CN116162052B - 2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑亚苄基吲哚啉‑3‑酮类化合物的制备方法，由邻叠氮苯甲醛和炔为反应底物，在碱的催化下合成2‑亚苄基吲哚啉‑3‑酮化合物。后处理经过水和乙酸乙酯萃取，有机相柱层析分离得到2‑亚苄基吲哚啉‑3‑酮衍生物。本发明的应用在于以较高产率合成硝基烯烃类化合物，硝基烯烃作为一种重要结构单元常作为前体用于合成一些药物中间体，如消炎镇痛药物和抗抑郁药物‑苯并噻喃、手性药物中间体‑哈利普兰、多环嘌呤核苷类衍生物‑曲西立滨，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种无金属催化下2-亚苄基吲哚啉-3-酮类衍生物的制备方法及其应用，属于有机合成技术领域。
背景技术
2-亚苄基吲哚啉-3-酮是一类重要的结构单元，经常出现在许多天然产物中、生物活性分子和药物化合物中，双吲哚靛玉红是“提尔紫”染料的主要成分，也是一种已知的活性成分传统中草药，而其众多的合成衍生物显示出对糖原合成酶激酶和环素依赖激酶的有效和高度选择性的药理抑制作用。
现有技术中关于2-亚苄基吲哚啉-3-酮合成策略主要包括以下方法：(1)以邻碘苯胺，苯乙炔、一氧化碳为底物，在金属钯的催化下进行反应，该方法中由于一氧化碳的毒性、无味和高度可燃性使反应具有一定危险性；(2)3H-吲哚-3-酮和醛的缩合作用，该方法需要在高温条件下回流，反应条件较为苛刻；(3)以邻碘苯胺、苯乙炔作为底物，在贵金属钯的催化下合成目标化合物，该方法所应用昂贵的金属催化剂使反应的成本提高；以上缺点在本专利中得以改善。
发明内容
本发明提出一种新型绿色方法合成2-亚苄基吲哚啉-3-酮，该方法绿色温和，在室温空气下即可进行，反应时间较短，无需金属催化，反应对仪器设备要求较低，是合成2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的有效途径。
本发明的目的在于提出室温条件下快速合成2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的新型制备方法，该方法，条件绿色温和，反应快速，是合成2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的有效途径。同时该化合物可以应用于合成重要的有机合成中间体硝基烯烃类化合物，用于合成消炎镇痛药物和抗抑郁药物-苯并噻喃、手性药物中间体-哈利普兰、多环嘌呤核苷类衍生物-曲西立滨等药物。
本发明的技术方案如下：
一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)目标化合物的制备：在容器中加入反应溶剂，加入四丁基氢氧化铵水溶液作为碱，加入芳香乙炔，室温搅拌条件下，滴加邻叠氮苯甲醛溶液进行反应，通过TLC监测反应结束后，萃取，减压蒸馏，硅胶柱分离，得到2-亚苄基吲哚啉-3-酮I，反应式如下：
所述的反应溶剂为二甲基亚砜；邻叠氮苯甲醛溶液为邻叠氮苯甲醛的二甲基亚砜溶液。
所述的四丁基氢氧化铵水溶液的质量浓度为40-60％。
所述的芳香乙炔中R为氢，4-溴，或3-氟取代基中的任意一种，取代基的位置以及共轭位置不固定。
所述的邻叠氮苯甲醛、芳香乙炔和四丁基氢氧化铵的投料摩尔比为1：0.5-1.5：1-2。
本发明的又一技术方案是将2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物加入容器中，加入亚硝酸钠，加入二甲基亚砜和冰醋酸，在25-35℃下进行反应，同时TLC薄层色谱法监测2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物反应完全后，向反应液中加入蒸馏水，固体析出，抽滤洗涤，置于真空干燥箱干燥，得2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物目标化合物。
2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物和亚硝酸钠的投料摩尔比为1：3-4；醋酸和二甲基亚砜的体积比为1：4-5。
采用本发明的上述技术方案得到的化合物包括如下中的任意一种：
本发明有益效果如下：
1.本发明公开了一种新型绿色制备方法合成，该方法无需高温，在室温即可进行。并且反应制备成本低、耗时短、操作简单且效率高；
2.本发明解决了传统合成2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物需要金属催化的要求，在碱的催化下实现目标化合物的生成，具有较高的经济性，同时该方法也避免了以CO作为底物时其毒性以及可燃性等危险因素；
3.本发明在制备一系列2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物，该化学结构在要药物化学中具有广泛的生物活性和药物价值，可作为抗菌剂应用于医药领域，应用于苯并噻喃、哈利普兰、曲西立滨等药物前体，同时也可应用于荧光染料中。
4.本发明中DMSO既作溶剂，又起到氧化剂的作用，促进目标化合物中羰基的形成，推动反应进行；四丁基氢氧化铵水溶液作为强碱，促进端位炔氢的去除，使反应具有较高收率。
附图说明
图1：实施例1中(Z)-2-(2-fluorobenzylidene)indolin-3-one核磁共振氢谱(1HNMR)图。
图2：实施例1中(Z)-2-(2-fluorobenzylidene)indolin-3-one核磁共振碳谱(13CNMR)图。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
仪器及试剂：
核磁共振谱(NMR)采用Bruker AVANCE III 400MHz Plus NMR波谱仪器测试，以TMS为内标，C2D6SO为溶剂。减压蒸发溶剂使用EYELA SB-1100旋转蒸发仪在55℃下进行，其他的均为常规实验仪器：SHZ-E型循环水式真空泵，DZE-6120型真空干燥箱，EB2005A 电子天平，ZF-I型三用紫外分析仪，DE-102J集热式恒温加热磁力搅拌器，DFX-5L/30低温恒温反应浴和2YZ-4A型旋片式真空油泵。所用试剂均为分析纯。
本发明实施例中所用的邻叠氮苯甲醛制备方法如下：
称取邻硝基苯甲醛(30mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入HMPA溶剂中充分溶解，而后加入叠氮钠(60mmol)溶解后，置于60℃的恒温油浴锅中开始反应。TLC监测反应结束后将反应液静置冷却至常温，在均匀的搅拌下倒入冰水溶液中，静置，观察到有淡黄色固体逐渐析出，后处理经过简单过滤，洗涤和干燥操作后得到邻叠氮苯甲醛。实施例1
一种(Z)-2-benzylideneindolin-3-one制备方法，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂二甲亚砜6mL，四丁基氢氧化铵水溶液(50％水溶液)(1.6mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解二甲亚砜2mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.177g，产率80％。
1a的氢谱碳谱如图1、2所示，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,2H),7.49–7.41(m,3H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(dt,J＝14.9,8.2Hz,3H),6.86(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.72,153.29,136.22,135.39,134.74,129.56,129.22,128.56,125.06,121.70,120.67,112.04,111.69.
实施例2
一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，以HMPA作为溶剂，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂HMPA 6mL，四丁基氢氧化铵水溶液(50％水溶液)(1.6mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解HMPA 2ml中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.070g，产率32％，氢谱碳谱同实施例1。
实施例3
一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，以NMP作为溶剂，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂NMP 6mL，四丁基氢氧化铵水溶液(50％水溶液)(1.6mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解NMP 2mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.104g，产率47％，氢谱碳谱同实施例1。
实施例4
一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，以DMA作为溶剂，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂DMA 6mL，四丁基氢氧化铵水溶液(50％水溶液)(1.6mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解DMA 2mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.115g，产率52％，氢谱碳谱同实施例1。
实施例5
一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，以叔丁醇钾作为碱，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂DMSO 6mL，叔丁醇钾(1.6mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解DMSO2mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.055g，产率25％，氢谱碳谱同实施例1。
实施例6
一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，以乙醇钠作为碱，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂DMSO 6mL，乙醇钠(1.6mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解DMSO 2mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.038g，产率17％，氢谱碳谱同实施例1。
实施例7
一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，以三乙胺作为碱，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂DMSO 6mL，三乙胺(1.6mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解DMSO 2ml中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，无目标产物生成。
实施例8
一种(Z)-2-(4-bromobenzylidene)indolin-3-one的制备方法，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂二甲亚砜6mL，四丁基氢氧化铵水溶液(50％水溶液)(1.6mmol，1.6eqv.)，加入4-溴苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解二甲亚砜2mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.177g，产率69％。
1b的氢谱碳谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),7.69–7.63(m,4H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ186.83,154.65,136.98,135.24,133.92,132.30,132.15,124.64,121.94,120.42,113.06,108.71.
实施例9
一种(Z)-2-(3-fluorobenzylidene)indolin-3-one的制备方法，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂二甲亚砜6mL，四丁基氢氧化铵水溶液(50％水溶液)(1.6mmol，1.6eqv.)，加入3-氟苯乙炔(1.5mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(1mmol，1eqv.)溶解于溶解二甲亚砜2mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，0.177g，产率75％。
1c的氢谱碳谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),7.61–7.46(m,5H),7.16(t,J＝10.5Hz,2H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ186.90,164.17,161.75,154.73,137.06,135.42,131.27,126.69,124.66,120.48,116.32,116.10,115.59,115.38,113.07,108.47.
实施例10
(Z)-2-benzylideneindolin-3-one克级放大实验，包括以下实验步骤：
在容器中加入溶剂二甲亚砜60mL，四丁基氢氧化铵水溶液(50％水溶液)(16mmol，1.6eqv.)，加入苯乙炔(15mmol，1.5eqv.)，在室温条件下搅拌30min，将邻叠氮苯甲醛(10mmol，1eqv.)溶解于溶解二甲亚砜20mL中，逐滴滴加进入反应体系，TLC监测反应，1h后停止，加入蒸馏水和乙酸乙酯(V水：V乙酸乙酯＝3：1)萃取，减压蒸馏除去大部分溶剂，经硅胶柱分离，减压旋蒸得到橙色固体，真空干燥得到目标化合物1a，1.50g，产率68％。
实施例11
应用试验：硝化实验
取实施例1中所得化合物1a(1mmol)于100mL圆底烧瓶，加入4mmol亚硝酸钠，加入二甲基亚砜和冰醋酸(VAcOH:VDMSO＝1mL:5mL)，在35℃下反应1h，TLC监测1a反应完全后，向反应液中加入5mL蒸馏水，固体析出，抽滤洗涤，置于真空干燥箱干燥，得目标化合物0.253g，产率95％。
2的氢谱碳谱数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.59–7.54(m,2H),7.52(t,J＝7.0Hz,3H),7.29(dd,J＝7.4,1.7Hz,2H),7.06(dd,J＝13.5,7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.37,150.79,137.70,134.95,131.28,130.74,129.90,128.72,128.17,125.78,123.35,120.30,112.43.
实施例12
克级应用试验：硝化实验
取实施例1中所得化合物1a(10mmol)于100mL圆底烧瓶，加入40mmol亚硝酸钠，加入二甲基亚砜和冰醋酸(VAcOH:VDMSO＝10mL:50mL)，在35℃下反应1h，TLC监测1a反应完全后，向反应液中加入5mL蒸馏水，固体析出，抽滤洗涤，置于真空干燥箱干燥，得目标化合物2.37g，产率89％。
根据实施例1到实施例12可知，本发明提供的2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的成方法在生物、药物活性分子的构建上具有较高的潜力和较广泛的应用价值。该类衍生物的合成研究很有必要且迫切。本发明专利提供一种制备成本低、操作简单、条件温和、耗时短、选择性好且反应效率高的制备新方法。硝基的引入使得该类化合物在药物化学以及荧光材料上得以广泛应用。
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）目标化合物的制备：在容器中加入反应溶剂二甲基亚砜，加入四丁基氢氧化铵水溶液作为碱，四丁基氢氧化铵水溶液的质量浓度为40-60%，加入芳香乙炔，室温搅拌，空气条件下，滴加邻叠氮苯甲醛溶液进行反应，通过TLC监测反应结束后，萃取，减压蒸馏，硅胶柱分离，得到2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物I，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，邻叠氮苯甲醛溶液为邻叠氮苯甲醛的二甲基亚砜溶液。
3.根据权利要求1所述的2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，芳香乙炔中R为氢，4-溴，或3-氟取代基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，邻叠氮苯甲醛、芳香乙炔和四丁基氢氧化铵的投料摩尔比为1：0.5-1.5：1-2。
5.一种2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，根据权利要求1-4任一项所述方法制备得到2-亚苄基吲哚啉-3-酮，将2-亚苄基吲哚啉-3-酮加入容器中，加入亚硝酸钠，加入二甲基亚砜和冰醋酸，在25-35℃下进行反应，同时TLC薄层色谱法监测2-亚苄基吲哚啉-3-酮化合物反应完全后，向反应液中加入蒸馏水，固体析出，抽滤洗涤，置于真空干燥箱干燥，得目标化合物，所述目标化合物为。
6.根据权利要求5所述的2-亚苄基吲哚啉-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，2-亚苄基吲哚啉-3-酮和亚硝酸钠的投料摩尔比为1：3-4；醋酸和二甲基亚砜的体积比为1：4-5。
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