CN116144762B - mPGES-2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药物靶点的应用 - Google Patents

mPGES-2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药物靶点的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了mPGES‑2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药物靶点的应用。本发明首次提出mPGES‑2是常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的药物靶点。实验表明，mPGES‑2敲除通过抑制肾小管上皮细胞增殖进而显著降低ADPKD小鼠的肾脏大小和肾重比，明显减轻ADPKD小鼠肾组织形态损伤，同时显著改善了ADPKD中囊泡的生成。这些结果说明敲除mPGES‑2通过抑制肾小管上皮细胞增殖对Pkd1敲除诱导的ADPKD具有明显的改善作用，进而表明mPGES‑2可以作为预防和/或治疗ADPKD的靶点，为临床上ADPKD药物的开发及预防和治疗提供了有价值的参考意义。

Description

mPGES-2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药 物靶点的应用
技术领域
本发明具体涉及mPGES-2(微粒体前列腺素E合成酶-2，microsomalprostaglandin E synthase-2)作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的药物靶点的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
常染色体显性多囊肾病(ADPKD)主要由Pkd1或Pkd2突变引起，是最常见的单基因人类疾病之一。其主要特征是大量肾小管源性囊肿，随着时间的推移而扩大，导致双侧肾小管大量增大。近50％的患者发展为终末期肾病。托伐普坦是FDA批准的唯一种治疗ADPKD的药物，它通过拮抗AVPR2(血管加压素受体2)和抑制囊肿上皮中的cAMP信号来延缓囊肿生长。
ADPKD的病理学改变为肾小管上皮细胞过度增殖，同时包含巨噬细胞和成纤维细胞的过度增殖，导致炎症和纤维化，最终加重ADPKD的进展。目前，临床上尚没有特异性针对ADPKD的药物，开发针对肾脏保护作用的药物或者靶点是当前研究的热点和难点。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种mPGES-2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药物靶点的应用，以克服现有技术中的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了mPGES-2作为靶点在开发或筛选或制备用于预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的应用。
进一步的，所述常染色体显性遗传多囊肾病为Pkd1敲除诱导的多囊肾病模型。
进一步的，所述靶点敲除后能够降低常染色体显性遗传多囊肾病个体的肾脏大小、肾重比。
进一步的，所述靶点敲除具有以下功能：抑制肾小管上皮细胞增殖、降低ADPKD个体的肾脏大小、降低常ADPKD个体的肾重比、降低ADPKD个体的肾脏组织形态损伤、抑制常染色体显性遗传多囊肾病个体中肾脏组织囊泡的形成和/或生长。
进一步的，所述靶点敲除是通过抑制增殖来改善ADPKD小鼠囊肿的形成。
进一步的，所述靶点敲除可能是通过影响ISL1来抑制增殖肾脏囊泡形成和/或生长。
进一步的，所述靶点敲除后能够降低pkd1敲除诱导的ADPKD肾小管上皮细胞增殖情况。
本发明实施例还提供了mPGES-2作为靶点在制备用于预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物筛选模型中的应用。
有研究表明mPGES-2主要表达在肾脏的小管上皮细胞，但其是否参与ADPKD的发生发展尚不清楚。因此，探究mPGES-2对ADPKD的调控作用，将有助于开发针对ADPKD患者肾脏的药物新靶点。
本发明首次提出mPGES-2是常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的药物靶点。经实验表明，mPGES-2敲除可以显著降低ADPKD小鼠的肾脏大小和肾重比，明显减轻ADPKD小鼠肾组织形态损伤，同时显著改善了ADPKD中囊泡的生成。这些实验结果说明敲除mPGES-2对Pkd1敲除诱导的ADPKD具有明显的改善作用，进而表明mPGES-2可以作为预防和/或治疗ADPKD的靶点，为临床上ADPKD药物的开发及预防和治疗提供了有价值的参考意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为Ksp-Cre；Pkd1flox/flox的基因鉴定结果图。
图2a和图2b为正常未发病鼠(WT组)和pkd1敲除(PKD-WT组)小鼠的肾组织mPGES-2的免疫组化染色图和统计结果图。
图3a和图3b为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏大体和肾重比统计图。
图4a和图4b为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏HE染色结果图和统计结果图。
图5a-图5d为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏增殖指标免疫组化染色图和统计结果图。
图6a和图6b为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏ISL1免疫组化染色图和统计结果图。
具体实施方式
以下结合附图，通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。以下提供了本发明实施方案中所使用的具体材料及其来源。但是，应当理解的是，这些仅仅是示例性的，并不意图限制本发明，与如下试剂和仪器的类型、型号、品质、性质或功能相同或相似的材料均可以用于实施本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 Ksp-Cre；Pkd1flox/flox小鼠模型的基因鉴定Ksp-Cre；Pkdflox/+小鼠由北京大学基础医学院药学系赠与。
提取小鼠脚趾基因组，以其为模板，分别对pkd1基因和Cre基因进行PCR鉴定，其中针对Pkd1基因的PCR所用引物序列如下：
5’-CCGCTGTGTGTCTCAGTGTCTG-3’(SEQ ID NO.1)；
5’-CAAGAGGGCTTTTCTTGCTG-3’(SEQ ID NO.2)，
针对Cre基因的PCR所用引物序列如下：
5’-CCGGGCTGCCACGACCAA-3’(SEQ ID NO.3)；
5’-GGCGCGGCAACACCATTTTT-3’(SEQ ID NO.4)
当针对pkd1基因两条引物进行PCR扩增时，如果得到大小为400bp和200bp的两个条带，则对应的子代小鼠的Pkd1基因杂合(Pkd1flox/+)，如果得到大小400bp的单一条带，则对应的子代小鼠的pkd1基因纯合(Pkd1flox/flox)；当针对Cre基因的两条引物进行PCR扩增时，如果得到大小为400bp条带，则对应的子代小鼠表达Ksp-Cre，如果没有400bp的条带，则对应的子代小鼠不表达Ksp-Cre。
实施例2 H&E染色对PKD肾脏组织病理学观察
具体的实验方法包括：
1、石蜡切片制备
(1)组织标本的固定：取实施例1中的各组小鼠的肾皮质组织于4％多聚甲醛中室温固定24小时，纱布包裹，标记，流水冲洗过夜；
(2)脱水与透明：经50％、60％、70％、80％和90％酒精中梯度各脱水2小时，然后于95％酒精，100％酒精-I/II/III中各脱水1小时，入二甲苯-1/II各透明30分钟；
(3)浸蜡与包埋：在58℃恒温箱中浸蜡，用石蜡-I浸蜡1.5小时，石蜡-II浸蜡2小时。放入包埋盒中60℃下进行石蜡包埋，待冷却凝固成块后将蜡块取出；
(4)切片及展片：切片机5μm厚度切片，50℃水浴展片，捞片贴片于清洁载玻片上，60℃烘箱烤片过夜。切片完成后做好标记，保存待用。
2、H&E染色
(1)脱蜡和复水：切片二甲苯脱蜡两次(15分钟/次)，分别于100％、95％、90％、80％、70％、50％酒精中各脱水5分钟，最后于蒸馏水中复水3分钟；
(2)苏木素染色：切片置于苏木素染液中染色15分钟，自来水冲洗3分钟，盐酸酒精分色10秒(70％酒精99ml+浓盐酸1ml)；
(3)返蓝及脱水：自来水冲洗10分钟使其变为蓝色。将切片依次置于50％、70％、80％、90％酒精中各脱水5分钟；
(4)伊红复染：1％伊红染液染色2分钟，95％酒精和100％酒精中分别3分钟脱水分色至界限清楚；
(5)透明与封片：二甲苯透明3分钟后，中性树胶封片；
(6)封片后放入50℃烘箱烘干，光镜下观察肾组织病理学结构的变化。
实施例3免疫组织化学染色
(1)烘片：将石蜡切片放置在60℃烘箱中烘片至少60分钟；
(2)脱蜡：将烘好片的石蜡切片完全浸入二甲苯中进行脱蜡处理：二甲苯I20分钟，二甲苯II 20分钟；
(3)水化：将脱蜡好的石蜡切片依次、完全浸入不同浓度乙醇中进行水化处理：100％乙醇10分钟、95％乙醇5分钟、90％乙醇5分钟、85％乙醇5分钟、70％乙醇5分钟、自来水或PBS润洗石蜡切片数次；
(4)抗原修复：在高压锅中加入适量枸橼酸钠抗原修复液，将润洗好的石蜡切片没入枸橼酸钠抗原修复液中(液面没过组织)，将高压锅放入微波炉中加热10分钟至抗原修复液煮沸，打开锅盖检查有无气泡(有气泡表示枸橼酸钠抗原修复液已沸腾)，盖好锅盖后继续加热5分钟后打开锅盖在室温下自然冷却，一般约30分钟；
(5)PBS漂洗修复好的石蜡切片3次，每次5分钟；
(6)封闭内源性过氧化氢酶：采用3％的双氧水完全浸没石蜡切片，室温下避光封闭30分钟后，PBS漂洗石蜡切片3次，每次5分钟；
(7)封闭内源性抗原：采用0.1％PBST配制的5％BSA抗原封闭液，室温封闭60分钟；
(8)一抗孵育：滴加0.1％PBS稀释好的一抗工作液，4℃过夜，PBS漂洗3次，每次5分钟；
(9)二抗孵育：滴加适量HRP标记过的对应种属的二抗工作液，室温孵育60分钟；
(10)DAB显色：按照厂家的试剂使用说明配制1×DAB显色液，滴加至甩干的石蜡组织上，反应一段时间，显微镜下观察显色情况，及时用自来水终止染色，并用自来水润洗石蜡切片数次；
(11)苏木精复染：将润洗过的石蜡切片没入苏木精染液中10-20秒，随后用自来水清洗苏木精染液，后采用pH为7.2-7.4的PBS浸泡石蜡切片10分钟；
(12)组织脱水：按下列步骤进行组织脱水，70％乙醇5分钟、85％乙醇5分钟、90％乙醇5分钟、95％乙醇5分钟、100％乙醇10分钟、100％乙醇10分钟；
(13)石蜡透明：按以下步骤进行组织透明，二甲苯I 20分钟，二甲苯II 20分钟；
(14)封片：滴加适量树脂封片，注意赶出所有气泡。
数据分析：
采用SPSS 16.0软件统计分析实验数据，两组比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析(one-wayANOVA)，以平均值±标准误(Mean±SEM)表示，当P＜0.05时，认为有统计学意义。
实验结果说明
图1为Ksp-Cre；pkd1flox/flox的基因鉴定结果图。
基因鉴定结果用于指示小鼠是否含有pkd1 flox基因和ksp cre基因，如图1所示，从左至右的结果依次为pkd1+/+；pkd1flox/+；pkd1flox/flox；ksp cre+；ksp cre-分别代表着不含pkd1 flox基因，含杂合pkd1 flox基因；含纯合pkd1 flox基因；含ksp cre基因，不含ksp cre基因。
图2a和图2b为正常未发病鼠(WT组)和pkd1敲除(PKD-WT组)小鼠的肾组织mPGES-2的免疫组化染色图。
免疫组化用于观察组织蛋白的表达情况，如图2a和图2b所示，褐色部分代表mPGES-2的表达位置，可以看到mPGES-2的表达主要集中在肾小管上皮细胞，并且，PKD组的mPGES-2表达水平要明显高于正常组，这提示mPGES-2的表达水平在PKD老鼠中升高。
图3a和图3b为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏大体和肾重比统计图。
在PKD小鼠出生11天后处死，称体重，解刨后取肾脏，去除包膜，称肾脏重量，并计算肾重比，肾重比用于评价多囊肾小鼠肾脏损害程度，肾重比越大，肾小管上皮细胞增殖越严重，囊液形成越多。如图3a和图3b所示，PKD-KO组的肾重比相比PKD-WT组有明显的下降。表明mPGES-2敲除多囊肾发展变缓。
图4a和图4b为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏HE染色结果图。
处理方式同上，HE染色用于观察肾脏形态和囊肿占比，空白部分代表囊肿，如图4a和图5b所示，PKD-KO组囊肿占比有所下降，表明mPGES-2敲除多囊肾发展变缓。
图5a-图5d为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏增殖指标的免疫组化结果。
肾小管上皮细胞过度增殖是ADPKD最典型的特征之一，PCNA和Ki67是两种最典型的增殖标志物，并且具有明显的核染特点，如图5a-图5d所示，在PKD小鼠中mPGES-2敲除之后，PCNA和Ki67蛋白的表达下调。这些结果表明mPGES-2敲除之后可以通过改善增殖来延缓PKD的进展。
图6a和图6b为pkd1敲除(PKD-WT组)和pkd1与mPGES-2双敲除(PKD-KO组)小鼠的肾脏ISL1的免疫组化结果。
ISL1为组学分析结果中变化最为明显的基因之一，有文献表明此蛋白参与肿瘤的形成，并且能够显著促进增殖。如图6a和图6b所示，mPGES-2敲除之后，肾脏组织的ISL1蛋白表达水平有明显的下调。因此，mPGES-2敲除可能是通过影响ISL1来抑制肾脏小管细胞增殖进而缓解ADPKD的发生发展。
以上实验结果说明敲除mPGES-2可改善常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的肾脏损伤，表明mPGES-2可以作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的靶点。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。

Claims (1)

1.敲除mPGES-2的试剂在制备用于预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的应用。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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