo等人,Mol.Cell Proteomics,2018,17,1308-1323；和Guasp等人,J.Biol.Chem.,2017,292,9680-9689)。因此，可能风险ERAP1/ERAP2单倍型和特定风险HLA I类等位基因的组合可使个体易于以与针对BSCR假设的相似方式发展HLA I类相关疾病。这意味着肽阈值假设作为HLA I类相关免疫疾病的疾病机制可能具有更广泛的意义。

HLA-A32是与对照相比在BSCR患者中以较低比率发现的唯一HLA-Aw19成员，表明它可能具有保护作用。HLA-Aw19血清型最初是通过抗体与相关家族成员的结合来鉴定的；然而，这可以根据肽结合槽外的结构来鉴定HLA-A蛋白。血清家族一直以来通过整体和肽结合区序列重新分析(McKenzie等人,Genes Immun.1999,1,120-129)。肽结合区中序列的比较揭示，HLA-A32比其他Aw19等位基因的相关性更远，这些其他等位基因在本研究中被鉴定为新的风险因素：HLA-A29、A30、A31、A33。当检查这些Aw19等位基因之间的序列差异时，两个主要差异显而易见：在位置9处，是肽结合结构域的一部分，以及仅在HLA-A32中发现位置79-83处的一段氨基酸而在其他Aw19等位基因中未发现(图12)。理论上，HLA-A32所结合的肽库将不同于Aw19家族的其余成员，并且不会激活应答性CD8 T细胞的相同子集。这增加了支持下述假设的进一步证据：作为BSCR葡萄膜炎发展的驱动组分的在高风险HLA-A蛋白上呈递的驱动性自身抗原肽库的浓度增加的阈值要求。

总之，ERAP1/2塑造免疫肽组连同通过HLA-A29和HLA-Aw19家族成员中的关键残基进行差异性肽选择的组合影响，支持肽库由这种组合生成并且可用于免疫细胞识别和激活，引发炎症级联反应的免疫学假设。减少眼部中ERAP2加工和HLA-Aw19呈递的肽的表达和识别的途径可能益于对抗BSCR疾病和/或进展。

除了本文所述的修改之外，所描述主题的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。这样的修改也应落入所附的权利要求书的范围内。将本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等)通过引用完整并入本文。

Claims

1.一种治疗患有免疫病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的内质网氨肽酶2(ERAP2)抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫病症是MHC-I-病变。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述MHC-I-病变是鸟枪弹样脉络膜视网膜病变(BSCR)。

4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-Aw19等位基因的存在或不存在。

5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-Aw19等位基因的一个还是两个拷贝。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述受试者是HLA-Aw19⁺。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺、HLA-A*30⁺、HLA-A*31⁺或HLA-A*33⁺或其任何组合。

8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述受试者具有HLA-Aw19的两个拷贝。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*30⁺。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*31⁺。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*33⁺。

12.根据权利要求3至11中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-Aw19抑制剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述HLA-Aw19抑制剂是抗体。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-A*29抗体。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述HLA-Aw19抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-Aw19杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述HLA-Aw19是HLA-A*29。

18.根据权利要求2所述的方法，其中所述MHC-I-病变是强直性脊柱炎(AS)。

19.根据权利要求18所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-B*27或HLA-B*40的存在或不存在。

20.根据权利要求19所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-B*27或HLA-B*40的一个还是两个拷贝。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述受试者是HLA-B*27⁺或HLA-B*40⁺。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的两个拷贝。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂是抗体。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗HLA-B*40抗体。

26.根据权利要求23所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*27或HLA-B*40杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

28.根据权利要求2所述的方法，其中所述MHC-I-病变是白塞氏病。

29.根据权利要求28所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-B*51的存在或不存在。

30.根据权利要求29所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-B*51的一个还是两个拷贝。

31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述受试者是HLA-B*51⁺。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*51的两个拷贝。

33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*51抑制剂。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述HLA-B*51抑制剂是抗体。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*51抗体。

36.根据权利要求33所述的方法，其中所述HLA-B*51抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*51杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

38.根据权利要求2所述的方法，其中所述MHC-I-病变是银屑病。

39.根据权利要求38所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-C*06的存在或不存在。

40.根据权利要求39所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-C*06的一个还是两个拷贝。

41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述受试者是HLA-C*06⁺。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者具有HLA-C*06的两个拷贝。

43.根据权利要求38至42中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*06抑制剂。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述HLA-C*06抑制剂是抗体。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-C*06抗体。

46.根据权利要求43所述的方法，其中所述HLA-C*06抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-C*06杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

48.根据权利要求2所述的方法，其中所述MHC-I-病变是幼年特发性关节炎(JIA)。

49.根据权利要求48所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-B*27的存在或不存在。

50.根据权利要求49所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-B*27的一个还是两个拷贝。

51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述受试者是HLA-B*27⁺。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*27的两个拷贝。

53.根据权利要求48至52中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*27抑制剂。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂是抗体。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*27抗体。

56.根据权利要求53所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*27杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

58.根据权利要求2所述的方法，其中所述MHC-I-病变是炎症性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)。

59.根据权利要求58所述的方法，所述方法还包括检测从所述受试者获得的生物样品中HLA-C*07的存在或不存在。

60.根据权利要求59所述的方法，所述方法还包括确定所述受试者是具有HLA-C*07的一个还是两个拷贝。

61.根据权利要求58至60中任一项所述的方法，其中所述受试者是HLA-C*07⁺。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述受试者具有HLA-C*07的两个拷贝。

63.根据权利要求58至62中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*07抑制剂。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述HLA-C*07抑制剂是抗体。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-C*07抗体。

66.根据权利要求63所述的方法，其中所述HLA-C*07抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-C*07杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

68.根据权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

70.根据权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括抗ERAP2抗体。

71.根据权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括假肽。

72.根据权利要求71所述的方法，其中所述假肽是次膦酸假肽。

73.根据权利要求72所述的方法，其中所述次膦酸假肽是DG002或DG013。

74.根据权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括小分子。

75.根据权利要求1至74中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用治疗有效量的内质网氨肽酶1(ERAP1)激动剂或抑制剂。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括寡核苷酸。

77.根据权利要求76所述的方法，其中所述寡核苷酸是ODN1826。

78.根据权利要求75所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括脂肽。

79.根据权利要求78所述的方法，其中所述脂肽是Pam3CSK4或FSL-1。

80.根据权利要求75所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括小分子。

81.根据权利要求75所述的方法，其中所述ERAP1抑制剂包括抑制性核酸分子。

82.根据权利要求75所述的方法，其中所述ERAP1抑制剂包括小分子。

83.一种治疗患有MHC-I-病变的受试者的方法，所述方法包括：

对来自所述受试者的生物样品进行或已经进行测定以确定所述受试者是否包含：

i)MHC-I-病变相关HLA基因型；和

ii)功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子；并且

向所述受试者施用治疗有效量的ERAP2抑制剂，其中所述受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型和功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子两者；

其中所述MHC-I-病变相关HLA基因型和所述功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子两者的存在指示，所述受试者是通过抑制ERAP2来治疗所述MHC-I-病变的候选者。

84.根据权利要求83所述的方法，其中所述MHC-I-病变是鸟枪弹样脉络膜视网膜病变(BSCR)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-Aw19等位基因。

85.根据权利要求84所述的方法，其中HLA-Aw19等位基因是HLA-A*29等位基因、HLA-A*30等位基因、HLA-A*31等位基因或HLA-A*33等位基因，或其任何组合。

86.根据权利要求84或权利要求85所述的方法，其中所述受试者具有所述HLA-Aw19等位基因的两个拷贝。

87.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*30⁺。

88.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*31⁺。

89.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*33⁺。

90.根据权利要求84至89中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-Aw19抑制剂。

91.根据权利要求90所述的方法，其中所述HLA-Aw19抑制剂是抗体。

92.根据权利要求91所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-A*29抗体。

93.根据权利要求90所述的方法，其中所述HLA-Aw19抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

94.根据权利要求93所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-Aw19杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

95.根据权利要求94所述的方法，其中所述HLA-Aw19是HLA-A*29。

96.根据权利要求83所述的方法，其中所述MHC-I-病变是强直性脊柱炎(AS)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*27等位基因或HLA-B*40等位基因。

97.根据权利要求96所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的两个拷贝。

98.根据权利要求96或权利要求97所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂。

99.根据权利要求96所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂是抗体。

100.根据权利要求99所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗HLA-B*40抗体。

101.根据权利要求98所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

102.根据权利要求101所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*27或HLA-B*40杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

103.根据权利要求83所述的方法，其中所述MHC-I-病变是白塞氏病并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*51等位基因。

104.根据权利要求103所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*51的两个拷贝。

105.根据权利要求103或权利要求104所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*51抑制剂。

106.根据权利要求105所述的方法，其中所述HLA-B*51抑制剂是抗体。

107.根据权利要求106所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*51抗体。

108.根据权利要求105所述的方法，其中所述HLA-B*51抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

109.根据权利要求108所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*51杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

110.根据权利要求83所述的方法，其中所述MHC-I-病变是银屑病并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-C*06等位基因。

111.根据权利要求110所述的方法，其中所述受试者具有HLA-C*06的两个拷贝。

112.根据权利要求110或权利要求111所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*06抑制剂。

113.根据权利要求112所述的方法，其中所述HLA-C*06抑制剂是抗体。

114.根据权利要求113所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-C*06抗体。

115.根据权利要求112所述的方法，其中所述HLA-C*06抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

116.根据权利要求115所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-C*06杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

117.根据权利要求83所述的方法，其中所述MHC-I-病变是幼年特发性关节炎(JIA)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*27。

118.根据权利要求117所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*27的两个拷贝。

119.根据权利要求117或权利要求118所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-B*27抑制剂。

120.根据权利要求119所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂是抗体。

121.根据权利要求120所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*27抗体。

122.根据权利要求119所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

123.根据权利要求122所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*27杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

124.根据权利要求83所述的方法，其中所述MHC-I-病变是炎症性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-C*07等位基因。

125.根据权利要求124所述的方法，其中所述受试者具有HLA-C*07的两个拷贝。

126.根据权利要求124或权利要求125所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用HLA-C*07抑制剂。

127.根据权利要求126所述的方法，其中所述HLA-C*07抑制剂是抗体。

128.根据权利要求127所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-C*07抗体。

129.根据权利要求126所述的方法，其中所述HLA-C*07抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

130.根据权利要求129所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-C*07杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

131.根据权利要求83至130中任一项所述的方法，其中所述核酸分子包括基因组DNA、mRNA或从mRNA获得的cDNA。

132.根据权利要求83至131中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

133.根据权利要求132所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

134.根据权利要求83至131中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括抗ERAP2抗体。

135.根据权利要求83至131中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括假肽。

136.根据权利要求135所述的方法，其中所述假肽是次膦酸假肽。

137.根据权利要求136所述的方法，其中所述次膦酸假肽是DG002或DG013。

138.根据权利要求83至131中任一项所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括小分子。

139.根据权利要求83至138中任一项所述的方法，其中：

对来自所述受试者的所述生物样品进行或已经进行的所述测定还确定所述受试者是否包含功能性内质网氨肽酶1(ERAP1)蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子；并且

所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的ERAP1激动剂，其中所述受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型而不包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子；

其中MHC-I-病变相关HLA基因型的存在及功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子的不存在指示，所述受试者是通过激活ERAP1来治疗所述MHC-I-病变的候选者。

140.根据权利要求139所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括寡核苷酸。

141.根据权利要求140所述的方法，其中所述寡核苷酸是ODN1826。

142.根据权利要求139所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括脂肽。

143.根据权利要求142所述的方法，其中所述脂肽是Pam3CSK4或FSL-1。

144.根据权利要求139所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括小分子。

145.根据权利要求83至138中任一项所述的方法，其中：

所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的ERAP1抑制剂，其中所述受试者包含MHC-I-病变相关HLA基因型并且包含功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子；

其中MHC-I-病变相关HLA基因型的存在及功能性ERAP1蛋白或编码功能性ERAP1蛋白的核酸分子的存在指示，所述受试者是通过抑制ERAP1来治疗所述MHC-I-病变的候选者。

146.根据权利要求145所述的方法，其中所述ERAP1抑制剂包括寡核苷酸。

147.根据权利要求145所述的方法，其中所述ERAP1抑制剂包括小分子。

148.一种鉴定发展MHC-I-病变的风险增加的受试者的方法，所述方法包括：

i)MHC-I-病变相关HLA基因型；和

ii)功能性ERAP2蛋白或编码功能性ERAP2蛋白的核酸分子；

其中：

当所述受试者具有所述MHC-I-病变相关HLA基因型和所述功能性ERAP2蛋白或编码所述功能性ERAP2蛋白的所述核酸分子两者时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险增加；

当所述受试者缺少所述MHC-I-病变相关HLA基因型，或缺少所述功能性ERAP2蛋白或编码所述功能性ERAP2蛋白的所述核酸分子，或缺少两者时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险降低；并且

当所述受试者包含所述MHC-I-病变相关HLA基因型的两个拷贝时，则所述受试者与包含所述MHC-I-病变相关HLA基因型的单个拷贝相比，发展所述MHC-I-病变的风险增加。

149.根据权利要求148所述的方法，其中所述MHC-I-病变是鸟枪弹样脉络膜视网膜病变(BSCR)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-Aw19等位基因。

150.根据权利要求149所述的方法，其中HLA-Aw19等位基因是HLA-A*29等位基因、HLA-A*30等位基因、HLA-A*31等位基因或HLA-A*33等位基因，或其任何组合。

151.根据权利要求149或权利要求150所述的方法，其中所述受试者具有所述HLA-Aw19等位基因的两个拷贝。

152.根据权利要求151所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*30⁺。

153.根据权利要求151所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*31⁺。

154.根据权利要求151所述的方法，其中所述受试者是HLA-A*29⁺/HLA-A*33⁺。

155.根据权利要求149至154中任一项所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用HLA-Aw19抑制剂。

156.根据权利要求155所述的方法，其中所述HLA-Aw19抑制剂是抗体。

157.根据权利要求156所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-A*29抗体。

158.根据权利要求155所述的方法，其中所述HLA-Aw19抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

159.根据权利要求158所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-Aw19杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

160.根据权利要求159所述的方法，其中所述HLA-Aw19是HLA-A*29。

161.根据权利要求148所述的方法，其中所述MHC-I-病变是强直性脊柱炎(AS)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*27等位基因或HLA-B*40等位基因。

162.根据权利要求161所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*27或HLA-B*40的两个拷贝。

163.根据权利要求161或权利要求162所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂。

164.根据权利要求163所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂是抗体。

165.根据权利要求164所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*27抗体或抗HLA-B*40抗体。

166.根据权利要求163所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂或HLA-B*40抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

167.根据权利要求166所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*27或HLA-B*40杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

168.根据权利要求148所述的方法，其中所述MHC-I-病变是白塞氏病并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*51等位基因。

169.根据权利要求168所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*51的两个拷贝。

170.根据权利要求168或权利要求169所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用HLA-B*51抑制剂。

171.根据权利要求170所述的方法，其中所述HLA-B*51抑制剂是抗体。

172.根据权利要求170所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*51抗体。

173.根据权利要求170所述的方法，其中所述HLA-B*51抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

174.根据权利要求173所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*51杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

175.根据权利要求148所述的方法，其中所述MHC-I-病变是银屑病并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-C*06等位基因。

176.根据权利要求175所述的方法，其中所述受试者具有HLA-C*06的两个拷贝。

177.根据权利要求175或权利要求176所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用HLA-C*06抑制剂。

178.根据权利要求177所述的方法，其中所述HLA-C*06抑制剂是抗体。

179.根据权利要求178所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-C*06抗体。

180.根据权利要求177所述的方法，其中所述HLA-C*06抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

181.根据权利要求180所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-C*06杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

182.根据权利要求148所述的方法，其中所述MHC-I-病变是幼年特发性关节炎(JIA)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-B*27。

183.根据权利要求182所述的方法，其中所述受试者具有HLA-B*27的两个拷贝。

184.根据权利要求182或权利要求183所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用HLA-B*27抑制剂。

185.根据权利要求184所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂是抗体。

186.根据权利要求185所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-B*27抗体。

187.根据权利要求184所述的方法，其中所述HLA-B*27抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

188.根据权利要求187所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-B*27杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

189.根据权利要求148所述的方法，其中所述MHC-I-病变是炎症性肠病(IBD)或克罗恩病(CD)并且所述MHC-I-病变相关HLA基因型包含HLA-C*07等位基因。

190.根据权利要求189所述的方法，其中所述受试者具有HLA-C*07的两个拷贝。

191.根据权利要求189或权利要求190所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用HLA-C*07抑制剂。

192.根据权利要求191所述的方法，其中所述HLA-C*07抑制剂是抗体。

193.根据权利要求192所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-C*07抗体。

194.根据权利要求191所述的方法，其中所述HLA-C*07抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

195.根据权利要求194所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与HLA-C*07杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

196.根据权利要求148至195中任一项所述的方法，其中所述核酸分子包括基因组DNA、mRNA或从mRNA获得的cDNA。

197.根据权利要求148至196中任一项所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用ERAP2抑制剂。

198.根据权利要求197所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括小分子降解剂或抑制性核酸分子。

199.根据权利要求198所述的方法，其中所述抑制性核酸分子是与ERAP2 mRNA杂交的反义核酸分子、小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA。

200.根据权利要求197所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括抗ERAP2抗体。

201.根据权利要求197所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括假肽。

202.根据权利要求201所述的方法，其中所述假肽是次膦酸假肽。

203.根据权利要求202所述的方法，其中所述次膦酸假肽是DG002或DG013。

204.根据权利要求197所述的方法，其中所述ERAP2抑制剂包括小分子。

205.根据权利要求148至204中任一项所述的方法，其中：

当所述受试者具有所述MHC-I-病变相关HLA基因型而缺少所述功能性ERAP1蛋白或编码所述功能性ERAP1蛋白的所述核酸分子时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险增加；并且

当所述受试者缺少所述MHC-I-病变相关HLA基因型，或具有所述功能性ERAP1蛋白或编码所述功能性ERAP1蛋白的所述核酸分子，或两种情况时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险降低。

206.根据权利要求205所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用ERAP1激动剂。

207.根据权利要求206所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括寡核苷酸。

208.根据权利要求207所述的方法，其中所述寡核苷酸是ODN1826。

209.根据权利要求206所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括脂肽。

210.根据权利要求209所述的方法，其中所述脂肽是Pam3CSK4或FSL-1。

211.根据权利要求206所述的方法，其中所述ERAP1激动剂包括小分子。

212.根据权利要求148至204中任一项所述的方法，其中：

当所述受试者具有所述MHC-I-病变相关HLA基因型并且具有所述功能性ERAP1蛋白或编码所述功能性ERAP1蛋白的所述核酸分子时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险增加；并且

当所述受试者缺少所述MHC-I-病变相关HLA基因型，或不包含所述功能性ERAP1蛋白或编码所述功能性ERAP1蛋白的所述核酸分子，或两种情况时，则所述受试者发展所述MHC-I-病变的风险降低。

213.根据权利要求212所述的方法，所述方法还包括向发展所述MHC-I-病变的风险增加的所述受试者施用ERAP1抑制剂。

214.根据权利要求213所述的方法，其中所述ERAP1抑制剂包括抑制性核酸分子。

215.根据权利要求213所述的方法，其中所述ERAP1抑制剂包括小分子。