CN116179414A - 一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物及其应用，以益生菌组合物增加有益菌在肠道定植，维持菌群平衡，通过“脑‑肠轴”进行双向信息交流，同时，肠道菌群及其代谢产物如短链脂肪酸、γ‑氨基丁酸等通过调节外周免疫反应，可对神经损伤及大脑行为产生有益影响。本发明可用于改善认知障碍并辅助提升记忆力，大大拓展了益生菌的应用领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种益生菌组合物，具体涉及一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物及其应用。属于生物医药加工技术领域。
背景技术
随着平均寿命的增加，与老龄化相关的健康问题日益增多，目前认知障碍是中老年人常见的健康问题之一；除了中老年人存在记忆力衰退的问题，现代人学习工作压力增大，生活节奏快，生态环境不断恶化，记忆力衰退的问题也同样影响年轻人，怎样提升记忆力的问题困扰着大多数年龄段人群。
最初研究认为认知功能完全由中枢神经系统调节，随着研究深入越来越多实验数据表明，益生菌也可参与记忆储存及处理。益生菌是对宿主健康发挥有益作用的微生物总称，大量益生菌位于肠道，可促进肠道微生态平衡，肠道菌群对宿主营养吸收、消化系统、神经系统及免疫力等方面都能产生积极作用。
近年来，随着“微生物-肠-脑轴”概念的提出，研究证实肠道菌群是调节肠-轴功能的关键因素之一：自主神经系统的交感神经和副交感神经分支可影响肠神经系统回路，导致肠道运动性改变，从而影响膳食纤维、益生元或其他肠道关键微生物进入肠系统，影响肠道微生物平衡。
肠道菌群可通过“肠-脑轴”与中枢神经系统的互相应答反应中发挥作用，进而引起认知功能变化。肠道菌群失衡与认知障碍、记忆力衰退存在密切关系。口服益生菌可以通过增加有益菌的多样性和数量为中枢神经系统的调节提供机会，进而成为改善认知障碍、提升记忆力的辅助治疗手段。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物及其应用。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物STP5，是由以下组分混合制成的：
干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus casei)LC122，该菌株已于2020年2月17日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.19424；
发酵乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)LF26，该菌株已于2020年2月24日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.19431；
长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)BL986，该菌株已于2019年10月28日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18743；
鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)LRH10，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24513；
副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)LPC12，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24512；
嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)LA1063，该菌株已于2019年10月28日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18744；
瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)LH43，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24511；
嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)ST30，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24514。
优选的，干酪乳杆菌LC122、发酵乳杆菌LF26、长双歧杆菌BL986、鼠李糖乳杆菌LRH10、副干酪乳杆菌LPC12、嗜酸乳杆菌LA1063、瑞士乳杆菌LH43、嗜热链球菌ST30的活菌数比为28：21：16：15：15：2：2：1。
优选的，所述组合物的活菌量不低于2×1011cfu/mL。
上述益生菌组合物在制备改善认知障碍、提升记忆力的药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明以益生菌组合物STP5增加有益菌在肠道定植，维持菌群平衡，通过“脑-肠轴”进行双向信息交流，同时，肠道菌群及其代谢产物如短链脂肪酸、γ-氨基丁酸等通过调节外周免疫反应，可对神经损伤及大脑行为产生有益影响。本发明可用于改善认知障碍并辅助提升记忆力，大大拓展了益生菌的应用领域。
附图说明
图1训练期各组大鼠到达目标区时间；
图2考察测试阶段各组大鼠到达目标区所需时间；
保藏信息
分类命名：干酪乳杆菌
拉丁文学名：Lacticaseibacillus casei
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2020年2月17日
保藏编号：CGMCC NO.19424
分类命名：发酵乳杆菌
拉丁文学名：Limosilactobacillus fermentum
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2020年2月24日
保藏编号：CGMCC NO.19431
分类命名：长双歧杆菌
拉丁文学名：Bifidobacterium longum
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2019年10月28日
保藏编号：CGMCC NO.18743
分类命名：鼠李糖乳杆菌
拉丁文学名：Lactobacillus rhamnosus
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2022年3月11日
保藏编号：CGMCC NO.24513
分类命名：副干酪乳杆菌
拉丁文学名：Lactobacillus paracasei
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2022年3月11日
保藏编号：CGMCC NO.24512
分类命名：嗜酸乳杆菌
拉丁文学名：Lactobacillus acidophilus
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2019年10月28日
保藏编号：CGMCC NO.18744
分类命名：瑞士乳杆菌
拉丁文学名：Lactobacillus helveticus
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2022年3月11日
保藏编号：CGMCC NO.24511
分类命名：嗜热链球菌
拉丁文学名：Streptococcus thermophilus
保藏单位名称：中国普通微生物菌种保藏管理中心
保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号
保藏日期：2022年3月11日
保藏编号：CGMCC NO.24514
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例
一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物，是由以下组分混合制成的：
干酪乳杆菌*(Lacticaseibacillus casei)LC122(又名：干酪乳酪杆菌(Lacticaseibacillus casei)LC122)，该菌株已于2020年2月17日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.19424；
发酵乳杆菌*(Limosilactobacillus fermentum)LF26(又名：发酵粘液乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)LF26)，该菌株已于2020年2月24日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.19431；
长双歧杆菌*(Bifidobacterium longum)BL986(又名：长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)BL986)，该菌株已于2019年10月28日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18743；
鼠李糖乳杆菌*(Lactobacillus rhamnosus)LRH10(又名：鼠李糖乳酪杆菌(Lacticaseibacillus rhamnosus)LRH10)，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.24513；
副干酪乳杆菌*(Lactobacillus paracasei)LPC12(又名：副干酪乳酪杆菌(Lacticaseibacillus paracasei)LPC12)，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCCNO.24512；
嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)LA1063，该菌株已于2019年10月28日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18744；
瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)LH43，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24511；
嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)ST30，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24514。
(注：“*”按照卫健委公告“关于《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》更新的公告(2022年 第4号)”的要求进行调整)
干酪乳杆菌LC122、发酵乳杆菌LF26、长双歧杆菌BL986、鼠李糖乳杆菌LRH10、副干酪乳杆菌LPC12、嗜酸乳杆菌LA1063、瑞士乳杆菌LH43、嗜热链球菌ST30的活菌数比为28：21：16：15：15：2：2：1。
所述组合物的活菌量不低于2×1011cfu/mL。
实验例1
1.1动物实验准备
阿尔兹海默症(Alzheimei’s disease，AD)是一种神经系统退行性疾病，最常见的特征就是认知功能障碍及记忆力下降，因此选用AD模型进行实验。选择体重为200-250g的10周龄雄性SD大鼠实验，实验前大鼠被关在一个笼子里正常化喂养管理，归一后，大鼠被随机分为4组，每组10只，具体分组见表1，实验为期10周，行为测试结束后处死大鼠提取大脑及血液进行分析。
表1动物实验分组
| 组别 | 数量(只) | 分组情况 |
| 实验组1 | 10 | 对照组(无AD处理+生理盐水) |
| 实验组2 | 10 | AD处理+生理盐水 |
| 实验组3 | 10 | AD处理+STP5(107cfu/mL) |
| 实验组4 | 10 | AD处理+STP5(109cfu/mL) |
STP5含有干酪乳杆菌LC122、发酵乳杆菌LF26、长双歧杆菌BL986、鼠李糖乳杆菌LRH10、副干酪乳杆菌LPC12、嗜酸乳杆菌LA1063、瑞士乳杆菌LH43、嗜热链球菌ST30，将STP5冻干粉溶解于去离子水中分别配置成107cfu/mL和109cfu/mL水溶液备用。
AD大鼠模型准备：将1mg Aβ1-40肽段溶解于200μL PBS溶液(配置方法：PBS 1L配方pH7.4：磷酸二氢钾(KH2PO4)：0.27g，磷酸氢二钠(Na2HPO4)：1.42g，氯化钠(NaCl)：8g，氯化钾(KCl)0.2g，加去离子水约800mL充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调pH至7.4，最后定容到1L)中，37℃下孵育一周，使其变为凝聚态Aβ，用氯胺酮(70mg/kg)+噻嗪(10mg/kg)麻醉大鼠放置于立体定向仪，选择双侧海马CA1区为注射靶区，将Aβ缓慢注入(1μL/min)诱导AD处理。
AD大鼠模型建立后正常喂养2周后进行干预治疗，实验组3、4予以不同剂量STP5溶液干预，0.5mL/次，2次/天。实验组1、2在相同时间予以等量生理盐水。各组大鼠连续治疗干预8周。
1.2实验方法
1.2.1空间学习记忆测试
径向臂水迷宫(RAWM)是一个改良的Morris水迷宫，包含6条游泳路径，从一个开放的中心区域延伸，一个逃生平台位于一个臂(目标臂)的末端。实验中，RAWM测试连续进行5天，包括持续4天的学习阶段，在此期间，动物每天接受5次试验，试验间隔为30秒，最后一天为构成记忆阶段考察测试。
每次试验开始时，大鼠被浸在水中，面对墙壁，在一个开始的位置。起始地点是随机的。每只大鼠被允许60秒逃到平台上；如不能在该时间段内逃脱，该大鼠就会被引导到平台的方向。一旦到达平台，它们就会在那里停留30秒，使用相同的平台位置和不同的开始位置进行下一次试验。第五天考察测试时，平台被移除，所有的动物都被浸在来自同一区域的水中，并被允许游泳60秒以逃到平台上。记录到达平台位置及在一个区域(目标区域)内游泳的时间。
1.2.2大鼠脑海马组织NGF含量检测
结束RAWM测试结束后处死大鼠，迅速提取大鼠脑海马组织50mg按1:9加入生理盐水，用0.01M PBS缓冲溶液洗涤2次后加入组织裂解液，冰浴条件下用电动匀浆器匀浆2min，冰浴裂解20min后，8000rpm，4℃离心20min取上清液进行总蛋白含量测定。
采用ELISA法检测海马组织NGF含量：
(1)将稀释好的包被抗体加入ELISA板，100μL/孔，4℃放置48h；
(2)每孔中加入待测样品100μL，37℃孵育2h；
(3)用PBS洗涤3次后，加入一抗100μL/孔，37℃孵育2h；
(4)用PBS洗去多余一抗，加入酶标抗体100μL/孔，37℃孵育2h；
(5)加入底物工作液100μL/孔，于避光处37℃反应10min，加入终止液混匀；
(6)在492nm处测定吸光值，对数据进行对比分析。
1.3结果与分析
1.3.1空间学习记忆测试
在所有实验组中，大鼠在前4天的训练中已学会找到平台，在目标区域内所需花费时间见图1，从图1中可见，实验组4的实验鼠在训练学习的第三、第四天相比其他组别有更好的学习结果(P＜0.01)。在第5天的考察测试各组实验鼠所需时间见图2，结果表明实验组2的实验鼠发现平台的时间位置的时间显著延长，实验组4的实验鼠在目标区的时间显著更高(P＜0.01)，在高剂量的STP5益生菌治疗干预下，降低了空间学习和记忆的缺陷，增强的记忆保留，与实验组3相比，低剂量的STP5益生菌治疗干预对于大鼠的记忆功能改善不明显。
1.3.2海马组织NGF含量检测结果
中枢神经系统中NGF的效应神经元是胆碱能神经元，其功能与学习和记忆关系密切。本实验观察STP5益生菌治疗干预对AD大鼠是否有治疗作用，并进行内源性NGF含量的检测，具体数据见表2。
表2各组大鼠海马组织NGF含量检测结果
| 组别 | 数量/(只) | NGF/(pg/mg) |
| 实验组1 | 10 | 158.63±12.45 |
| 实验组2 | 10 | 84.27±3.28* |
| 实验组3 | 10 | 126.45±7.65** |
| 实验组4 | 10 | 149.23±24.15** |
注：与正常组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果表明，实验组2大鼠脑NGF含量相应显著减少，而通过STP5益生菌治疗干预的实验组3、4海马组织NGF含量有所增加，且随着剂量增加，NGF含量增加显著，说明STP5益生菌具有增加内源性NGF含量的作用。
实验例2
2.1人群实验
2.1.1实验设计
共有32名志愿者参加本次实验，其中女性18名，男性14名，具体年龄分布见表3。实验共为期3周，实验期间为志愿者统一派发柳橙风味固体饮料(主要成分为STP5益生菌1×1010CFU/包、红藻萃取物和维生素B)，2g/包，一天1包。实验期间，志愿者基本保持原有饮食及生活习惯。
表3志愿者年龄分布
所有志愿者在实验前、结束后均进行一次自我评估，评估问卷项目包含两个部分：
(1)身体情况评分：排便次数、腹胀、便秘、腹泻、入睡困难、平时疲劳程度及平时偏头痛程度；
记忆力项目自我评分：字母、扑克牌、叙述记忆、空间关系、分析推理、图形推理。
自我评估项目每项分值1-10分，按照1分轻微-10分严重程度进行样本统计。
2.1.2实验结果分析
对志愿者自我评分统计数据详见表4。
表4人群实验数据统计
由统计结果可以看出，志愿者在服用STP5益生菌后身体情况在劳累程度及偏头痛程度方面有所改善，在记忆力项目方面字母、扑克牌、叙述记忆及空间关系实验前后有显著差异(P＜0.05)。实验期间，整体人群实验过程中未发现不良反应。因此，本发明STP5益生菌组合物对改善认知障碍提升记忆力效果明显，使用安全便利无副作用，对需要改善提升记忆力的人群具有非常好的开发价值。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (4)
1.一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物，其特征在于，是由以下组分混合制成的：
干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus casei)LC122，该菌株已于2020年2月17日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.19424；
发酵乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)LF26，该菌株已于2020年2月24日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.19431；
长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)BL986，该菌株已于2019年10月28日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18743；
鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)LRH10，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24513；
副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)LPC12，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24512；
嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)LA1063，该菌株已于2019年10月28日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.18744；
瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)LH43，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24511；
嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)ST30，该菌株已于2022年3月11日在中国普通微生物菌种保藏管理中心保藏，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC NO.24514。
2.根据权利要求所述的一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物，其特征在于，干酪乳杆菌LC122、发酵乳杆菌LF26、长双歧杆菌BL986、鼠李糖乳杆菌LRH10、副干酪乳杆菌LPC12、嗜酸乳杆菌LA1063、瑞士乳杆菌LH43、嗜热链球菌ST30的活菌数比为28：21：16：15：15：2：2：1。
3.根据权利要求所述的一种改善认知障碍、提升记忆力的益生菌组合物，其特征在于，所述组合物的活菌量不低于2×1011CFU/g。
4.权利要求1～3中任一项所述益生菌组合物在制备改善认知障碍、提升记忆力的药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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